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Arzneimittelkommission
der deutschen Ärzteschaft
Fachausschuss der Bundesärztekammer
Stellungnahme der Arzneimittelkommission
der deutschen Ärzteschaft zur frühen
Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V
Dapagliflozin
Neues Anwendungsgebiet: chronische
Herzinsuffizienz
Berlin, den 22. März 2021
www.akdae.de
Korrespondenzadresse:
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
Herbert-Lewin-Platz 1
10623 BerlinStellungnahme der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zur frühen Nutzenbewertung
gemäß § 35a SGB V: Dapagliflozin (nAWG chronische Herzinsuffizienz)
Stellungnahme der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zur frü-
hen Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V: Dapagliflozin (neues Anwendungsge-
biet, chronische Herzinsuffizienz) zur
IQWiG Dossierbewertung, Nr. 1065,
Auftrag: A20-113, Version 1.0, Stand: 25.02.2021:
https://www.g-ba.de/downloads/92-975-4195/2020-12-01_Nutzenbewertung-
IQWiG_Dapagliflozin_D-613.pdf
G-BA Vorgangsnummer 2020-12-01-D-613:
https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/615/
Stand: 22. März 2021 Seite 2 von 13Stellungnahme der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zur frühen Nutzenbewertung
gemäß § 35a SGB V: Dapagliflozin (nAWG chronische Herzinsuffizienz)
Inhaltsverzeichnis
TEIL 1: Allgemeine Aspekte ........................................................................................... 4
Einleitung .................................................................................................................. 4
Arzneimittel ............................................................................................................... 4
TEIL 2: Spezifische Aspekte ........................................................................................... 5
Fragestellung der Dossierbewertung und zweckmäßige Vergleichstherapie (ZVT) . 5
Eingeschlossene Studien ......................................................................................... 5
Studiendesign ........................................................................................................ 6
Studiendauer ......................................................................................................... 6
Behandlungsdauer ................................................................................................ 6
Studienpopulation .................................................................................................. 6
Einschlusskriterien ................................................................................................ 6
Ausschlusskriterien ............................................................................................... 6
Dosierung .............................................................................................................. 7
Primärer Endpunkt ................................................................................................ 7
Patientenrelevante sekundäre Endpunkte ............................................................ 7
Patientencharakteristika ........................................................................................ 7
Eignung der Studie zur Nutzenbewertung ................................................................ 9
Endpunkte (Dapagliflozin vs. Placebo) ..................................................................... 9
Gesamtmortalität ................................................................................................. 10
Kardiovaskuläre Mortalität ................................................................................... 10
Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz................................................... 10
Weitere Endpunkte von Interesse: ...................................................................... 10
Sicherheit ............................................................................................................ 11
Schwerwiegende UE .................................................................................. 11
Abbruch wegen UE .................................................................................... 11
Harnwegsinfektion...................................................................................... 11
Erkrankungen Geschlechtsorgane/Brustdrüse .......................................... 11
Diabetische Ketoazidose............................................................................ 11
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums ........... 11
Symptome eines Volumenmangels ............................................................ 11
Bewertung von Effektivität und Sicherheit ........................................................... 12
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens ............................................. 12
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Fazit ........................................................................................................................ 13
Literaturverzeichnis ................................................................................................. 13
TEIL 1: Allgemeine Aspekte
Einleitung
Pharmakologische Therapieansätze der Herzinsuffizienz beinhalten ACE(Angiotensin
Converting Enzyme)-Hemmer, ARB (Angiotensinrezeptorblocker), Betarezeptorenblo-
cker, MRA (Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten) sowie eine kombinierte RAAS-
Blockade und Neprilysin-Inhibierung durch ARNI (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhi-
bitoren).
Ziele der Pharmakotherapie bei Herzinsuffizienz sind insbesondere die Reduktion der
Mortalität, die Prävention von Hospitalisierungen sowie die Verbesserung der körperli-
chen Leistungsfähigkeit und Linderung von Beschwerden. Typische Symptome der
Herzinsuffizienz sind Leistungsminderung, Dyspnoe und Flüssigkeitsretention. Zur Ein-
teilung der Herzinsuffizienz in klinische Schweregrade ist die NYHA (New York Heart
Association)-Klassifikation entsprechend der Symptomatik der Patienten von NYHA I
(asymptomatisch) bis NYHA IV (Symptome in Ruhe) Standard (1).
