SARS-COV-2 SCHWERPUNKT WEITERE THEMEN - ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN HYPERFERRITINÄMIE LIPIDMARKER UND DIABETES LABORINFORMATIONSSYSTEME UND ...
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Trillium Diagnostik
trillium Zeitschrift für interdisziplinäre Medizin
2021 | Band 19 | Heft 1
diagnostik ISSN 2198-1310 | www.trillium.de
SCHWERPUNKT
SARS-CoV-2
WEITERE THEMEN
ANCA-assoziierte Vaskulitiden
Hyperferritinämie
Lipidmarker und Diabetes
Laborinformationssysteme und Order-Entry
Digitale Pathologie
Rubriktitel 2 Trillium Diagnostik 2021; 19(1):2
Editorial
Die Pandemie treibt uns an
Dr. med. vet. Sabine Ramspott
Chefredakteurin
Unter dem flapsigen Titel „Alles Coro- (S. 22 ff.). Seit dem Auftreten des Virus und die Daten zentral ausgewertet werden.
na, oder was?“ erschien das Editorial in haben zahlreiche Hersteller Assays zum Zudem dient es als Vermittlungsplattform
Ausgabe 2/2020 von Trillium Diagnostik, Nachweis von SARS-CoV-2-RNA, -An- für Forschungsfragen. Noch sind viele die-
in der wir erstmals ausführlich über die tigenen und -Antikörpern entwickelt. ser Fragen, wie etwa diejenige nach der Pa-
Diagnostik von SARS-CoV-2 berichte- Eine umfangreiche Übersicht finden Sie thogenese des Post-COVID-Syndroms bei
ten. Wenn Sie die vorliegende Zeitschrift im Update unserer Produktübersicht zur Kindern, offen (S. 73 ff.).
durchblättern, erhalten Sie vermutlich den SARS-CoV-2-Diagnostik (S. 35 ff.) und Selbst abseits des Schwerpunkts, in der
Eindruck, dass dieser Ausspruch auch für in der virtuellen Industrie-Ausstellung Rubrik In-vitro-Diagnostik, kommen wir in
diese Ausgabe gilt. auf unserer Webseite; dort stellen die An- dieser Ausgabe nicht an einem Verweis auf
Die SARS-CoV-2-Pandemie treibt uns bieter eine Vielzahl von Informationen SARS-CoV-2 vorbei: Der Ferritinwert kann
alle auf vielen Feldern voran: Die Digitali- auch in Form von Videos und PDFs zum nämlich auch als prognostischer Marker bei
sierung war im Labor glücklicherweise in Download zur Verfügung. COVID-19 eingesetzt werden (S. 14 ff.).
der Regel schon weiter vorangeschritten als Der Schwerpunkt SARS-CoV-2 zeigt, Tatsächlich gibt es in dieser Ausgabe
an den meisten Schulen, dennoch hat die dass die Forschung auf Hochtouren ar- auch zwei Fachartikel, die ganz ohne die
Pandemie dazu beigetragen, einige Ent- beitet, um unser Wissen über das Virus Erwähnung von SARS-CoV-2 auskom-
wicklungen zu beschleunigen: So wurden und die Pathogenese von COVID-19 men: Die Bestimmung von Lipoprotein-
bei vielen Laborinformationssystemen (S. 60 ff.) zu erweitern und so beispielsweise Subklassen (S. 8 ff.) und die Diagnostik von
neue Schnittstellen zu anderen Systemen die Diagnostik zu verbessern sowie neue ANCA-assoziierten Vaskulitiden (S. 17 ff.).
etabliert, um beispielsweise über die An- Impfstoffe (S. 71 f.) und Therapieansätze Obwohl?! Lipoproteine und ANCA sind ja
bindung an das Deutsche Elektronische zu entwickeln. Biomarker für systemische Gefäßerkran-
Melde- und Informationssystem für den Beim Verständnis der Pathophysiologie kungen – und „COVID-19 ist in erster
Infektionsschutz (DEMIS) die elektro- kann die Pathologie einen wichtigen Bei- Linie eine systemische Vaskulitis“ (S. 59).
nische Übermittlung von Befunden an trag leisten: Histopathologische Untersu- Ganz ohne SARS-CoV-2 geht es diesmal
Behörden zu ermöglichen (S. 26 ff.). Und chungen zeigen, wie komplex diese System wohl einfach nicht.
in der Pathologie macht die Digitalisierung erkrankung ist (S. 64 ff.). Im Deutschen
die (Lockdown-konforme) Befundung von Register COVID-19-Obduktionen sollen
Gewebeschnitten aus der Ferne möglich möglichst alle Obduktionsfälle gesammelt
Aus Gründen der leichteren Lesbarkeit wird in der Zeitschrift die männliche Sprachform bei personenbezogenen Substantiven
und Pronomen verwendet. Dies impliziert jedoch keine Benachteiligung des weiblichen Geschlechts, sondern soll im Sinne der
sprachlichen Vereinfachung als geschlechtsneutral zu verstehen sein.
Trillium Diagnostik 2021; 19(1):3 3
Inhalt
Editorial3 Titelbild: SARS-CoV-2 virus background von dottedyeti,
AdobeStock.
Tagungskalender6
In-vitro-Diagnostik
Bestimmung von Lipoprotein-Subklassen: Jenseits von Gut und Böse 8 In diesem Heft präsentieren sich
Dietmar Plonné
folgende Unternehmen*:
Hyperferritinämie: Ein prognostischer Marker – auch bei COVID-19 14
Lothar Thomas und Gudrun Hintereder Firma Seite
A. Menarini GmbH 51
Immunologie adico – Joachim Hevler 40
AESKU.DIAGNOSTICS GmbH & Co. KG 39
Diagnostik der ANCA-assoziierten Vaskulitiden: Likelihood Ratio statt Cut-off? 17
AID Autoimmun Diagnostika GmbH 53
Rudolf Gruber
altona Diagnostics GmbH 57
AmplexDiagnostics GmbH 54
Sonderpublikation Axon Lab AG 38
QuIP-Ringversuche „PLUS“: Qualitätssicherung für die Pathologie 20 Basys Data GmbH 22
Elisabeth Jacob bioMérieux Deutschland GmbH 41, 43
Bio-Rad Laboratories GmbH 42
Cepheid GmbH 56
Innovation & Markt
Chromsystems Instruments & Chemicals GmbH Titelklappe
Digitale Pathologie: Treiber der Automatisierung 22 DiaSorin Deutschland GmbH 44
Gabriele Egert EUROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG 45
Fujirebio Germany GmbH 45
LIS und Order Entry: Schnittstellen überall (mit tabellarischer Übersicht) 26 Genetic Signatures Ltd. 57
Gabriele Egert und Harald Maier
Hamamatsu Photonics Deutschland GmbH 22
Lipidmarker und Diabetes: Neues und Bewährtes zu den Top Ten 31 HITADO GmbH 32
Gabriele Egert HUMAN Ges. für Biochemica und Diagnostica mbH 42
INSTAND e. V. 5
SARS-CoV-2: Testen, Testen und nochmal Testen 35 Institut Virion\Serion GmbH 38
Gabriele Egert Luminex Munich GmbH 50
LumiraDx GmbH 35
Schwerpunkt Mast Diagnostica GmbH 37
medac Ges. für klinische Spezialpräparate mbH 51
Pathogenese von SARS-CoV-2: Was wir bisher wissen 60 MEDAT Computer-Systeme GmbH 27 ff.
Rosina Ehmann und Lutz Gürtler
MELOS GmbH 26 ff.
