Strategiewechsel in der Behandlung der chronischen Nierenerkrankung (CKD) durch SGLT-2-Inhibition: Dapagliflozin verlangsamt die CKD-Progression ...
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
Drug Review © 2021 Journal of Medical Drug Reviews. All rights reserved. J Med Drug Rev 2021;11:13 – 25 Strategiewechsel in der Behandlung der chronischen Nierenerkrankung (CKD) durch SGLT-2-Inhibition: Dapagliflozin verlangsamt die CKD-Progression und reduziert die Gesamtmortalität in der DAPA-CKD Studie Christoph Müller-Löbnitz ZUSAMMENFASSUNG Der SGLT-2-Inhibitor Dapagliflozin ist jetzt auch zur Behandlung der chronischen Nierenerkrankung (CKD) zugelassen. Damit ist die Substanz für drei Anwendungsgebiete aus so unterschiedlichen Fachbereichen wie Diabetologie, Kardiologie und Nephrologie zugelassen. Dapagliflozin wird bereits erfolgreich bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) und Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) eingesetzt – jetzt kommt die chronische Nierenerkrankung (CKD) neu hinzu. Dapagliflozin steigert die Glucose- ausscheidung mit dem Urin, senkt Blutzucker, Körpergewicht und Blutdruck und hat zahlreiche vorteilhafte metabolische Effekte bei T2DM oder HFrEF. In den beiden großen kardiovaskulären Outcome-Studien zu T2DM (DECLARE) und HFrEF (DAPA-HF) beeinflusste Dapagliflozin zusätzlich zu den primären und sekundären CV-Endpunkten auch wichtige renale Endpunkte positiv und verlangsamte die Progression einer chronischen Nierenerkrankung (CKD). Als Gründe für die gezeigten nephroprotektiven Dapagliflozin-Effekte bei Patienten mit T2DM und/oder HFrEF werden neben der Senkung von Blutdruck und vaskulärer Steifheit, u. a. die Wiederherstellung der tubuloglomerulären Rückkopplung, die Reduktion des Workloads bei der ATP-Produktion sowie antiinflammatorische und antifibrotische Effekte, Vermin- derung von oxidativem Stress und eine Harnsäuresenkung diskutiert. Die Studie DAPA-CKD untersuchte jetzt, ob mit Dapagliflozin bei CKD-Patienten auch unabhängig vom Vorliegen eines T2DM oder einer HFrEF eine Nephroprotektion möglich ist. In der Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie wurden 4.304 CKD-Patienten (eGFR: ≥25 – ≤75 ml/min/1,73 m2; UACR: ≥200 – ≤5000 mg/g) zu Dapagliflozin 10 mg/Tag oder Placebo randomisiert, jeweils zusätzlich zu einer leitliniengerechten Standardtherapie von CKD, T2DM und HFrEF. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur ≥50 %igen eGFR-Abnahme, terminaler Niereninsuffizienz oder Tod nach renaler oder kardiovaskulärer Ursache, je nachdem was zuerst auftrat. Die Gesamtmortalität war einer von drei sekundären Endpunkten. Die Studie wurde nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,4 Jahren aufgrund einer vom unabhängigen Da- tenmonitoring-Komitee festgestellten hohen Dapagliflozin-Effektivität vorzeitig beendet. Den primären Endpunkt erreichten 197 (9,2 %) Dapagliflozin- und 312 (14,5 %) Placebo-Patienten. Die Hazard Ratio von 0,61 [95 %-KI: 0,51; 0,72], p
Gleichzeitig bestätigte die Studie DAPA-CKD die Sicherheit von Dapagliflozin. Schwerwiegende unerwünschte
Ereignisse (SUE) traten mit Dapagliflozin bei 29,5 % der Patienten im Vergleich zu 33,9 % mit Placebo weniger
häufig auf (p=0,002). Die Inzidenzen von Behandlungsabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse (UE), Amputa-
tionen, Frakturen und renalen UE unterschieden sich nicht statistisch signifikant, während schwere Hypogly-
kämien mit Dapagliflozin seltener und Volumenmangel häufiger war. Die Ergebnisse bestätigen das in bisherigen
randomisierten Diabetes-Studien mit einer Dauer von bis zu 4 Jahren beobachtete Dapagliflozin-Sicherheitsprofil,
wo abgesehen von – meist leichten – Genital- und Harnwegsinfektionen und seltenen Ketoazidosen keine erhöhten
Raten unerwünschter Ereignisse beobachtet wurden.
Die Studie DAPA-CKD zeigte, dass mit Dapagliflozin in einer breiten Population von Patienten mit CKD das Risiko
für eine CKD Progression gesenkt werden kann. Darüber hinaus wurden Hospitalisationen aufgrund von Herzin-
suffizienz und die Gesamtmortalität signifikant reduziert.