Arzneimittel
Dapagliflozin ist ein Inhibitor des renalen Natrium(Sodium)-Glukose-Cotransporters-2
(SGLT2), der seit 2012 zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 zugelassen ist. Bei
Hyperglykämie bewirkt Dapagliflozin eine verstärkte renale Glukose-Ausscheidung und
damit eine insulinunabhängige Blutzuckersenkung.
2020 erhielt Dapagliflozin außerdem eine Zulassung zur Behandlung erwachsener Pati-
enten mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfrak-
tion. Der genaue Wirkmechanismus bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist noch nicht ge-
klärt. Diskutiert werden neben der diuretischen Wirkung auch Auswirkungen auf den My-
okardstoffwechsel, auf Ionenkanäle und Adipokine sowie auf eine Myokardfibrose (Dos-
sier pU Modul 4A, (2)).
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TEIL 2: Spezifische Aspekte
Fragestellung der Dossierbewertung und zweckmäßige Vergleichstherapie (ZVT)
Der Zusatznutzen von Dapagliflozin wird bewertet bei erwachsenen Patientinnen und
Patienten mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektions-
fraktion. [IQWiG Dossierbewertung, S. 9, S. 16–18]
Tabelle 1: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Dapagliflozin
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
Erwachsene mit sympto- Optimierte Standardtherapie zur Behandlung der symptomatischen, chro-
matischer, chronischer nischen Herzinsuffizienz und der zugrunde liegenden Erkrankungen, wie
Herzinsuffizienz mit redu- z. B. Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, koronare Herzkrankheit, Dia-
zierter Ejektionsfraktion betes mellitus, Hypercholesterinämie sowie der Begleitsymptomeb
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Es wird davon ausgegangen, dass die Patientinnen und Patienten in beiden Studienarmen optimal behandelt werden:
Es wird eine leitliniengerechte patientenindividuelle Behandlung der Herzinsuffizienz und Grunderkrankungen bzw. Risi-
kofaktoren wie Hypertonie, Herzrhythmusstörungen oder Diabetes mellitus sowie der Begleitsymptome, beispielsweise
Ödeme, vorausgesetzt. Eine Anpassung der Basis-/Begleitmedikation an die jeweiligen Bedürfnisse der Patientin bzw.
des Patienten sollte in beiden Studienarmen möglich sein. Die unveränderte Fortführung einer unzureichenden Therapie
entspricht nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Sofern keine weitere Optimierungsmöglichkeit besteht, ist zu
dokumentieren und darzulegen, dass ggf. noch bestehende Therapiemöglichkeiten nicht geeignet bzw. ausgeschöpft
sind.
Als ZVT wird eine „leitliniengerechte patientenindividuelle Behandlung“ gefordert. Basis
der Herzinsuffizienztherapie sind laut aktueller „Nationaler Versorgungsleitlinie (NVL)
Herzinsuffizienz“ ACE-Hemmer bzw. bei Unverträglichkeit ARB sowie ab NYHA-Klasse
II Betablocker. MRA werden empfohlen bei persistierender Symptomatik unter ACE-
Hemmern/ARB und Betablockern. Zusätzlich sollen Patienten mit Zeichen einer Flüssig-
keitsretention Diuretika erhalten. Für diese Basistherapie werden in der NVL Herzinsuf-
fizienz starke Empfehlungen ausgesprochen. Als Eskalationstherapie wird mit abge-
schwächtem Empfehlungsgrad als ARNI Sacubitril/Valsartan empfohlen „unter Berück-
sichtigung der Unsicherheiten bezüglich der Langzeitverträglichkeit und des Nebenwir-
kungsprofils“ (1).