Histopathologische Befunde bei COVID-19 64 Mikrogen GmbH 52
Sabine Siegert und Christopher Poremba MIPS Deutschland GmbH 29
MSD Sharp & Dohme GmbH 80
Deutsches Register für COVID-19-Obduktionen 68 New England Biolabs GmbH 51
Peter Boor, Ruth Knüchel-Clarke und Saskia von Stillfried NEXUS AG 24, 26 ff., 53
PreciPoint GmbH 25
Immunreaktion und Impfung bei COVID-19 71
PROMEGA GmbH 53
Lutz Gürtler
QIAGEN GmbH 55
Post-COVID-19-Syndrom bei Kindern: Ursache (noch) ungeklärt 73 QIAGEN Sciences Inc. 47
Andreas Ambrosch Roche Diagnostics Deutschland GmbH 33, 48 f.
sebia GmbH 33
Seegene Germany GmbH 2
Mitteilungen, Interna
Siemens Healthcare GmbH Beilage
Unsere Partnerverbände 76 Sysmex Deutschland GmbH 23
Impressum79 Werfen GmbH 17
4 Trillium Diagnostik 2021; 19(1):4
Akademie
Online-Kurse
Digitalisierung in der Labormedizin und in der Lehre
www.trillium.de/akademie/workshops.html
Durch die Coronavirus-Pandemie hat die Digitalisierung im Gesundheitswesen Fahrt aufgenommen. Der Klinischen Chemie und Labo-
ratoriumsmedizin kommt hierbei eine Schlüsselrolle zu. Es ist daher wichtiger denn je, dass Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter im Labor
eine „digitale Grundausbildung“ erhalten, die Wissen in Diagnostik, Statistik und Informatik vermittelt und das Verständnis der benötigten
Algorithmen fördert – beispielsweise bei der Überprüfung von Referenzintervallen aus Routinedaten oder bei der Standardisierung von
Laborwerten für elektronische Krankenakten.
Da aufgrund der Pandemie 2020 auch die Lehre digitalisiert werden musste, haben wir unsere Workshop-Reihe „Digitalisierung in der
Labormedizin“ auf ein virtuelles Format umgestellt. Nach einer kleinen Winterpause starten die folgenden E-Learning-Kurse wieder:
Grundlagen der Referenzintervall-Überprüfung aus Routinedaten (Start: Mai 2021)
Praktische Umsetzung der Referenzintervall-Überprüfung aus Routinedaten (Start: Juni 2021)
Labordatenstandardisierung und Farbkodierung (Start: Juli 2021)
Die Lehrmaterialen der Kurse werden in Form von PDFs, Videos und Excel-Files über eine webbasierte Lernplattform zur Verfügung
gestellt. Kleine Lernerfolgskontrollen erfolgen in Form von elektronischen Multiple-Choice-Tests und Übungsaufgaben. In regelmäßigen
Abständen finden Webkonferenzen statt, in denen die Teilnehmenden nach Abschluss der Selbstlernphase
Fragen stellen und die Ergebnisse eigener Auswertungen mit den Dozierenden diskutieren können.
Die Kursinhalte können örtlich und zeitlich weitestgehend flexibel bearbeiten werden; die Teilnehmenden arbeiten
und lernen im eigenen Tempo und können bei Bedarf anspruchsvolle Stellen in den Vorträgen und Videopräsenta-
tionen der Übungen mehrfach anschauen. Eine individuelle Betreuung wird über (Web-)Telefonate gewährleistet.
Eine Anmeldung ist ab sofort möglich.
Excellence
Excellence in
in Quality
Quality
POCT
POCT Immunologie
Immunologie Hämatologie
Hämatologie
Hormone
Hormone Mikrobiologie
Mikrobiologie Immunhämatologie Molekularbiologie
Immunhämatologie Molekularbiologie
Klinische
Klinische
Chemie
Chemie Virologie
Virologie Hämostaseologie
Hämostaseologie
Beste
Besteinternationale
internationale
Vernetzung
Vernetzung Unsere
UnsereZiele
Ziele
• Internationale,
• Internationale, weltweit
weltweit
tätige,
tätige,
gemeinnützige,
gemeinnützige, unabhängige
unabhängige • Optimale
• OptimalePatientenversorgung
Patientenversorgung durch
durch
verbesserte
verbesserteDiagnostik
Diagnostikin in
derder
medizinisch-wissenschaftliche
medizinisch-wissenschaftliche Fachgesellschaft
Fachgesellschaft Therapieüberwachung,
Therapieüberwachung, Nachsorge
Nachsorgeund
und
Rehabilitation
Rehabilitation
• Mitglied
• Mitglied in in
vielen
vielen
nationalen
nationalen und
undinternationalen
internationalenFachgesellschaften
Fachgesellschaften • Früherkennung
• Früherkennung vonvon
Erkrankungen
Erkrankungendurch
durch
Verbesserung
Verbesserung der
der
Qualität
Qualität
undundNormungsgremien
Normungsgremien der
der
Laboranalysen
Laboranalysen
• Von
• Von der
derBundesärztekammer
Bundesärztekammer bestellte
bestellte Referenzinstitution
Referenzinstitution • Fortbildung
• Fortbildung
in in
allen
allen
Bereichen
Bereichen
der
der
medizinischen
medizinischen
fürfür
diedie
externe
externe Qualitätskontrolle
Qualitätskontrolle in in
der
der
medizinischen
medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Laboratoriumsdiagnostik
Laboratoriumsdiagnostik
Laboratoriumsdiagnostik • Förderung
• Förderungderder
Forschung
Forschung imim
Rahmen
Rahmen der
der
Qualitätssicherung
Qualitätssicherung in in
der
der
• Akkreditiert
• Akkreditiert nach DIN
nach DINENENISO/IEC
ISO/IEC 17043:2010
17043:2010 Labormedizin
Labormedizin
• Mehr
• Mehr alsals
300 300
Mitglieder
Mitglieder
Bestellung
Bestellung Werteingabe
Werteingabe Bewertung
Bewertung Statistik
Statistik
Melden
MeldenSie
Siesich
sichhier
hieran:
an:https://rv-online.instandev.de
https://rv-online.instandev.de
Trillium
Ubierstr.
Ubierstr.Diagnostik
20,20, 2021;
40223
4022319(1):5
Düsseldorf,
Düsseldorf,
Deutschland
Deutschland
• Telefon:
• Telefon:
+49
+49
211
211
159213
159213
0 •0 instand@instand-ev.de
• instand@instand-ev.de 5
• https://www.instand-ev.de
• https://www.instand-ev.de
Tagungen
In diesem Heft finden Sie folgende Veranstaltungshinweise:
Datum Veranstaltung Seite
24/7 Sysmex DACH Akademie Online 7
15.–16.04.2021 7. Mitteldeutsche Laborkonferenz 78
17.–20.04.2021 Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin DGIM e. V. 75
23.–24.04.2021 6. Hämophilie-Update- und Hämostaseologie-Update-Seminar 6
07.–08.05.2021 Infektio Update 6
12.–15.05.2021 Diabetes Kongress 2021 31
07.–08.06.2021 DELAB-Fachseminar ADM 78
08.–12.06.2021 Virtuelle Pathologietage der DGP 2021 70
09.06.2021 Laborforum Sysmex & Partner 7
15.–16.06.2021 DELAB-Fachseminarreihe Management 78
30.06–01.07.2021 DELAB-Fachtagung 78
22.–26.08.2021 Microscopy Conference MC2021 7
23./24. April 2021 7./8. Mai 2021
6. Hämophilie-Update- und Infektio Update
Hämostaseologie-Update-Seminar Mainz – auch als Livestream!
Mainz – auch als Livestream! www.infektio-update.com
www.hämostase-update.com
Spannende Vorträge, top
Als interdisziplinär ausgerichte- aktuelle Studien sowie inte-
tes Seminar bietet Hämostase 2021 ressante Fragen und Diskus-
Update ein anspruchsvolles HÄMOSTASE sionsrunden. Das Team aus
Programm für interessierte Ärzte Expertinnen und Experten
aus Hämophiliezentren, aus der
UPDATE kommentiert alle für das
Hämostaseologie, Angiologie, Phlebologie, Kardiologie, Fachgebiet der Infektiologie
Hämato-Onkologie, Anästhesie, Labormedizin und Chirurgie. wichtigen Studien des vergangenen Jahres, analysiert diese
Angeregt durch Ihre Wünsche haben wir für das Programm kritisch und gibt Ihnen handfeste Ratschläge für Ihren Klinik
2021 folgende Hot-Topic-Seminare ausgewählt: „Hämophilie und Praxisalltag mit auf den Weg.
im Alter“, „Angeborene Thrombozytopathien“, „Seltene Ge-
Aus dem Programm:
rinnungsstörungen“ und eine Pro-/Kontra-Diskussion zum
• COVID-19
Thema „Paradoxe Embolien – PFO-Verschluss“.