Schlüsselwörter: Chronische Niereninsuffizienz (CKD), Dapagliflozin, Diabetes mellitus, eGFR, Gesamtmortalität,
Herzinsuffizienz, Hospitalisation, Nephroprotektion, SGLT-2, terminale Niereninsuffizienz (ESRD), UACR
1. EINFÜHRUNG Dapagliflozin reduzierte im Vergleich zu Placebo den ko-primä-
Die chronische Niereninsuffizienz (englisch: chronic kidney ren Endpunkt Hospitalisierung für Herzinsuffizienz/kardio-
disease, CKD) ist eine weltweite Herausforderung. Es handelt vaskulärer Tod statistisch signifikant und bewirkte zusätzlich
sich um eine progrediente Erkrankung der Nieren, die letztend- signifikante Verbesserungen des kombinierten kardiorenalen
lich zur terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) führt. Allein in Endpunktes (anhaltende ≥40 %ige eGFR-Reduzierung auf
Deutschland leiden laut Angaben der Deutschen GesellschaftDapagliflozin bei der chronischen Nierenerkrankung (CKD)
Erkrankungen eine Nephroprotektion möglich ist. Diese Fra- erhöht und oberhalb vom 300 mg/g gilt die Nierenfunktion als
gestellung untersuchte die DAPA-CKD-Studie, die konzipiert schwer eingeschränkt.
wurde, um bei CKD-Patienten mit und ohne T2DM mögliche Betrachtet man eGFR und UACR gemeinsam, lässt sich
Dapagliflozin-Effekte auf renale und kardiovaskuläre End- entsprechend der KDIGO-Empfehlungen die renale Prognose
punkte sowie auf die Mortalität zu untersuchen.8 noch besser beurteilen als anhand der beiden Einzelparameter
(Abbildung 1).10 Insbesondere reicht die eGFR häufig nicht
2. VERSORGUNGSSITUATION BEI CKD aus, um mit der notwendigen Sensitivität alle Risikopatien-
Trotz verschiedener präventiver Maßnahmen lassen sich bei ten zu identifizieren. Selbst bei einer normalen eGFR liegt im
CKD-Patienten auch in Ländern mit hohen medizinischen Ver- Falle einer moderat erhöhten UACR (30-300 mg/g) ein mäßig
sorgungsstandard, wie Deutschland, Progressionen häufig nicht erhöhtes Risiko vor und im Falle einer stark erhöhten UACR
verhindern. Das hat zur Folge, dass hierzulande jährlich etwa sogar ein erhöhtes Risiko und falls dieser Zustand über 3 Monate
10.000 neue Dialysepatienten diagnostiziert werden, die neben fortbesteht, handelt es sich definitionsgemäß um eine CKD.10
der den Betroffenen belastenden Morbidität auch eine erhebli- Eine CKD kann sehr unterschiedliche Ursachen haben.
che Belastung für das Gesundheitswesen darstellen.9 Am häufigsten führen Diabetes mellitus, Hypertonie, Glome-
Die CKD wird über die Nierenfunktion und Nierenstruk- rulonephritis und interstitielle Nephritis (z. B. verursacht durch
tur definiert.1,9 Laut KDIGO stellt jede über mindestens drei Medikamente) zur CKD.9 Weitere Ursachen sind beispielsweise
Monate bestehende Abweichung der Struktur oder Funktion der Zystennieren oder Autoimmunerkrankungen.
Nieren mit Relevanz für die Gesundheit des Patienten eine CKD Personen mit erhöhtem CKD-Risiko sollten, so die S3-Leitlinie
dar.9,10 Nicht nur eine verminderte eGFR begründet eine CKD- „Versorgung von Patienten mit chronischer nichtdialysepflich-
Diagnose, sondern auch der Nachweis einer Nierenschädigung tiger Nierenerkrankung“, wie Patienten mit Diabetes mellitus,
über die Bestimmung der Albuminurie. Herzinsuffizienz oder arterieller Hypertonie, aber auch Patien-
Die Einteilung des CKD-Schweregrads kann deshalb sowohl ten, die regelmäßig nephrotoxische Medikamente einnehmen,
anhand der eGFR als auch auf Basis der Albuminurie erfolgen. gescreent werden. Dafür soll den Patienten die Bestimmung der
Bei einer eGFR von ≥90 ml/min/1,73 m2 liegt eine normale eGFR und/oder des Albumins im Urin angeboten werden.9
Nierenfunkunktion vor, bei 60-89 ist die Funktion leicht ein-
geschränkt, bei 45 – 59 leicht bis mäßig reduziert, bei 30 bis 3. NIERENFUNKTIONSBESTIMMUNGEN
44 mäßig bis hoch und bei 15 bis 30 ml/min/1,73 m2 hochgra-
dig eingeschränkt. Bei Werten unter 15 ml/min/1,73 m2 liegt 3.1 KREATININ
eine terminale Niereninsuffizienz vor. Die Albumin-Ausschei- Der wichtigste Laborparameter zur Überwachung der Nieren-
dung im Urin gilt bis zu einer Albumin-Kreatinin-Ratio von funktion ist der Kreatininspiegel im Blut. Kreatinin ist ein
300 mg/g
< 30 mg/g
(Mikroalbuminurie) (Makroalbuminurie)
G1 Normal oder hoch ≥ 90
Beschreibung/Bereich
(ml/min/1,73m2)
GFR-Kategorien
G2 Leicht verringert 60– 89
G3a Leicht bis moderat verringert 45– 59
G3b Moderat bis stark verringert 30– 44
G4 Stark verringert 15– 29
G5 Nierenversagen < 15
Niedriges Risiko (falls keine anderen Marker für Nierenerkrankungen/keine Niereninsuffizienz)
Mäßig erhöhtes Risiko Erhöhtes Risiko Stark erhöhtes Risiko
Abbildung 1. Einstufung des Risikos für eine ungünstige CKD-Prognose gemäß KDIGO Quelle: KDIGO 201210
www.jmdrev.com 15Christoph Müller-Löbnitz
mit Energie versorgt, und wird über die Nieren mit dem Urin duell festzulegende Zielwerte gesenkt werden. Wichtig ist die
ausgeschieden. Da die Höhe des Kreatininspiegels im Blut nicht konsequente Einstellung eines Diabetes mellitus, um diabetesbe-
nur von der Nierenfunktion sondern auch von der Muskelmasse dingten Nierenschäden vorzubeugen bzw. eine weitere Progres-
abhängt, ist der absolute Kreatininwert nicht so aussagekräftig sion einer diabetischen Nephropathie entgegenzuwirken. Ins-
wie die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), die auf besondere die Behandlung mit ACE-Inhibitoren und ARB kann
der Basis des Kreatinins berechnet werden kann. Die Berech- den Verlauf einer CKD günstig beeinflussen.11 Deshalb wird auch
nung der eGFR kann entweder nach der MDRD (Modification- für Patienten ohne erhöhten Blutdruck mit Proteinurie und/oder
of-Diet-in-Renal-Disease-Studie)-Formel oder nach der CKD- Diabetes eine Behandlung mit ACE-Hemmern oder AT1-Anta-
EPI-Formel erfolgen. Für beide Berechnungsverfahren stehen gonisten zur Reduktion der CKD-Progression empfohlen.10,12
im Internet einfach zu bedienende eGFR-Rechner zur Verfü- Weitere Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen bei
gung. Im Vergleich zum Kreatinin ist die eGFR deutlich verläss- CKD sind eine Hyperurikämie (Gicht) und die Anämie.9 Bei
licher, weil zusätzliche Parameter berücksichtigt werden. anämischen Patienten reicht häufig eine Eisensubstitution (ggf.