Aus Sicht des IQWiG beinhaltet die ZVT neben der Basistherapie auch die Therapie-
eskalation von ACE-Hemmern/ARB auf ARNI. Im deutschen Versorgungskontext ist bei
fortbestehender Symptomatik die Eskalation auf ARNI eine Option, erfolgt aber nicht
regelhaft, was sich in den Verordnungszahlen der vergangenen Jahre deutlich wider-
spiegelt. Die Umstellung auf ARNI ist aufwendig, da sie engmaschige Blutdruck- und
Laborkontrollen und eine hohe Compliance des Patienten erfordert. Insbesondere Pati-
enten mit hypotonen Blutdruckwerten tolerieren nur eine sehr langsame Dosissteige-
rung. Aus Sicht der AkdÄ stellt die Eskalation mit ARNI eine Behandlungsoption bei fort-
bestehender Symptomatik dar, gehört jedoch nicht zwingend zur „optimierten Stan-
dardtherapie“ der Herzinsuffizienz.
Eingeschlossene Studien
Durch den pharmazeutischen Unternehmer (pU) wurde die Studie DAPA-HF vorgelegt.
Der fehlende Einschluss der Studie DECLARE-TIMI 58 ist aus Sicht des IQWiG und der
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AkdÄ vertretbar, da dort lediglich 451 der Patienten neben einem Diabetes mellitus Typ
2 eine Herzinsuffizienz hatten. Die aus DECLARE-TIMI 58 potenziell einzuschließende
Subgruppe umfasst damit weniger als 10 % der Population der Studie DAPA-HF. [IQWiG
Dossierbewertung, S. 10–20; Dossier pU, Modul 4A, S. 73–87]
Studiendesign
doppelblinde, multizentrische, randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich von
Dapagliflozin mit Placebo im Verhältnis 1:1
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem gleichzeitigen Vorliegen eines Diabe-
tes mellitus Typ 2 (Anamnese oder HbA1c ≥ 6,5 %).
Studiendauer
Screening 14 ± 7 Tage
Studienende nach 844 Ereignissen im primären Endpunkt
Nachbeobachtung 6 Wochen
Behandlungsdauer
Die mittlere (mediane) Behandlungsdauer betrug im Interventionsarm 16,8 (17,8) Mo-
nate und im Vergleichsarm 16,6 (17,6) Monate.
Studienpopulation
4744 Patientinnen und Patienten
Einschlusskriterien
LVEF ≤ 40 %
symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV)
NT-proBNP-Erhöhung
o bei Patienten mit VHF: NT-proBNP ≥ 900 pg/ml
o bei Patienten ohne VHF: NT-proBNP ≥ 600 pg/ml
o bei Patienten mit Hospitalisierung aufgrund einer dekompensierten Herzinsuffizi-
enz in den vorausgegangenen 12 Monaten: NT-proBNP ≥ 400 pg/ml
stabile Basistherapie der Herzinsuffizienz ≥ 4 Wochen vor Studieneinschluss
Ausschlusskriterien
symptomatischer Hypotonus oder systolischer Blutdruck < 95 mmHg
akute Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Insult oder koronare Revaskularisation in den
vorausgegangenen 12 Wochen
eGFR < 30 ml/min
Transaminasen > 3-fach ULN
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Dosierung
Dapagliflozin 10 mg oder Placebo einmal täglich oral als Tablette
Eine Dosisreduktion auf 5 mg oder kurzzeitige Unterbrechung der Medikation war mög-
lich bei einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion, Volumenmangel oder Hypo-
tonus, wenn diese nicht durch Anpassung der Begleitmedikation behoben werden
konnte.
Primärer Endpunkt
kombinierter Endpunkt aus „Verschlechterung der Herzinsuffizienz“ (notfallmäßige
stationäre Aufnahme oder ambulante ärztliche Behandlung mit i. v. Therapie der
Herzinsuffizienz) oder kardiovaskulärem Tod
Patientenrelevante sekundäre Endpunkte
Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Morbidität, renale Morbidität, gesundheitsbezo-
gene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UE)
Patientencharakteristika
Ein relevanter Anteil der Patienten kommt aus Europa (ca. 45 %). Die Patientencharak-
teristika zwischen den Armen sind ausgeglichen (siehe Tabelle 2). Das mittlere Alter der
Patienten ist in der Studie DAPA-HF mit 66 Jahren etwas geringer als das Alter der Ziel-
gruppe in der deutschen Versorgung (laut Kassendatenanalyse 71 Jahre). Frauen sind
mit 23 % nur leicht unterrepräsentiert, da HFrEF (Heart Failure with reduced Ejection
Fraction) häufiger Männer betrifft. Etwa ein Drittel der Patienten erhalten eine Device-
Therapie (ICD/CRT). Es ist anzunehmen, dass bei deutlich mehr Patienten eine Device-
Therapie entsprechend den Kriterien der NVL Herzinsuffizienz indiziert wäre (1).