• Tropenmedizin & parasitäre Erkrankungen
Neben der Präsenzveranstaltung steht Ihnen das Hämostase
• Tuberkulose
Update auch als interaktiver Livestream zur Verfügung! Alle
Teilnehmenden erhalten von uns umfangreiche Seminar- Anmeldung und weitere Informationen:
unterlagen, die Charts der Referierenden zum Download https://infektio-update.com/anmeldung/
sowie im Nachgang kostenfreien Zugang zu den Vorträgen
als Video-on-Demand. Seien Sie auch 2021 »up to date« und Tagungsgebühren:
sichern Sie sich jetzt Ihre Teilnahme! Präsenzseminar: 550 €; Livestream: 350 €
6 Trillium Diagnostik 2021; 19(1):6
Tagungen
24/7 Webinare 9. Juni 2021
Sysmex DACH Akademie Online Laborforum Sysmex & Partner
(virtuell) online
www.sysmex.de/akademie www.laborforum.eu/laborforum-sysmex-
und-partner.html
In unserem Sysmex
Mit 12 praxisnahen
DACH Akademie
Seminaren zu aktu-
Online-Portal fin-
ellen Themen aus
den Sie eine um-
der Labordiagnostik
fangreiche Kursauswahl an digitalen Trainings, aktuellen
bietet das 10. Laborforum Sysmex & Partner spannende und
Webinaren und Kursen, die Sie jederzeit abrufen und bear-
lehrreiche Einblicke für Labor- und Fachärzte, medizinisch-
beiten können. Sie erreichen unsere Akademie überall und
technische Assistenten (MTAs) sowie Mitarbeiter aus Verwal-
zu jeder Zeit.
tung und Einkauf. Stellen Sie sich Ihr persönliches Programm
Erkunden Sie unser vielfältiges Angebot und stellen Sie Ihr zusammen und profitieren Sie von einer etablierten Platt-
persönliches Programm zusammen. Die Themen reichen von form zum Austausch über zukunftsweisende Technologien
Geräteschulungen bis zur Anwendung neuartiger Parameter und Entwicklungen.
in der Diagnostik. Vom Einsteiger bis zum erfahrenen Labor-
Aus dem Programm:
personal – hier findet jeder das für sich passende Training.
• Hämatologische Themen z. B. zur Präanalytik
Aktuell finden Sie auf unserer Plattform unser Laborforum • Automatisierte Urinanalytik
online mit Themen aus der Hämatologie, Urindiagnostik sowie • Zukunft der Labordiagnostik
Elektrophorese.
Kongressorganisation: Sysmex Deutschland GmbH,
Kongressorganisation: Sysmex Deutschland GmbH Roche Diagnostics Deutschland, Sarstedt und MIPS
Tagungsgebühren: Der Zugang zum Portal ist kostenfrei Tagungsgebühren: gratis
The MC 2021 is planned as an EMS extension and
jointly organized by
Joint Meeting of Dreiländertagung &
Multinational Congress on Microscopy
Important deadlines 2021
21 February Abstract submission
25 April Review deadline
16 May Notification of abstract acceptance
30 May Early bird registration
© SimpLine l fotolia.com
www.mc2021.at
Trillium Diagnostik 2021; 19(1):7 7
Rubriktitel
Bild: peterschreiber.media – AdobeStock
Weiterentwicklung von
Diagnostik und Therapie
Gastkommentar
Die Beurteilung des labordiagnos- Bestimmung von Lipoprotein-Subklassen
tisch erhobenen Routinelipidstatus
von Patienten im Kontext des indivi-
duellen Risikos für atherosklerotische
Erkrankungen erfolgt tagtäglich tau-
Jenseits von Gut und Böse
sende Male durch Mediziner/-innen
in fast allen Facharztdisziplinen. Herr
Dr. Plonné gibt einen vollständigen
Überblick der aktuell zur Verfügung Dietmar Plonné
stehenden Methoden mit Fokus auf die
Lipoproteinsubfraktionen insbesondere
Im Rahmen der erweiterten Lipiddiagnostik kann die Bestimmung von
der atherogenen small dense LDL. Bisher
Lipoprotein-Subklassen hilfreich sein, um das Atheroskleroserisiko besser
ist deren Bestimmung noch nicht in die
einzuschätzen. Eine pauschale Einordnung als „gutes HDL-Cholesterin“ und
Leitlinie der ESC/EAS zur Behandlung
„böses LDL-Cholesterin“ gilt heute als überholt.
von Fettstoffwechselstörungen einge-
gangen. Jedoch wurde bereits ein erster Schlüsselwörter: sdLDL, HDL, Gelelektrophorese, Ultrazentrifugation,
Schritt getan mit den Empfehlungen zur NMR-Spektroskopie
Bestimmung des ApoB und der Angabe
des NON-HDL-Cholesterins insbeson-
dere bei Patienten, die eine Erhöhung der Die Messung von Lipiden im Blut ist bis sehr kleinen, dichten, lipidarmen Par-
Triglyzeride aufweisen. fester Bestandteil der labormedizinischen tikeln, sodass die Hauptlipoproteinklassen
Es ist zu ergänzen, dass sich die Be- Routinediagnostik. Als Basisparameter VLDL (very low density lipoprotein), LDL
handlungskonzepte insbesondere bei werden i. d. R. Triglyzeride, Gesamtcho- (low density lipoprotein) und HDL (high
Hochrisikopatienten in den letzten zehn lesterin, LDL-Cholesterin und HDL-Cho- density lipoprotein) in weitere Subklas-
Jahren deutlich verändert haben. Mit der lesterin im Serum bestimmt. Mit diesen sen unterteilt werden können, die sich in
Einführung des therapeutischen Prinzips vier Werten ist eine praxistaugliche Klas- Größe und Dichte unterscheiden (Abb. 2).
der PCSK9-Hemmung, das sowohl durch sifizierung der Lipidstoffwechselstörungen In Abhängigkeit von der Stoffwechsellage
vollhumanisierte Antikörper als auch (Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterin- kann die gleiche LDL-Cholesterinmenge
mittels eines small-interfering-RNA- ämie, Kombinierte Hyperlipoproteinämie, beispielsweise entweder in wenigen großen
Wirkstoffs (siRNA), der erst kürzlich HDL-Mangel), eine kardiovaskuläre Risi- oder aber in vielen kleinen LDL-Partikeln
zugelassen wurde, erfolgen kann, kön- koabschätzung und ein Therapiemonito- verpackt sein, was durch die bloße Mes-
nen LDL-Cholesterin-Senkungen in ring zum großen Teil möglich [1]. Limita- sung des LDL-Cholesterins nicht feststell-
Kombinationstherapien von 60–70 % tionen ergeben sich aus der Tatsache, dass bar, aber von hoher klinischer Relevanz
des Ausgangswertes erzielt werden. Es die Lipide im Blut in Form äußerst komplex ist (Abb. 3). Auch das HDL-Cholesterin
ist daher anzunehmen, dass auch der aufgebauter Lipoproteinpartikel vorliegen, verschleiert die subklassenspezifischen
innovativen Diagnostik in den nächsten die neben Triglyzeriden und verestertem Besonderheiten der HDL-Partikel.