intravenös), in schweren Fällen mit Luftnot und/oder geringer
3.2 Albumin/UACR Belastbarkeit können aber auch Erythropoese-stimulierende
Albumin wird normalerweise nur in geringer Menge mit dem Substanzen indiziert sein. Hinzu kommen das Management
Urin ausgeschieden. Wird vermehrt Albumin ausgeschieden, kardiovaskulärer Risikofaktoren wie z.B. einer Hypercholeste-
spricht das für eine Nierenschädigung. Aufgrund von Ver- rinämie mit Statinen. Diuretika sind bei CKD ebenfalls häufig
dünnungseffekten gilt das Verhältnis zwischen Albumin und indiziert. Sie beeinflussen den Natriumhaushalt vorteilhaft und
Kreatinin im Urin aber als aussagekräftiger als die absolute wirken einer Volumenüberladung entgegen.9
Albuminkonzentration im Urin. Deshalb sollte in der klinischen Ein regelmäßiges Monitoring der Nierenfunktion wird nur
Diagnostik das Urinalbumin/Kreatinin-Verhältnis (UACR) aus für Risikogruppen empfohlen.9 Dafür empfiehlt die S3-Leitli-
dem Spontanurin bestimmt werden.9 nie ein individuell angepasstes Monitoring. So sollte die eGFR
bei Patienten mit Diabetes mellitus einmal jährlich bestimmt
3.3. ÜBERWEISUNG ZUM FACHARZT FÜR werden. Bei der Erstdiagnose eines Bluthochdrucks sollten
NEPHROLOGIE Serumkreatinin bestimmt, die eGFR berechnet und der Urin auf
Die Diagnose CKD wird meist – häufig als Zufallsdiagnose – Eiweiß und Albumin untersucht werden. Bei Herzinsuffizienz
vom Hausarzt gestellt.9 Auch danach werden die meisten CKD- sind zweimal jährlich Bestimmungen von Serumkreatinin,
Patienten primär von ihren Hausärzten weiterbehandelt. Eine eGFR, Natrium und Kalium indiziert.
Überweisung zum Nephrologen erfolgt häufig zur einmaligen
Vorstellung nach der Erstdiagnose. Eine kontinuierliche Behand- 5. DAPA-CKD-STUDIE
lung durch den Nephrologen ist vor allem bei Patienten mit spezi- Nachdem große kardiovaskuläre Outcome-Studien mit SGLT-
fisch nephrologisch behandelbarer Grunderkrankung indiziert. 2-Inhibitoren gezeigt haben, dass diese Substanzen die Pro-
gression von Nierenerkrankungen bei Patienten mit T2DM und
4. BEHANDLUNG DER CKD hohem kardiovaskulären Risiko reduzieren können, bestand ein
großes Interesse zu untersuchen, ob die vorteilhaften Effekte
4.1. Nicht medikamentös auch in anderen Populationen beobachtet werden können. Die
Grundsätzlich gilt auch für CKD-Patienten, dass sie auf eine Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in CKD
gesunde Lebensweise achten sollten, Dazu gehört Bewegung, (DAPA-CKD)-Studie untersuchte deshalb den Effekt von Dapa-
eine entsprechende Ernährung und Rauchverzicht.9 Eine wei- gliflozin auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse in einer
tere wichtige Maßnahme ist die Vermeidung von Arzneimit- breiten Population von CKD-Patienten mit und ohne Typ-2-
teln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können. Liegt die Diabetes mellitus.8
eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 sollte bei jeder Medikamenten-
verordnung auf erforderliche Dosisanpassungen oder Kontra- 5.1. Patientenselektion
indikationen geachtet werden, da viele Arzneimittel über die Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kon-
Nieren ausgeschieden werden. Ab CKD Stadium IV ist eine trollierte, ereignisgesteuerte Studie verglich bei CKD-Patienten
Ernährungsberatung angezeigt, mit dem Ziel die Aufnahme (eGFR: ≥25 – ≤75 ml/min/1,73 m2; UACR: ≥200 – ≤5000 mg/g)
von Phosphat und Kochsalz (Blutdrucksteigerung aufgrund Dapagliflozin 10 mg/Tag mit Placebo jeweils zusätzlich zu einer
von abnehmender Natriumausscheidung) zu reduzieren. In den aktuellen Standardtherapie der CKD und weiterer Begleiter-
frühen Stadien sollten CKD-Patienten ausreichend trinken. krankungen wie beispielsweise Typ-2-Diabetes mellitus oder
Herzinsuffizienz. Alle Patienten mussten in den letzten vier
4.2. Medikamentös Wochen vor dem Screening ACE-Hemmer oder AT1-Antago-
Hypertonie und Diabetes mellitus sind wichtige CKD-Risikofak- nisten in einer stabilen, maximal vertragenen Dosis erhalten
toren. Bei Patienten mit Hypertonie (Blutdruck >140/90 mmHg) haben. Ausgeschlossen waren u.a. Patienten mit Typ 1 Diabetes
sollte der Blutdruck entsprechend des Risikoprofils auf indivi- mellitus, hereditären Zystennieren, Lupus nephritis, zytotoxi-
16 www.jmdrev.comDapagliflozin bei der chronischen Nierenerkrankung (CKD)
scher oder immunsuppressiver Therapie für Nierenerkrankun-
Tabelle 1. Demographische und klinische Charakteristika
der Patienten der Studie DAPA-CKD nach Heerspink et al. 202013
gen, Herzinsuffizienz im Stadium NYHA IV sowie mit Herzin-
farkt, instabiler Angina pectoris, koronarer Revaskularisation
Charakteristikum
Dapagliflozin
(N = 2152)
Placebo
(N = 2152)
oder Schlaganfall während der letzten zwölf Wochen.