Insgesamt ist aus Sicht der AkdÄ für Patienten mit HFrEF und NYHA II/III eine Übertrag-
barkeit der Ergebnisse auf die deutsche Versorgungssituation gegeben. Die Aussage-
kraft der Studienergebnisse für Patienten mit NYHA IV ist begrenzt, da diese nur 1% der
Studienpopulation ausmachten.
Tabelle 2: Patientencharakteristika in der Studie DAPA-HF (Baseline)
Dapagliflozin Placebo
Diabetes mellitus Typ 2 42 % 42 %
ischämische Ätiologie HF 55 % 57 %
LVEF, MW (SD) 31 (7) 31 (7)
NYHA II 68 % 67 %
NYHA III 31 % 32 %
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Dapagliflozin Placebo
NYHA IV 1% 1%
VHF 24 % 24 %
systolischer RR, MW (SD) 122 (16) mmHg 122 (16) mmHg
Herzfrequenz/min, MW (SD) (3) 72 (12) 72 (12)
eGFR ≥ 60 (ml/min/1,73 m²) 59 % 59 %
NT-proBNP, median 1428 pg/ml 1446 pg/ml
ICD (3) 26 % 26 %
CRT (3) 8% 7%
eGFR: geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate; HF: Herzinsuffizienz; LVEF: linksventrikuläre Ejektionsfraktion; MW: Mit-
telwert; NYHA: New York Heart Association; RR: Blutdruck; SD: Standardabweichung; VHF: Vorhofflimmern
Die Therapie der Herzinsuffizienz wurde im Studienverlauf bei knapp der Hälfte der Pa-
tienten verändert (47 % unter Dapagliflozin, 50 % unter Placebo). Dabei wurden im Ver-
lauf geringfügig mehr Patienten mit ARNI behandelt als zu Studienbeginn (15 % im Da-
pagliflozin-Arm und 16 % im Placebo-Arm). Welche weiteren Veränderungen der Thera-
pie im Verlauf der Studie vorgenommen wurden, bspw. bei den Dosierungen der ACE-
Hemmer, ARB, Betablocker, MRA und Diuretika, ist den Unterlagen des pU nicht zu
entnehmen.
Tabelle 3: Therapie der Herzinsuffizienz in der Studie DAPA-HF (Baseline)
Dapagliflozin Placebo
ACE-Hemmer 56 % 56 %
ARB 28 % 27 %
Betablocker 96 % 96 %
MRA 71 % 71 %
Diuretika 93 % 94 %
ARNI 11 % 11 %
Digitalis (3) 19 % 19 %
ACE: Angiotensin-konvertierendes Enzym; ARB: Angiotensinrezeptorblocker; ARNI: Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-
Inhibitor; MRA: Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist
Die Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 war zu Studienbeginn ausgeglichen zwischen
den beiden Studienarmen. Es liegen keine Angaben vor zur Hintergrundtherapie von
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Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, koronarer Herzkrankheit und Hypercholesterinä-
mie.