Jahren mehr Bedeutung zukommen wird. sowie freiem Cholesterin noch zahlreiche
andere Bestandteile wie Phospholipide, LDL-Subklassen
Dr. Katrin Borucki Apolipoproteine, Enzyme und fettlösliche LDL ist unter den bekannten Risikofak-
FÄ für Laboratoriumsmedizin; ltd. OÄ Vitamine enthalten (Abb. 1). Aufgrund ih- toren für die ASCVD momentan der ein-
Klinischer Chemiker (DGKL) rer unterschiedlichen Zusammensetzung zige, für den ein kausaler Zusammenhang
Leiterin der Lipidambulanz des bilden die Lipoproteine ein Kontinuum mit dem atherosklerotischen Geschehen
Universitätsklinikums Magdeburg von sehr großen, leichten, lipidreichen als wissenschaftlich bewiesen gilt [2]. Eine
8 https://doi.org/10.47184/td.2021.01.01 Trillium Diagnostik 2021; 19(1):8
In-vitro-Diagnostik
Senkung des LDL-Cholesterins ist deshalb nichtalkoholische Steatohepatitis) gehen aller Patienten mit einer KHK wurden ver-
Kernbestandteil sämtlicher Leitlinien für mit einem erhöhten KHK-Risiko einher, mehrt kleine, dichte LDL gefunden, ohne
die Primär- und Sekundärprävention der ohne dass das LDL-Cholesterin erhöht sein dass das LDL-Cholesterin auffällig erhöht
atherosklerotischen kardiovaskulären Er- muss [15–20]. war. Dabei korrelierte die Höhe des sdLDL-
krankungen (ASCVD) [3, 4]. Unabhängig Die Ursachen für diese scheinbar pa- Cholesterins positiv mit dem Schweregrad
von der gewählten Strategie („Zielwertstra- radoxen Beobachtungen liegen zum Teil der KHK. Die Vorhersagekraft der kleinen,
tegie“ der europäischen Leitlinien oder darin begründet, dass die Atherosklerose dichten LDL für ein zukünftiges koronares
„Strategie der festen Statin-Dosis“ der im Kern ein komplexes, entzündliches Ge- Ereignis übertraf darüber hinaus die der
amerikanischen Leitlinien) herrscht voll- schehen darstellt, für das die Lipide zwar Gesamt-LDL [27–29].
ständige Übereinstimmung darüber, dass von zentraler, aber nicht von monokausaler Die Gründe für die starke Atherogenität
eine stärkere LDL-Cholesterinsenkung mit Bedeutung sind [21, 22]. Darüber hinaus der sdLDL sind vielfältig. Während LDL
einer größeren Risikoreduktion einhergeht erlauben die Lipide der Basisdiagnostik mittlerer Größe der ideale Ligand für den
[5]. Allerdings wird die vereinfachte Aussa- nur eingeschränkt Rückschlüsse auf die LDL-Rezeptor sind, weisen sdLDL eine
ge „je niedriger das LDL-Cholesterin, desto Eigenschaften der kompliziert aufgebauten geringere LDL-Rezeptoraffinität auf, wo-
geringer das Koronarrisiko“ der Komplexi- Lipoproteinpartikel und deren Subklas- durch sich ihre Abbaugeschwindigkeit
tät der Zusammenhänge nur unvollständig sen. Diese sind jedoch entscheidend für verringert und ihre mittlere Verweildauer
gerecht. Die meisten Patienten mit Koro- die Atherogenität des in ihnen verpackten im Serum von 2 auf ca. 5 Tage mehr als ver-
narer Herzkrankheit (KHK) haben z. B. Cholesterins. In zahlreichen Studien hat doppelt. Aufgrund ihrer geringeren Größe
einen „normalen“ oder nur leicht erhöhten sich gezeigt, dass kleine, dichte LDL (small, infiltrieren sdLDL leichter und schneller
LDL-Cholesterinspiegel [6, 7]. Anderer- dense LDL = sdLDL) wesentlich athero- als größere LDL in den subendothelialen
seits ist ein höheres LDL-Cholesterin nicht gener als größere, leichtere LDL sind. Eine Raum, wo sie mit hoher Affinität an die
zwangsläufig mit einem höheren KHK-Ri- Dominanz der kleinen, dichten LDL erhöht Proteoglykane der Extrazellulärmatrix bin-
siko assoziiert [8, 9]. Bei älteren Menschen das Herzinfarkt-Risiko um das drei- bis den und akkumulieren [30, 31]. Dort sind
über 60 Jahre gibt es sogar Hinweise darauf, siebenfache und zwar unabhängig vom sie einer prooxidativen Umgebung ausge-
dass eine negative Korrelation zwischen LDL-Cholesterin [23–26]. Bei 40–50 % setzt und werden wegen ihres geringeren
dem LDL-Cholesterinspiegel und der
kardiovaskulären Mortalität wie auch der HDL LDL
Gesamtmortalität bestehen könnte [10].
ApoA1 ApoB
Patienten mit chronischen Nierenerkran-
kungen haben trotz eines normalen oder
verminderten LDL-Cholesterins ein deut-
lich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko [11].
Bei terminaler Niereninsuffizienz besteht
ein U-förmiger Zusammenhang zwischen
LDL-Cholesterin und kardiovaskulärem
Risiko, sodass unterhalb eines bestimm-
ten LDL-Cholesterinspiegels das Risiko Triglyzeride
mit weiter sinkendem LDL-Cholesterin Cholesterinester
steigt [12, 13]. In mehreren Studien konnte
Phospholipide
bei Dialysepatienten unter Statin-Therapie
Freies Cholesterin
trotz effektiver Senkung des LDL-Choles
terins keine Risikoreduktion für kardiale Abb. 1: Schematische Struktur von Lipoproteinen mit hoher (HDL) und geringer Dichte
Ereignisse erreicht werden [14]. Sämtliche (LDL). Amphiphatische Lipide (Phospholipide und freies Cholesterin) sowie die Apolipo-
insulinabhängige Erkrankungen (Diabetes proteine ApoA1 (HDL) bzw. ApoB-100 (LDL) befinden sich an der Oberfläche, während
mellitus, Metabolisches Syndrom, Insulin- die hydrophoberen Lipide (Triglyzeride und Cholesterinester) im inneren Kern lokalisiert
resistenz, polyzystisches Ovarialsyndrom, sind (Grafik: AdobeStock – Alila Medical Media).
Trillium Diagnostik 2021; 19(1):9 https://doi.org/10.47184/td.2021.01.01 9
In-vitro-Diagnostik
Gehaltes an Antioxidantien (Vitamin E) Faktor, der die Variabilität der LDL-Größe tät als Atherogener Lipoprotein-Phänotyp
besonders leicht durch Radikale oxidiert, zu ca. 50 % bestimmt, sind die Triglyzeride (ALP) bezeichnet [34]. Aus epidemiolo-
die aufgrund des Entzündungsgesche- [32, 33]. Die vermehrte Bildung kleiner, gischer Sicht ist der ALP wahrscheinlich
hens ständig anfallen. Die so gebildeten dichter LDL ist fast ausschließlich oberhalb der häufigste lipidassoziierte Risikofaktor
oxidierten LDL (oxLDL) sind die eigent- einer Triglyzeridkonzentration von 130 für die koronare Herzerkrankung. Eine
lichen Auslöser und Beschleuniger des mg/dl (1,47 mmol/l) zu beobachten. Sehr Dyslipidämie im Sinne eines ALP findet
atherosklerotischen Prozesses. häufig wird ein vermehrter Anteil kleiner, man häufig bei Diabetes mellitus Typ 2, bei
Für die Bildung kleiner, dichter LDL dichter LDL im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz, beim Metabolischen Syn-
spielen neben genetischen Faktoren (35– moderaten Hypertriglyzeridämie (> 180 drom, bei der postprandialen Hypertrigly-
45 %) weitere Einflussgrößen wie Alter, Ge- mg/dl; > 2,0 mmol/l) bei normalem LDL- zeridämie, bei der nicht alkoholbedingten
schlecht, Ernährung, körperliche Aktivität, und verringertem HDL-Cholesterin gefun- Fettleber und beim Polyzystischen Ovari-
Hormone und Medikamente eine entschei- den. Diese Lipidstoffwechselstörung wird alsyndrom (PCOS). Auch bei Patienten mit
dende Rolle. Der wichtigste metabolische wegen ihrer besonders hohen Atherogeni- chronischen Nierenerkrankungen und bei
Dialysepatienten wird diese Dyslipidämie
typischerweise beobachtet.
HDL-Subklassen
Auch für die HDL wurden subklassen-
spezifische Unterschiede mit allerdings
noch weitgehend unklaren Auswirkungen
beschrieben [35]. Die Erkenntnisse bezüg-
lich der beiden wichtigsten HDL-Subfrak-
tionen HDL-2 und HDL-3 sind diskrepant.