Mittleres Alter, Jahre 61,8 ± 12,1 61,9 ± 12,1
5.2. Endpunkte
Weibliche Patienten, n (%) 709 (32,9) 716 (33,3) Primärer Endpunkt für die Bewertung der Wirkung von Dapa-
Body Mass Index (BMI) 29,4 ± 6,0 29,6 ± 6,3 gliflozin war die Verzögerung der Progression bis zu einem
Aktuelle Raucher, n (%) 283 (13,2) 301 (14,0) Ereignis des kombinierten Endpunkts, der sich aus ≥50 %iger
eGFR-Verteilung, n (%)
bestätigter (zweite Messung nach 28 Tagen) eGFR-Abnahme,
≥60 ml/min/1,73 m2 234 (10,9) 220 (10,2) dem Beginn einer terminalen Niereninsuffizienz (chronische
45 bisChristoph Müller-Löbnitz
mittlere eGFR 43 ml/min/1,73 m 2 und das mediane UACR 5.5. Ergebnisse
betrug 965 mg/g (Dapagliflozin-Gruppe) bzw. 934 mg/g Den primären Endpunkt der Studie (anhaltende ≥50 %ige
(Placebo-Gruppe). Einen Typ-2 Diabetes hatten in beiden eGFR-Abnahme, terminale Niereninsuffizienz oder renaler
Gruppen jeweils etwa zwei Drittel der Patienten, eine Herzin- oder CV-Tod) erreichten 197 (9,2 %) Dapagliflozin- und 312
suffizienz lag bei etwa 11 % vor. Fast alle Patienten erhielten (14,5 %) Placebo-Patienten. Das bedeutete eine statistisch signi-
eine Behandlung mit einem ACE-Inhibitor oder einem AT1- fikante relative Risikoreduktion um 39 % mit Dapagliflozin im
Antagonisten. Weitere klinische Charakteristika werden in Vergleich zu Placebo. Die Hazard Ratio betrug 0,61 [95 %-KI:
Tabelle 1 präsentiert. 0,51; 0,72] p65 Jahre, für Männer und
tees aufgrund deutlicher Hinweise auf eine hohe Effektivität von Frauen, für alle Ethnien, für die geographischen Regionen
Dapagliflozin auf der Basis von 408 Ereignissen des primären Europa, Nordamerika und Lateinamerika, für Patienten mit
Endpunkts. Zum Zeitpunkt der Studienbeendigung betrug die und ohne T2DM, für Patienten mit einer eGFR 1.000 mg/g als auch mit einem systolischen Blutdruck
ten (0,3 %) zogen ihr Einverständnis zurück und der Vitalstatus ≤130 mmHg und >130 mmHg wurden statistisch signifikante
war bei 5 Patienten (0,1 %) nicht ermittelbar. Vorteile für Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo beobachtet.