Einige Untersuchungen deuten darauf hin,
dass die großen, leichten HDL-2 stärker
Abb. 2: Schematische Darstellung der wichtigsten Haupt- und Subklassen der Lipopro- und die kleinen, dichten HDL-3 weniger
teinpartikel. Mit der Verringerung des Partikeldurchmessers steigt die Dichte der Lipo- atheroprotektiv sind [36, 37]. Andere Stu-
proteine. Besonders kleine, dichte LDL (small dense LDL = sdLDL) sind stärker atherogen dien kommen zu dem Schluss, dass die
als größere, leichtere LDL. (IDL = intermediate density lipoprotein) HDL-3 eine bessere protektive Wirkung
aufweisen [38, 39] oder dass beide Sub-
fraktionen mit einem reduzierten Risiko
für kardiovaskuläre Ereignisse korrelieren
[40]. Als sicher gilt jedoch, dass unter-
schiedliche funktionelle Eigenschaften der
verschiedenen HDL-Subklassen (reverser
Cholesterintransport; antioxidative, anti-
inflammatorische und antithrombotische
Eigenschaften) eine größere Bedeutung
für deren antiatherogene Wirkung ha-
ben als das Gesamt-HDL-Cholesterin.
Eine neuere Studie zeigt, dass nicht nur
ein verringertes, sondern auch ein sehr
hohes HDL-Cholesterin mit einem er-
Abb. 3: Die gleiche LDL-Cholesterinmenge kann in wenigen großen, leichten LDL-Partikeln höhten KHK-Risiko assoziiert sein kann
(links) oder in vielen kleinen, dichten LDL-Partikeln (rechts) verpackt sein, was signifikante [41]. Das lange Zeit gültige Konzept des
Auswirkungen auf die Atherogenität hat. „guten HDL-Cholesterins“ ist deshalb heu-
10 https://doi.org/10.47184/td.2021.01.01 Trillium Diagnostik 2021; 19(1):10In-vitro-Diagnostik
Insulinresistenz, PCOS, Dialy- Gelelektrophorese
sepatienten, chronischen Nie- Bei der Gelelektrophorese [52] werden
renerkrankungen, für die Dia- die Lipoproteinpartikel in einem linearen,
gnose eines ALP bei erhöhten nicht-denaturierenden Polyacrylamidgel
Triglyzeriden mit gleichzeitig aufgrund ihrer unterschiedlichen Größe
vermindertem HDL- und un- in einzelne diskrete Banden aufgetrennt
auffälligem LDL-Cholesterin, (VLDL, IDL, 7 LDL-Subklassen, HDL).
für die Verifizierung der Ver- Die Intensität jeder Bande wird densito-
dachtsdiagnose einer Famili- metrisch erfasst und anschließend das Li-
ären Kombinierten Hyperlipo- poproteinprofil über ein spezielles Compu-
proteinämie (FKHL) und für terprogramm quantitativ ausgewertet. Der
die weiterführende Abklärung Endbefund beinhaltet neben den einzelnen
Abb. 4: Typisches Trennmuster der Lipoprotein-Sub- bei Patienten mit erhöhtem Messwerten für Triglyzeride, Gesamt-Cho-
klassen nach Ultrazentrifugation einer Serumprobe familiären Herzinfarktrisiko lesterin, LDL-Cholesterin einschließlich
im Dichtegradienten. bei unauffälligem Lipidstatus. der 7 LDL-Subklassen, HDL-Cholesterin,
Auch für das Therapiemonito- VLDL-Cholesterin, IDL-Cholesterin und
te nicht mehr haltbar. Eine verminderte ring unter lipidsenkender Therapie kann den LDL/HDL-Quotienten eine entspre-
atheroprotektive Wirkung der HDL wird eine erweiterte Lipoproteindiagnostik chende grafische Darstellung mit Beurtei-
aus pathobiochemischer Sicht am besten unter Einbezug von Lipoproteinsubfrak- lung. Für die Analytik wird 1 ml Serum
durch das Konzept der „dysfunktionalen tionen sinnvoll sein. oder EDTA-Plasma (Nüchternzustand)
HDL“ beschrieben. benötigt. Die Probe ist bis zu 7 Tage bei
Methoden für die Bestimmung 2–8 °C stabil und kann per Standardtrans-
Labordiagnostische von Lipoprotein-Subklassen port in das Labor versendet werden. Für
Konsequenzen Zurzeit gibt es keine generell akzep- eine längere Lagerung sollte die Proben
Eine wachsende Zahl wissenschaftlicher tierte Referenzmethode für die Bestim- kryogen bei -70 °C oder kälter eingefroren
Publikationen zeigt, dass die Erweiterung mung von Lipoprotein-Subklassen. Die werden.
der Lipid-Basisdiagnostik durch zusätz- im Einsatz befindlichen Verfahren (Ul-
liche Messungen von Lipoprotein-Sub- trazentrifugation, NMR-Spektroskopie, Ultrazentrifugation
klassen, Partikelkonzentrationen und Gelelektrophorese, HPLC, homogene As- Die Ultrazentrifugation gilt nach wie vor
Partikeldurchmessern der Lipoproteine says, Präzipitationsmethoden) basieren als „Goldstandard“ in der Lipoproteinana-
zu einer verbesserten Risikostratifizierung auf unterschiedlichen Eigenschaften der lytik. Diese Methode basiert auf dem Prin-
und Vorhersagekraft kardiovaskulärer Er- Lipoproteine (Dichte, Größe, Ladung), zip der Trennung von Lipoprotein-Sub-
eignisse bei bestimmten Patientengruppen sodass die Ergebnisse der verschiedenen klassen in einem sich selbst aufbauenden,
beitragen kann. Obwohl der klinische Nut- Methoden untereinander nicht vergleich- kontinuierlichen Dichtegradienten [53]
zen eines erweiterten Lipoproteinprofils bar sind [50, 51]. Folglich gibt es auch und wird seit einigen Jahren erfolgreich
noch in Diskussion ist, empfehlen einige keine einheitliche, standardisierte No- in der erweiterten Lipoproteindiagnostik
Richtlinien und Expertenausschüsse die menklatur für Lipoprotein-Subklassen, angewendet (Abb. 4). Sie kann neben der
Messung von Lipoprotein-Subklassen und deren Bezeichnung i. d. R. willkürlich in Bestimmung von Lipoprotein-Subklassen
LDL-Partikeleigenschaften zur erweiterten Abhängigkeit von der verwendeten Me- auch für die phänotypische Abklärung
Risikoabschätzung für kardiovaskuläre thodik festgelegt wurde. Die am besten va- sämtlicher Lipoproteinstoffwechselstö-
Erkrankungen und das Patientenmanage- lidierten und am häufigsten eingesetzten rungen eingesetzt werden. Der Vorteil der
ment [42–49]. Methoden für die Analytik von Lipopro- Methode liegt in der exakten quantitativen
Die Bestimmung von Lipoprotein- tein-Subklassen sind Gelelektrophorese, Messung der Lipoproteinkomponenten
Subklassen ist z. B. indiziert für eine opti- Ultrazentrifugation, NMR-Spektroskopie in insgesamt 20 Dichtefraktionen. Auch
mierte Risikostratifizierung bei Diabetes und homogene Assays. Lp(a) (Lipoprotein klein a), ein besonders
mellitus Typ 2, Metabolischem Syndrom, atherogenes, LDL-ähnliches Lipoprotein
Trillium Diagnostik 2021; 19(1):11 https://doi.org/10.47184/td.2021.01.01 11In-vitro-Diagnostik
im HDL-Dichtebereich, wird als
separater Peak im Dichteprofil
sicher erkannt (Abb. 5). Es gibt
keinerlei Einschränkungen für
die korrekte quantitative Ana-
lytik, sodass z. B. auch extrem
lipämische Seren und atypisch
zusammengesetzte Lipoprote-
ine (Dyslipoproteinämie) prä-
zise analysiert werden können.
Nachteile sind der relativ hohe
zeitliche und personelle Auf-
wand und der beschränkte Pro-
bendurchsatz. Auch Partikelei-
genschaften wie Konzentration
und mittlerer Durchmesser der
Lipoprotein-Partikel können mit
dieser Methode nicht bestimmt Abb. 5: Beispiel einer Dichtegradient-Ultrazentrifugation mit den Konzentrationen der in den Frak-
werden. Der Befundbericht be- tionen gemessenen Parameter.
inhaltet neben den Messwerten TG = Triglyzeride, Chol = Gesamtcholesterin, LDL-direkt = LDL-Cholesterin gemessen mit LDL-Direkt-
(Triglyzeride, Gesamt-Choleste- methode, HDL-direkt = HDL-Cholesterin gemessen mit HDL-Direktmethode, LDL+HDL = berechnete
rin, LDL-Chol, HDL-Chol, LDL/ Summe aus LDL-direkt + HDL-direkt, Dichte = gemessene Dichte der Fraktionen.
HDL-Quotienten, VLDL-Chol,
IDL-Chol, LDL-1-Chol, LDL-2-Chol, mathematischer Verfahren berechnet wer- ßerdem gibt es eine grafische Darstellung
LDL-3-Chol, HDL-2-Chol, HDL-3-Chol, den [54–56]. NMR-spektroskopische Mes- der Ergebnisse (Abb. 6) mit Befundinter-
Lp(a)-Chol, sdLDL-Anteil, Non-HDL- sungen sind hochpräzise und damit auch pretation. Die NMR-Spektroskopie eignet
Cholesterin, Triglyzerid/HDL-Quotient) langfristig hochreproduzierbar. Sie erfor- sich insbesondere für Fragestellungen, bei
eine ausführliche Interpretation mit gra- dern einen geringen personellen Aufwand denen vordergründig die Partikeleigen-
fischer Darstellung. Für die Analytik wer- und können halbautomatisiert in großen schaften (Partikelkonzentration, Parti-
den 2 ml Nüchtern-Serum (kein Plasma) Serienlängen (mehrere hundert Proben am kelgröße) der Lipoproteine interessieren
benötigt. Die Probe ist bis zu 5 Tage bei Tag) abgearbeitet werden. Nachteile sind (z. B. KHK-Risikostratifizierung, Thera-
2–8 °C stabil und kann per Standardtrans- messtechnische Probleme, die bei sehr ho- piemonitoring unter Statintherapie). Für
port in das Labor versendet werden. Für hen Triglyzeridkonzentrationen (> 1.000 die Analytik werden 1 ml Nüchtern-Serum
eine längere Lagerung sollte die Proben mg/dl), bei atypisch zusammengesetzten (kein Plasma) benötigt. Die Probe ist bis
kryogen bei -70 °C oder kälter eingefroren Lipoproteinen (Dyslipoproteinämien) und zu 3 Tage bei 2–8 °C stabil und kann per
werden. bei extrem niedrigen Lipoproteinkonzen- Standardtransport in das Labor versendet
trationen (LDL-Cholesterin < 55 mg/dl) werden. Für eine längere Lagerung sollte
Kernspinresonanzspektroskopie auftreten können. Der Befundbericht die Proben kryogen bei -70 °C oder kälter
Die NMR(nuclear magnetic resonance)- enthält folgende Messwerte: Triglyzeride, eingefroren werden.
Spektroskopie ist ein rein physikalisches Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin
Verfahren, bei dem aus den NMR-Signalen und HDL-Cholesterin, die Partikelkon- Homogene Assays
der terminalen Methylgruppen von Lipi- zentrationen der Lipoprotein-Subklassen Homogene Assays erfassen in der Regel
den die Partikelkonzentration, der Par- (VLDL, alle LDL, große LDL, kleine LDL, nur eine bestimmte Lipoprotein-Subklas-
tikeldurchmesser und die Lipidkonzen- alle HDL, große HDL, kleine HDL) und se (z. B. sdLDL-Cholesterin) [57]. Diese
trationen (Triglyzeride, Cholesterin) der die mittleren Partikeldurchmesser der Methoden sind voll automatisierbar und
Lipoprotein-Partikel mittels patentierter Lipoproteine (VLDL, LDL, HDL). Au- können somit im großen Stil für die Rou-
12 https://doi.org/10.47184/td.2021.01.01 Trillium Diagnostik 2021; 19(1):12In-vitro-Diagnostik
munoassays von der Lipidzusammenset-
zung der LDL-Partikel abhängt, die unter
verschiedenen Stoffwechselbedingungen
variieren kann [58]. Eine Differenzierung
der ApoB-haltigen Lipoproteinpartikel ist
mittels ApoB-Bestimmung nicht möglich
und der NMR-Spektroskopie vorbehalten.
Das Wichtigste auf einen Blick
1. Die Atherogenität des LDL-Cholesterins
hängt nicht nur von seiner absoluten
Konzentration, sondern wesentlich von
dessen Verteilung auf verschiedene LDL-
Subklassen ab. Kleine, dichte LDL (small,
dense LDL = sdLDL) sind wesentlich
atherogener als große, leichte LDL und
gelten heute als ein eigenständiger neuer
Abb. 6: Grafische Darstellung der mittels NMR-Spektroskopie gemessenen LDL-Par- Risikofaktor für die Atherosklerose.
tikeleigenschaften im Befundbericht. Der aktuelle Messwert (weißer Punkt) zeigt eine 2. Subklassenspezifische funktionelle Ei-
hohe LDL-Partikelkonzentration (y-Achse) bei gleichzeitig vermindertem mittleren LDL- genschaften der HDL-Partikel sind für
Partikeldurchmesser (x-Achse), was auf eine sehr hohe Atherogenität der LDL-Partikel deren atheroprotektive Wirkung wich-
schließen lässt. tiger als das Gesamt-HDL-Cholesterin,
weshalb der Begriff des „guten HDL-
tinediagnostik und breit angelegte Studien delt werden. Das Non-HDL-Cholesterin Cholesterins“ heute als überholt gilt.
eingesetzt werden. Wie sich die Bestim- ist eine einfache Rechengröße (Non-HDL- 3. Die über die Basisdiagnostik hinausge-
mung des sdLDL-Cholesterins gegenüber Cholesterin = Gesamtcholesterin – HDL- hende Messung von Lipoprotein-Sub-
dem LDL-Cholesterin innerhalb der Li- Cholesterin), die dem Cholesterin sämt- klassen, für die unterschiedliche Me-
piddiagnostik positioniert, wird die wei- licher atherogener Lipoproteine entspricht thode zur Verfügung stehen, ermöglicht
tere Entwicklung der Studienlage und der und die als Ergänzung zum Basisprofil von eine differenziertere Beurteilung des Li-
Leitlinienempfehlungen zeigen. jedem Labor zusätzlich berichtet werden pidstatus und des daraus resultierenden
kann. Das ApoB ist das Hauptapolipo- atherogenen Risikos.
Alternativen zur Messung von protein aller atherogenen Lipoproteine
Lipoprotein-Subfraktionen (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)), wobei ein Lipo-
Neben dem LDL-Cholesterin gibt es proteinpartikel genau ein ApoB-Molekül Das Literaturverzeichnis zu diesem Beitrag
noch weitere Tests zur Messung proathe- enthält. Die molare ApoB-Konzentration finden Sie auf der Trillium-Webseite.
rogener Lipoproteine wie das Non-HDL- entspricht demzufolge der Konzentration
Cholesterin und das Apolipoprotein B-100 der ApoB-haltigen Lipoproteinpartikel.
(ApoB-100), die beide in den 2019 ESC/ In der Tat gibt es eine gute Korrelation
EAS-Leitlinien als Alternativen zum LDL- zwischen der ApoB-Konzentration und
Cholesterin aufgeführt sind [3]. Unter be- der mittels NMR-Spektroskopie gemes-
stimmten Umständen (Hypertriglyzeridä- senen LDL-Partikelkonzentration, wobei
mien, Diabetes mellitus, Adipositas, sehr im Einzelfall durchaus deutliche Abwei- Priv.-Doz. Dr. med. Dietmar Plonné
niedriges LDL-Cholesterin) sind sie besser chungen möglich sind. Die Diskrepanzen MVZ Humangenetik Ulm
geeignet als das LDL-Cholesterin und kön- können zum Teil dadurch erklärt werden, Ärztlicher Leiter und Geschäftsleitung
nen in der Stufendiagnostik noch vor der dass die Erkennung von ApoB-Epitopen Tel. +49 731 850705-40
aufwendigeren Subfraktionierung angesie- durch die Antikörper der verwendeten Im- dietmar.plonne@t-online.de
Trillium Diagnostik 2021; 19(1):13 https://doi.org/10.47184/td.2021.01.01 13In-vitro-Diagnostik
Hyperferritinämie
Ein prognostischer Marker – auch bei COVID-19
Lothar Thomas und Gudrun Hintereder
Die Indikation zur Bestimmung von Ferritin im Serum war bis zum Ausbruch der COVID-19-Pandemie vorwiegend
bedeutsam zur Beurteilung des Eisenhaushalts. Niedrige Werte waren ein Indikator für Eisenmangel, hohe hinwei-
send auf eine Eisenüberladung. Unabhängig vom Eisenstoffwechsel ist der Ferritinwert aber auch ein prognostischer
Marker bei der COVID-19-Erkrankung. Werte innerhalb des Referenzbereichs sprechen für eine milde Erkrankung,
die Hyperferritinämie jedoch für die progressive Form.