Hazard Ratio und
Subgruppe Dapagliflozin Placebo 95 %-KI
Anzahl der Teilnehmer
Gesamtzahl 197/2.152 312/2.152 0,61 (0,51 – 0,72)
Alter
≤65 Jahre 122/1.247 191/1.239 0,64 (0,51 – 0,80)
>65 Jahre 75/905 121/913 0,58 (0,43 – 0,77)
Geschlecht
Männlich 126/1.443 209/1.436 0,57 (0,46 – 0,72)
Weiblich 71/709 103/716 0,65 (0,48 – 0,88)
Ethnie
Weiß 110/1.124 174/1.166 0,62 (0,49 – 0,79)
Schwarz 7/104 14/87 0,33 (0,13 – 0,81)
Asiaten 53/749 77/718 0,66 (0,46 – 0,93)
Andere 27/175 47/181 0,54 (0,33 – 0,86)
Geographische Region
Asien 50/692 69/654 0,70 (0,48 – 1,00)
Europa 57/610 89/623 0,60 (0,43 – 0,85)
Nordamerika 35/401 69/412 0,51 (0,34 – 0,76)
Lateinamerika 55/449 85/463 0,61 (0,43 – 0,86)
Typ 2 Diabetes
Ja 152/1.455 229/1.451 0,64 (0,52 – 0,79)
Nein 45/697 83/701 0,50 (0,35 – 0,72)
Geschätzte GFRDapagliflozin bei der chronischen Nierenerkrankung (CKD) Die statistisch signifikanten Vorteile des primären kombinier- terminale Niereninsuffizienz oder renaler Tod) erreichten eben- ten Endpunkt zugunsten von Dapagliflozin beruhten vor allem auf falls signifikant weniger Patienten aus dem Dapagliflozin-Arm den Einzelkomponenten eGFR-Reduktion ≥50 % (Hazard Ratio: als aus dem Placebo-Arm (142 vs. 243 Patienten, Hazard Ratio: 0,53 [95 %-KI: 0,42; 0,67], terminale Niereninsuffizienz (Hazard 0,56 [95 %-KI: 0,45; 0,68], p
Christoph Müller-Löbnitz
Patienten ohne T2DM (32 %
0 vs. 38 %), waren älter (64 vs.
Quadrate der geschätzten GFR (ml/min/1,73m2)
56 Jahre) hatten ein höheres
Veränderungen der Mittelwerte der kleinsten
-1
-2 Körpergewicht (83,5 kg vs.
-3 78 kg), einen höheren systoli-
-4 schen Blutdruck (139 mmHg
-5
vs. 133 mmHg), eine etwas
-6
höhere eGFR (44 vs. 42 ml/
-7
-8
min/1,73 m 2), eine höhere
-9 UACR (1.015 vs. 855 mg/g),
-10 einen höheren HbA1c (7,8 %
-11 vs. 5,6 %) und häufiger eine
-12 Herzinsuffizienzanamnese
-13 (12,5 % vs. 7,5 %).
-14 Obwohl Patienten mit
-15 T2DM für den primären End-
0 2 4 12 16 20 24 28 32 36
Monate seit Randomisierung
punkt eine höhere Ereignis-
Anzahl der Teilnehmer rate pro 100 Patientenjahre
Dapaglifozin 2.152 2.031 2.001 1.896 1.832 1.785 1.705 1.482 978 496 157 (Dapagliflozingruppe: 5,2;
Placebo 2.152 2.029 1.981 1.866 1.795 1.753 1.672 1.443 935 447 157
Pla-cebogruppe: 8,0) hatten
Abbildung 5. Verlauf der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) in der Studie DAPA-CKD als Patienten ohne T2DM
modifiziert nach Heerspink et al. 2020 13
(Dapagliflozingruppe: 3,4;
Placebogruppe: 6,3), senkte
Dapagliflozin das Risiko
unabhängig vom Vorliegen
5.6. SUBGRUPPENANALYSEN eines T2DM in beiden Subgruppen in vergleichbaren Ausmaß
(Abbildung 6). Die Hazard Ratio betrug in der T2DM-Sub-
5.6.1. Typ 2 Diabetes gruppe 0,64 [95 %-KI: 0,52; 0,79] und in der Subgruppe ohne
2.906 der 4.304 Patienten (67,5 %) in der DAPA-CKD Studie T2DM 0,50 [95 %-KI: 0,35; 0,72]. Der Interaktions-p-Wert für
hatten zu Studienbeginn einen T2DM, bei 1.398 Patienten den Diabetesstatus betrug 0,24.
(32,5 %) lag kein T2DM vor.14 Demographische und klinische Dapagliflozin senkte auch unabhängig vom Diabetesstatus
Charakteristika waren sowohl in den Behandlungsgruppen der des Risiko für ein Ereignis des nierenspezifischen Kombinati-
jeweiligen Subpopulationen vergleichbar als auch zwischen onsendpunktes aus ≥50 %iger eGFR-Abnahme, terminaler Nie-
den beiden Subpopulationen und entsprachen weitgehend reninsuffizienz oder renalem Tod (pinteraktion= 0,57), für die Kom-
den Charakteristika, die für die Gesamtpopulation berichtet bination aus CV-Tod oder Hospitalisierung für Herzinsuffizienz
wurden. T2DM-Patienten waren jedoch seltener Asiaten als (pinteraktion= 0,78) und für die Gesamtmortalität (pinteraktion= 0,25).
A B
24 24
Kumulative
Inzidenz (%)
20
HR 95 %-KI 20
HR 95 %-KI
0,64 (0,52 – 0,79) 0,50 (0,35 – 0,72)
16 16
12 12
8 8
4 4
Patienten
0 0
unter Risiko
Dapaglifozin 1.455 1.383 1.349 1.307 1.262 1.155 910 580 215 697 618 606 591 579 546 378 251 94
Placebo 1.451 1.360 1.321 1.275 1.224 1.130 868 545 190 701 633 615 583 567 534 364 229 80
Abbildung 6. Primärer Endpunkt der Studie DAPA-CKD bei CKD-Patienten mit T2DM (A) und ohne T2DM (B) nach Wheeler DC et al. 202114
20 www.jmdrev.comDapagliflozin bei der chronischen Nierenerkrankung (CKD) 5.6.2. CKD-Ätiologie Den primären Endpunkt (anhaltende ≥50 %ige eGFR- In der DAPA-CKD Studie war bei 2.510 Patienten (58 %) eine Abnahme, terminale Niereninsuffizienz oder renaler oder diabetische Nephropathie für die CKD verantwortlich, bei kardiovaskulärer Tod) erreichten im Dapagliflozin-Arm 6 von 695 Patienten (16 %) eine Glomerulonephritis, bei 687 Patienten 137 Patienten (4 %) versus 20 von 133 Patienten (15 %) im Pla- (16 %) eine ischämische oder hypertensive Nierenerkrankung cebo-Arm. Der Unterschied war statistisch signifikant (Hazard und bei 412 Patienten (10 %) lagen andere Ursachen zugrunde Ratio: 0,29 [95 %-KI: 0,12; 0,73], p= 0,005). Das absolute oder die Ursache war unbekannt.14 Dapagliflozin senkte unab- Risiko wurde um 10,7 % gesenkt. Der Effekt von Dapagliflo- hängig von der CKD-Ursache das Risiko für den primären zin versus Placebo war unabhängig von Ausgangs-eGFR und Endpunktes (pinteraktion= 0,53), den nierenspezifischen Kombinati- Ausgangs-UACR. Die Autoren schlussfolgerten, dass Dapa- onsendpunkt (pinteraktion= 0,67), die Kombination aus CV-Tod oder gliflozin bei Patienten mit IgA-Nephropathie das Risiko für Hospitalisierung für Herzinsuffizienz (pinteraktion=0,24) und die eine CKD-Progression senkt und gleichzeitig ein vorteilhaftes Gesamtmortalität (pinteraktion= 0,55) (Abbildung 7). Sicherheitsprofil aufweist. 5.6.3. IgA-Nephropathie 5.6.4. CKD-Stadium 4 Wheeler et al. gingen auch der Frage nach, ob Dapagliflozin bei Eine weitere Subgruppenanalyse befasste sich mit den Effekten Vorliegen einer IgA-Nephropathie zur CKD-Prävention geeig- von Dapagliflozin bei Patienten mit einem CKD-Stadium 4 net ist.15 270 (6,3 %) der 4.304 Patienten der Studie DAPA-CKD (eGFR
Christoph Müller-Löbnitz
das CKD-Stadium nicht signifikant beeinflusst (pinteraktion=0,22). druck (139,2 vs. 135,8 mmHg), einen höheren BMI (30,6 vs.
Die Hazard Ratio für Patienten im CKD-Stadium IV betrug 28,9 kg/m2) und häufiger T2DM (79,6 % vs. 60,3 %).
0,73 [95 %-KI: 0,53; 1,02] und für Patienten im Stadium II/III Der primäre Endpunkt trat bei Patienten mit positiver CV-
0,58 [0,47; 0,71]. Anamnese mit einer Rate von 7,0 [95 %-KI: 6,2; 8,0] pro 100
Auch für den nierenspezifischen Endpunkt (pinteraktion=0,64), Personenjahre häufiger auf als bei Patienten ohne CV-Anamnese
und die Endpunkte CV-Tod oder Hospitalisierung wegen Herz- (5,4 [95 %-KI: 4,8; 6,0]; Hazard Ratio: 1,24 [95 %-KI: 1,04; 1,48],
insuffizienz (pinteraktion=0,63) und Gesamtmortalität (pinteraktion= 0,95) p=0,02). Die höhere Ereignisrate war durch mehr CV-Todesfälle
wurden vergleichbare Effekte für die Subpopulationen CKD bedingt (2,9 vs. 0,8 Ereignisse pro 100 Personenjahre). Eine CV-
Stadium IV und CKD Stadium II/III beobachtet. Insgesamt
verstarben 19 von 293 Stadium IV-Patienten des Dapagliflozin-
Arms und 31 von 331 Placebo-Patienten (Hazard Ratio: 0,68 Tabelle 3. Überblick über vorteilhafte Effekte von SGLT-2-
[95 %-KI: 0,39; 1,21]. Die Hazard Ratio für die Patienten in den Inhibitoren bei Herzinsuffizienz, Arteriosklerose und diabetischer
Stadien II/III betrug 0,69 [0,52; 0,92]. Nierenerkrankung modifiziert nach Zelniker et al. 20207
Die Autoren schlussfolgerten, dass Dapagliflozin bei Patien- Diabetische
ten in CKD-Stadium IV mit und ohne T2DM schwere renale Herz-
insuffizienz
Arterio-
sklerose
Nieren-
erkrankung
und kardiovaskuläre Ereignisse sicher reduzierte und den pro- Glucosesenkung x
gredienten Abfall der eGFR abschwächte. Reduktion des
x x x
Körpergewichts
5.6.5. Kardiovaskuläres Risiko Blutdrucksenkung x x x
Eine weitere Analyse der DAPA-CKD-Studie teilte die behan- Natriurese x x
delten Patienten entsprechend ihres kardiovaskulären Risikos
Entzündungs-
in Subgruppen ohne CV-Vorerkrankungen und mit CV-Vorer- hemmung
x x x
krankungen ein.17 Von den 4.304 Patienten hatten 1.610 (37,4 %) Antifibrotische Effekte x x
eine kardiovaskulären Krankheit in der Anamnese und wur- Verbesserung der
den der Gruppe mit CV-Vorerkrankungen zugeteilt. Häufigste intrarenalen Hypoxie
x
Vorerkrankungen waren koronare Herzkrankheit (KHK; 56 %), Wiederherstellung der
zerebrovaskuläre Erkrankungen (29 %), periphere arterielle tubuloglomerulären x
Verschlusskrankheit (pAVK, 26 %), Herzinsuffizienz (29 %) und Rückkoppelung
Vorhofflimmern/-flattern (14 %). Reduktion natriure-
x x
tischer Peptide
Patienten mit CV-Vorerkrankungen waren älter als die übrige Reduktion des
Population (66,3 Jahre vs. 59,2 Jahre), waren häufiger männlich Energiebedarfs
x x
(70,5 % vs. 64,7 %) und aktuelle oder frühere Raucher (52,6 % Reduktion des
x
vs. 43,2 %), hatten einen höheren mittleren systolischen Blut- Leberfetts
Adäquater
afferenter normale 2
Dies führt zu
SGLT-2i Filtrationsdruck GFR einem erhöhten
1 Na+-Angebot an
Blockierung
der proximalen der Macula
Glukose und Na+/ densa
Natrium- Glukose- Macula
Reabsorption Reabsorb- densa
tion
Glomeruläre 3
SGLT-2 Es kommt zur
Hyperfiltration Konstriktion der
afferenten Arteriole,
↓ des intraglome-
rulären Drucks und ↓
der Proteinurie
Abkürzungen: CKD: chronische Niereninsuffizienz, Na: Natrium, SGLT-2i: Natrium-Glukose-Cotransporter-2 Inhibitor
modifiziert nach Meng W et al. 200820, DeFronzo RA et al. 202121
Abbildung 8. Reduktion des intraglomerulären Drucks unter SGLT-2 Inhibition: SGLT-2 Inhibitoren führen zu einer Reduktion des
intraglomerulären Drucks, welcher bei vielen Grunderkrankungen ein wichtiger Mechanismus für das Fortschreiten der CKD ist.