Schlüsselwörter: H-Kette, L-Kette, SARS-CoV-2, Hepcidin, Zytokine, Hyperferritin-Syndrom
Pathophysiologie von Ferritin Regulation der intrazellulären Ferri- als Fe3+-Ionen gespeichert werden können.
Ferritin ist ein ubiquitäres Protein mit tinsynthese nach Hepcidin-induzierter Jede kernhaltige Körperzelle importiert,
einem Molekulargewicht von 450 kD, das intrazellulärer Vermehrung von Eisen exportiert und speichert Eisen in Form
im Wesentlichen die Hepcidin-induzierte Die Kugelwand von Ferritin besteht aus von Ferritin [1]. Der intrazelluläre Eisen-
Speicherung von Eisen reguliert. Ferritin Peptidketten und hat zwei Typen von Ka- haushalt wird mittels intrazellulärer Iron
wird durch unterschiedliche Gene kodiert nälen, durch die bis zu 4.500 Eisenatome Regulatory Proteins (IRPs) und Iron Re-
und in den Hepatozyten und den Vorstufen in das Innere der Kugel eintreten und dort sponsive Elements (IREs) reguliert. Das
der Erythropoese gebildet. Das Molekül be-
steht aus 24 elliptoid gefalteten Peptidketten,
die durch nicht-kovalente Bindungen ver-
L
knüpft sind. Die 24 Untereinheiten bilden
die 10 Angstroem dicke Wand einer Kugel
mit einem Innendurchmesser von etwa 80 H
Angstroem (Apoprotein).
Es werden zwei Formen von Unterein-
heiten unterschieden: die Heavy(H)-Kette
und die Light(L)-Kette (Abb. 1). Die H-
H L L
Kette hat Ferrioxidase-Aktivität und
partizipiert an der Oxidation von Eisen,
während die L-Kette die Form der Kugel
stabilisiert. Unterschieden werden:
1. die Eisen- und Hepcidin-abhängige
H L L
Regulation von intrazellulärem Ferri-
H
tin. Hepcidin reguliert den Austritt von
Eisen aus den Zellen in das Blut durch
Bindung an Ferroportin und bewirkt
H
dessen Degradation;
2. die Regulation der Bildung von Ferritin
durch intrazelluläres Eisen. Abb. 1: Struktur von Ferritin mit H-Ketten, L-Ketten und Clustern aus Fe3+.
14 https://doi.org/10.47184/td.2021.01.02 Trillium Diagnostik 2021; 19(1):14In-vitro-Diagnostik IRP-IRE-System kontrolliert den zellulären Tab. 1: Serumferritin und Gewebeeisen bei verschiedenen Zuständen. Import, Export und die Speicherung von Eisen. Die intrazelluläre Biosynthese von Zustand Serumferritin (µg/l) Gewebeeisen Ferritin wird translational durch den intra- Gesamtkörper-Eisenmangel < 15 vermindert zellulären zytoplasmatischen freien Eisen- Behandlungsbedürftige Anämie < 30 vermindert gehalt reguliert. Bei intrazellulär erhöhtem Kein Eisenmangel 30–400 normal Eisen bindet IRP nicht an die 5‘translatierte Entzündungs- und Tumoranämie > 100–400 vermehrt IRE der messenger RNA der H-Kette von Hämochromatose > 400 vermehrt Ferritin. Daraus resultiert die vermehr- Hyperferritinämie-Syndrom > 400 (mehrere Tausend) fraglich vermehrt te Bildung von Ferritin [2]. Der Umsatz COVID-19-Infektion (mild) 30–400 normal von Ferritin erfolgt durch das Transport- COVID-19-Infektion (schwer) > 400 (mehrere Tausend) fraglich vermehrt molekül Nuclear Receptor Co-Activator (NCOA) 4, das Ferritin zur lysosomalen netischer Ursachen, z. B. hereditärer mation (chronischer Infektion, metasta- Degradation führt [3]. Hämochromatose; siertem Karzinom, Autoimmunerkran- Das im Serum gelöste Ferritin enthält • beim multisystemischen Inflammati- kung und chronischer Nierenerkrankung) nur eine geringe Menge an Eisen im Ver- onssyndrom; freigesetzt. Es resultiert die vermehrte gleich zum Ferritin in den Geweben beim • zur Beurteilung des Schweregrades einer Bildung von Hepcidin, dem systemischen normalen Eisenhaushalt. Die Konzentra- COVID-19-Infektion bei Hyperferritin- Regulator der Eisenhomöostase, mit einer tionen von Ferritin im Serum betragen ämie. vermehrten Eisenspeicherung von Ferri- bei einen Gesamtkörper-Eisenmangel tin in den Zellen der Gewebe und einer < 15 µg/l, bei der behandlungsbedürftigen Eisen-unabhängige Regulation von verminderten enteralen Absorption von Eisenmangelanämie < 30 µg/l, bei der Anä- Ferritin Eisen. Inflammatorische Stimuli induzie- mie chronischer Erkrankungen > 100 µg/l, Tumornekrosefaktor-α (TNF) ist ein Zy- ren besonders die Freisetzung von H- und bei der Eisenüberladung > 400 (500) µg/l. tokin, das von aktivierten Makrophagen L-Ketten und die Synthese von Ferritin. Bei Werten bis 1.000 µg/l erfolgt die Eisen- und T-Zellen gebildet wird. In Hepatozyten Eine Mikrozytose, bedingt durch Eisen- speicherung vorwiegend in der Leber und induziert IL-1β posttranskriptional die Syn- mangel der Erythropoese, erfolgt bei län- dem Knochenmark und bei Werten darüber these von H- und L-Ketten und der Bildung gerdauernder chronischer Entzündung, zusätzlich noch in den parenchymatösen von Ferritin abhängig vom Angebot an Ei- bei der eine hohe Ausschüttung von IL-6 Organen (Pankreas, Testes). Innerhalb des sen (auch als Ferritin-1 bezeichnet). Das ist die Synthese von Hepcidin verstärkt und Referenzbereichs von 30–200 µg/l sind etwa aber nicht der Fall in Muskelzellen, Adipo- somit vermehrt Eisen in Form von Ferritin 10 µg/l Ferritin im Serum repräsentativ für zyten und Fibroblasten. In diesen Zellen intrazellulär gespeichert wird [5]. 1 g als Ferritin gespeichertes Eisen. erhöhen aktvierter TNF und Interleukin- Aufgrund der Reaktionszeit von über 1a selektiv die Konzentration der H-Kette, Hyperferritinämie-Syndrome 72 Stunden und der Höhe des Anstiegs nicht aber der L-Kette durch Erhöhung der Das Hyperferritinämie-Syndrom ist ist Ferritin ein Akute-Phase-Protein, das Translation von präexistierender mRNA ein Oberbegriff, der die folgenden vier vorwiegend bei chronischer Entzündung von Ferritin [4]. Dadurch wird die Zusam- klinischen Zustände betrifft, die mit ei- bis um den Faktor 2 ansteigt. mensetzung von Ferritin moduliert (auch ner erhöhten Konzentration an Ferritin Die Bestimmung von Ferritin im Serum als Ferritin-2 bezeichnet) und kein Eisen im Serum einhergehen: das Makrophagen- ist von Bedeutung (Tab. 1): gespeichert. Die Deletion der H-Kette ist Aktivierungs-Syndrom (MAS), das akute • zur Diagnostik des Körpereisenmangels; mit dem Leben nicht vereinbar. Still-Syndrom des Erwachsenen (AOSD), • zur Behandlung der Eisenmangelanämie; Nachfolgend werden nur die Störungen das katastrophale Anti-Phospholipid- • in der Abgrenzung der Eisenmangelanä- des Eisenstoffwechsels mit Hyperferritin- Syndrom (CAPS) und den septischen mie von der Entzündungs- und Tumor ämie abgehandelt. Schock [6]. Alle Zustände gehen mit einer anämie; Hyperinflammation einher, bedingt durch • zur Diagnostik des Eisenmangels bei der Entzündungs- und Tumoranämie einen Zytokinsturm (cytokine storm). In Entzündungs- und Tumoranämie; Proinflammatorische Zytokine wie IL-6 erhöhter Konzentration gemessen wer- • bei der Eisenüberladung inklusive ge- und IL-1β werden bei chronischer Inflam- den können IL-1β, IL-1Ra, IL-8, IL-9, Trillium Diagnostik 2021; 19(1):15 https://doi.org/10.47184/td.2021.01.02 15
In-vitro-Diagnostik
IL-10, Fibroblast Growth Factor (FGF), und eine Schädigung von Leber, Herz und • über 1.000 µg/l die Hyperinflammati-
Granulozyten-Makrophagen-Kolonie- Nieren. Ursache ist ein inflammatorischer on, wenn die Inflammationsmarker pa-
stimulierender Faktor (GCSF), Interferon- Zytokinsturm mit der exzessiven und un- thologisch sind, z. B. erhöht IL-6, CRP,
gamma-stimulierendes Protein (IP-10), kontrollierten Freisetzung proinflamma BSG, Granulozytenzahl (vorwiegend
Monozyten-chemotaktisches Protein-1 torischer Zytokine [8]. Die Konzentration Ferritin-2).