22 www.jmdrev.comDapagliflozin bei der chronischen Nierenerkrankung (CKD) Anamnese war auch mit einer ungünstigeren Gesamtmortalität Herzinsuffizienz führt zu einem reduzierten renalen Blutfluss assoziiert (Hazard Ratio: 2,90 [95 %-KI: 2,22; 3,78], p
Christoph Müller-Löbnitz
schwere Hypoglykämie auftrat. Diabetische Ketoazidosen wur- nationalen Leitlinien unabhängig vom Vorliegen eines T2DM
den in der Dapagliflozin-Gruppe bei keinem Patienten beob- empfohlen.12,23 So empfehlen die ESC-Leitlinien Dapagliflozin
achtet. Das galt sowohl für Patienten mit T2DM als auch für und Empagliflozin mit dem höchsten Empfehlungsgrad (IA) für
Patienten ohne T2DM. Diese Ergebnisse bestätigen das in bis- Patienten mit HFrEF generell zur Reduktion des Risikos für
herigen randomisierten klinischen Studien mit einer Dauer von Hospitalisierungen für Herzinsuffizienz and Tod.23 Basierend
bis zu 4 Jahren beobachtete Sicherheitsprofil von Dapagliflozin. auf den Ergebnissen der DECLARE-Studie empfiehlt die Leit-
Abgesehen von – meist leichten – Genital- und Harnwegsinfek- linie darüber hinaus den Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren wie
tionen und seltenen Ketoazidosen. Dapagliflozin bei Patienten mit T2DM und einem Risiko für
CV-Ereignisse um Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuf-
8. AKTUELLE LEITLINIEN-EMPFEHLUNGEN: fizienz, schwere CV-Ereignisse, Niereninsuffizienz im Endsta-
BREITER UND FRÜHER EINSATZ VON SGLT- dium (ESRD) und CV-Tod zu reduzieren.
2-INHIBITOREN WIE DAPAGLIFLOZIN Auch in den aktuellen KDIGO-Leitlinien zum Blutdruck-
Basierend auf den Ergebnissen der Studien Dapa-HF und Dapa- management bei CKD wurde hervorgehoben, dass der Ein-
CKD, die den medizinischen Nutzen eines frühen Einsatzes satz von SGLT-2-Inhibitoren bei CKD-Patienten mit größeren
von Dapagliflozin in den Indikationen Herzinsuffizienz mit kardiovaskulären, renalen Vorteilen und einem besseren Über-
reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) und chronischer Nie- leben assoziiert ist.12 Eine Berücksichtigung der DAPA-CKD-
renerkrankung (CKD) zeigten, wird ein früher Therapiebeginn Ergebnisse war wegen der erst kürzlich erfolgten arzneimittel-
mit SGLT-2-Inhibotoren zunehmend auch in aktuellen inter- rechtlichen Zulassung noch nicht möglich.
Fazit für die Praxis
n Dapagliflozin senkte in einer breiten Population von Patienten mit CKD das Risiko für eine Progression der Erkrankung
unabhängig vom Vorliegen eines T2DM deutlich.
n Dapagliflozin reduzierte in der DAPA-CKD-Studie die Anzahl von Hospitalisationen aufgrund von Herzinsuffizienz oder
CV-Tod und verringerte die Gesamtmortalität statistisch signifikant.
n Der Dapagliflozin-Effekt wurde in allen präspezifizierten Subgruppen konsistent beobachtet.
n Die Anwendung von Dapagliflozin war gut verträglich, die Ergebnisse bestätigen das bekannte Sicherheitsprofil.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden mit Dapagliflozin seltener als mit Placebo beobachtet, lediglich das
unerwünschte Ereignis Volumenmangel war häufiger.
n Die Diagnose einer CKD hat nun eine prognostische Konsequenz, daher sollte häufiger nach einer CKD gescreent werden.
Offenlegung: Die Erstellung und Publikation des Reviews wurde von AstraZeneca GmbH unterstützt.
Literatur
1 Deutsche Gesellschaft für Nephrologie e.V. (DGfN). Webseite, progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes:
2021. www.dgfn.eu an analysis from the DECLARE-TIMI 58 randomised trial.
Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 606-617
2 Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu C-y. Chronic
kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, 6 McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE et al.; DAPA-HF Trial
and hospitalization. New England Journal of Medicine 2004; 351: Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with
1296-1305 Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019;
381: 1995-2008
3 Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE,
Parving HH, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S; 7 Zelniker TA, Braunwald E. Mechanisms of Cardiorenal Effects
RENAAL Study Investigators. Effects of Losartan on Renal and of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: JACC State-of-
Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2020; 75: 422-434
Nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-869
8 Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, Correa-Rotter R,
4 Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, Greene T, Hou FF, Lindberg M, McMurray J, Rossing P, Toto R,
Ritz E, Atkins RC, Rohde R, Raz I; Collaborative Study Group. Langkilde AM, Wheeler D. Rationale and protocol of the Dapagli-
Renoprotective Effect of the Angiotensin-Receptor Antagonist flozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney
Irbesartan in Patients with Nephropathy Due to Type 2 Diabetes. Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial. C; DAPA-CKD
N Engl J Med 2001; 345: 851-860 Investigators. Nephrol Dial Transplant 2020; 35: 274-282
5 Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, Rozenberg A, Yanuv I, 9 Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin
Goodrich EL, Murphy SA, Heerspink HJL, Zelniker TA, Dwyer JP, e.V. Versorgung von Patienten mit chronischer nichtdialyse-
Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Kato ET, Gause- pflichtiger Nierenerkrankung in der Hausarztpraxis. S3-Leitlinie
Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, AWMF-Register-Nr. 053-048, DEGAM-Leitlinie Nr. 22, Stand
Sabatine MS, Raz I. Effects of dapagliflozin on development and 06/2019. https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/053-048.html
24 www.jmdrev.comDapagliflozin bei der chronischen Nierenerkrankung (CKD)
10 KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and manage- 16 Chertow GM, Vart P, Jongs N, Toto RD, Gorriz JL, Hou FF, McMurray JJV,
ment of chronic kidney disease, 2012, https://kdigo.org/ Correa-Rotter R, Rossing P, Sjöström CD, Stefánsson BV, Langkilde AM,
wp-content/uploads/2017/02/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf Wheeler DC, Heerspink HJL, for the DAPA-CKD Trial Committees and
Investigators. Effects of dapagliflozin in stage 4 chronic kidney disease.
11 Jafar TH, Schmid CH, Landa M, Giatras I, Toto R, Remuzzi G, JASN 32: 2352–2361, 2021
Maschio G, Brenner BM, Kamper A, Zucchelli P, Becker G,
Himmelmann A, Bannister K, Landais P, Shahinfar S, de Jong PE, 17 McMurray JJV, Wheeler DC, Stefánsson BV, Jongs N, Postmus D,
de Zeeuw D, Lau J, Levey AS. Angiotensin-converting enzyme Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Held C, Hou FF, Mann JFE,
inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. Rossing P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Heerspink HJL;
A meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med 2001; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effect of Dapagliflozin
135: 73-87 on Clinical Outcomes in Patients With Chronic Kidney Disease, With and
Without Cardiovascular Disease. Circulation 2021; 143: 438-448
12 KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of
Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney International 18 Miyata KN, · Zhang SL, · Chan JSD. The Rationale and Evidence for
2021; 99: Supplement 3S SGLT2 Inhibitors as a Treatment for Nondiabetic Glomerular Disease.
Glomerular Dis 2021; 1: 21–33
13 Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM,
Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing 19 Kawanami D, Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Akamine T, Yokota T, Sango
P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD K, Utsunomiya K. SGLT2 Inhibitors as a Therapeutic Option for Diabetic
Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Nephropathy. Int J Mol Sci 2017; 18: 1083
Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2020; 383: 1436-1446
20 Meng W, Ellsworth BA, Nirschl AA et al. Discovery of Dapagliflozin:
14 Wheeler DC, Stefánsson BV, Jongs N, Chertow GM, Greene T, A Potent, Selective Renal Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2
Hou FF, McMurray JJV, Correa-Rotter R, Rossing P, Toto RD, (SGLT2) Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes. J Med Chem
Sjöström CD, Langkilde AM, Heerspink HJL; DAPA-CKD Trial 2008, 51, 1145–1149
Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on major
adverse kidney and cardiovascular events in patients with 21 DeFronzo RA, Reeves WB, Awad AS. Pathophysiology of diabetic kidney
diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified disease: impact of SGLT2 inhibitors. Nat Rev Nephrol 2021; 17:
analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol 319-334
2021; 9: 22-31 22 Heerspink H: DAPA-CKD - Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney
15 Wheeler DC, Toto RD, Stefánsson BV, Jongs N, Chertow GM, Disease; vorgestellt bei der HOTLINE II-Session am 30.08.2020 beim
Greene T, Hou FF, McMurray JJV, Pecoits-Filho R, Correa-Rotter R, ESC Congress 2020
Rossing P, Sjöström CD, Umanath K, Langkilde AM, Heerspink 23 McDonagh TA, Metra M, Adamo M et al. for the ESC Scientific Docu-
HJL; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. A pre-speci- ment Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of
fied analysis of the DAPA-CKD trial demonstrates the effects of acute and chronic heart failure. European Heart Journal; 2021: 00;
dapagliflozin on major adverse kidney events in patients with IgA 1-128; doi:10.1093/eurheartj/ehab368
nephropathy. Kidney Int 2021; 100: 215-224
www.jmdrev.com 25Sie können auch lesen