(MCP-1), Makrophagen-inflammato- von Ferritin im Serum ist ein Kriterium
risches Protein-1α (MIP-1α), Platelet-de- der Progression [9]. Bei Einlieferung in die Literatur
1. Kalantar-Zadeh K, Rodriguez RA, Humphreys MH.
rived Growth Factor (PDGF), Tumorne- Klinik hatten Patienten mit mildem Verlauf Association between serum ferritin and measures of
krosefaktor alpha (TNF) und Vascular eine Ferritinkonzentration im Serum von inflammation, nutrition and iron in haemodialysis
patients. Nephrol Dial Transplant 2004; 19. 142–149.
Endothelial Growth Factor (VEGF). 30–400 µg/l, aber bei Werten über 400 µg/l 2. Weiss G, Wachter H, Fuchs D. Linkage of cell-media-
ted immunity to iron metabolism. Immunology Today
Bei schweren Fällen sind IL-2, IL-7, IL- lag ein schwerer Verlauf vor. Meist betrug 1995; 16: 495–499.
10, GCSF und TNF besonders hoch. Die die Konzentration sogar über 800 µg/l. 3. Mancias JD, Wang X, Gygi SP, Harper JW, Kammel-
man AC. Quantitative proteomics identifies NCOA4 as
hohen Werte von Ferritin scheinen nicht Bei Besserung des Zustandes fielen die the cargo receptor mediating ferritinopathy. Nature
2014; 509: (7498): 104–109.
die Akute-Phase-Reaktion zu reflektie- Konzentrationen von Ferritin und IL-6. 4. Kwak EL, Larochelle DA, Beaumont C, Torti SV,
Torti FM. Role of NF-kB in the regulation of ferritin H
ren, sondern spielen eine Rolle bei der Patienten, die nicht überlebten, hatten bei by tumor necrosis factor-a. J Biol Chem 1995; 270:
15285–15293.
Inflammation. Es wird angenommen, dass Einlieferung in die Klinik einen Wert von
5. Camaschella C, Nai A, Silvestri L. Iron metabolism
die H-Kette des Ferritins proinflamma- über 1.400 µg/l [8]. Andere Autoren be- and iron disorders revisited in the hepcidin era. Hae-
matologica 2020; 105 (2): 260–272.
torisch wirkt und diese Funktion mit der richten von einer über 5-fachen Erhöhung 6. Colafrancesco S, Alessandri C, Conti F, Priori R.
Expression von inflammatorischen Pro- gegenüber dem Ausgangswert [9]. COVID 19 gone bad: A new character in the spectrum
of the hyperferritinemic syndrome? Autoimmune
teinen wie IL-1ß in Gang gesetzt wird. Die Es wird angenommen, dass bei schwe- Reviews 2020; doi.org/10.1016/j.autrev 2020.102573.
7. Thomas L, Thomas C. Detection of iron restriction in
Hyperferritinämie resultiert aus der durch rer Infektion der Lunge bei SARS-CoV-2 anaemic and non-anaemic patients: New diagnostic
approaches. Eur J Hematol 2017; 99: 262–268.
IL-1ß aus Makrophagen vermehrten Se- die Expression von Zytokinen aus Makro-
8. Gomez-Pastora J, Weigand M, Kim J, Wu X, Strayer
kretion von H-Ketten, unabhängig vom phagen (auch als Makrophagen-Syndrom J, Palmer AF, Zborowski M, et al. Hyperferritinemia in
critically ill COVID 19 patients – Is ferritin the product
Eisenhaushalt des Organismus. Eine wei- bezeichnet) die Synthese der H-Kette des of inflammation or a pathogenic mediator? Clin Chim
Acta 2020; doi.org/10.1016/j.cca.2020.06.033.
tere Ursache könnte der verstärkte Zelltod Ferritins stimulieren (also Ferritin-2 bil- 9. Ruscitti P, Giacomelli R. Ferritin and severe
bei Inflammation sein. Dabei freigesetztes den) und diese wiederum aufgrund ihrer COVID-19, from clinical observations to pathogenic
implications and therapeutic perspectives. IMAJ 2020;
Ferritin verliert sein Eisen, woraus eine Bindung an die Immunglobulindomäne 22; 450–452.
10. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Ne-
erhöhte Eisenkonzentration im Serum der T-Zelle (TIM)-1 die Freisetzung von whams MM, Son MBF, et al. Multisystem inflammato-
ry syndrome in U.S. children and adolescents. N Engl J
resultiert. Zytokinen bewirken. Es wird vermutet, Med 2020; 385: 334–346.
Eigene Untersuchungen zeigen, dass dass Ferritin primär den inflammato- 11. Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine storm. N Engl J
Med 2020; 383: 2255–2275.
ohne Vorliegen der für das Hyperferri- rischen Weg stimuliert und die daraus
tinämie-Syndrom bekannten Zustände resultierende Hyperferritinämie als Be-
auch bei älteren Personen mit unklarem schleuniger der Inflammation bei SARS-
Krankheitsbild mit oder ohne Erhöhung CoV-2-Infektion wirkt [10].
von C-reaktivem Protein, aber teilweise Nach einer Studie in den USA [11] hatten
mit erhöhter Blutsenkungsreaktion und SARS-CoV-2-infizierte Kinder und Heran-
normozytärer normochromer Anämie, wachsende mit inflammatorischem Syn-
nicht erklärbare Ferritinwerte im Serum drom Ferritinwerte > 500 µg/l und weitere
bis 500 µg/l auftreten können [7]. Die pathologische Inflammationsmarker wie
Untersuchung auf Hämochromatose ist erhöhtes CRP, eine erhöhte Blutsenkungs-
in diesen Fällen negativ. reaktion, Neutrophilie und Lymphopenie.
Zusammenfassend repräsentieren Fer- Prof. Dr. med. Lothar Thomas
COVID-19-Infektion und Hyper- ritinwerte von: Dr. med. Gudrun Hintereder
ferritinämie • bis 400 µg/l die Eisenspeicher des Orga- Universitätsklinikum Frankfurt
SARS-CoV-2-infizierte Patienten mit nismus (Ferritin 1); Zentrum der Inneren Medizin, Zentrallabor
akutem respiratorischem Syndrom und bei • über 400 µg/l die Eisenspeicher und/oder lothar.thomas@kgu.de
schwerem Verlauf haben eine Pneumonie Inflammation (Ferritin-1 und -2); gudrun.hintereder@kgu.de
16 https://doi.org/10.47184/td.2021.01.02 Trillium Diagnostik 2021; 19(1):16Sie können auch lesen