Eignung der Studie zur Nutzenbewertung
Laut IQWiG ist die ZVT eingeschränkt umgesetzt, da lediglich ein geringer Anteil der
Patienten ARNI erhielt. Bei ca. 8 % der Patienten lagen laut pU Kontraindikationen für
die Gabe eines ARNI vor (Hyperkaliämie, Hypotonie, Niereninsuffizienz). Bei der Mehr-
zahl der Patienten (ca. 78 %) verweist der pU lediglich auf die bereits bestehende Be-
handlung der Patienten mit einem ACE-Hemmer oder ARB, da laut finalem Protokoll der
Studie vom 27. Oktober 2017 eine Behandlung mit ACE-Hemmern, ARB oder ARNI ein
gleichwertiges Einschlusskriterium darstellt. [IQWiG Dossierbewertung, S. 16–18; Dossier pU, Mo-
dul 4A, S. 80–81, S. 307–315]
Aus Sicht der AkdÄ kann die Studie DAPA-HF nur dann zur Bewertung des Zusatznut-
zens herangezogen werden, wenn die Eskalation auf ARNI kein zwingender Bestandteil
einer „optimierten Standardtherapie“ ist. Die in der NVL vorgenommene Differenzierung
zwischen Basistherapie (starke Empfehlung) und Eskalation auf ARNI (abgeschwächte
Empfehlung) mit der Maßgabe, das Nebenwirkungsprofil von ARNI bei der Therapieent-
scheidung zu berücksichtigen, spricht nach Ansicht der AkdÄ dafür, dass dem Einsatz
von ARNI unter den Standardtherapieoptionen eine Sonderstellung zukommt. Diese
Sonderstellung spiegelt sich auch in den vergleichsweise geringen Verordnungszahlen
in der Versorgung wider.
Entscheidend für die Eignung der Studie DAPA-HF zur Bewertung des Zusatznutzens
ist aus Sicht der AkdÄ die insgesamt ausreichende Umsetzung der Basistherapie. Na-
hezu alle Patienten erhielten in der Studie DAPA-HF eine Kombinationstherapie aus ei-
nem ACE-Hemmer bzw. ARB, einem Betablocker und Diuretika, 71 % zusätzlich einen
MRA. Gewisse Unsicherheiten ergeben sich dadurch, dass bei 14 % (Dapagliflozin) bzw.
15 % (Placebo) der Patienten die Gründe für die Nichtbehandlung mit einem MRA un-
zureichend beschrieben sind („andere Gründe“) und keine Angaben zu den Dosierungen
der Medikation vorliegen. Aufgrund der bekannten diuretischen Wirkung von Dapagliflo-
zin wären insbesondere Angaben zur Dosierung der Diuretika und zu ihrer Modifikation
im Studienverlauf relevant. Herzfrequenz und Blutdruck sprechen für eine bei Studien-
beginn gut vorbehandelte Patientengruppe. Allerdings nehmen Körpergewicht und Blut-
druck unter Placebo geringgradig, aber signifikant stärker zu als unter Dapagliflozin, was
auf eine weniger intensive diuretische Therapie in der Kontrollgruppe hinweisen könnte
(siehe unten).
Endpunkte (Dapagliflozin vs. Placebo)
Die folgenden Angaben beziehen sich auf die gesamte Studienpopulation der Studie
DAPA-HF. Die Beobachtungsdauer ist für alle Endpunkte (Effektivität und Sicherheit)
ähnlich und zwischen den Studienarmen ausgewogen. [IQWiG Dossierbewertung, S. 26–37, S.
58–61; Dossier pU, Modul 4A, S. 91–248]
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Gesamtmortalität
11,6 % vs. 13,9 %; relatives Risiko (RR) 0,83 (95 % Konfidenzintervall [CI] 0,71–
0,97); p = 0,022
Es besteht eine signifikante Effektmodifikation für den Schweregrad der Herzinsuffizienz
nach NYHA-Klasse (Interaktionstest: p = 0,0006) mit gegensätzlich gerichtetem Punkt-
schätzer:
NYHA II: 7,8 % vs. 12,0 %; RR 0,64 (95 % CI 0,51–0,80); p < 0,0001
NYHA III/IV: 19,7 % vs. 17,7 %; RR 1,12 (95 % CI 0,89–1,42); p = 0,3259
Kardiovaskuläre Mortalität
9,6 % vs. 11,5 %; RR 0,82 (95 % CI 0,69–0,98); p = 0,029
Es besteht eine signifikante Effektmodifikation für den Schweregrad der Herzinsuffizienz
nach NYHA-Klasse (Interaktionstest: p = 0,0023) mit gegensätzlich gerichtetem Punkt-
schätzer:
NYHA II: 6,2 % vs. 9,7 %; RR 0,63 (95 % CI 0,49–0,81); p = 0,0003
NYHA III/IV: 16,6 % vs. 15,2 %; RR 1,09 (95 % CI 0,85–1,41); p = 0,4848
Es besteht zudem eine signifikante Effektmodifikation durch die Höhe der NT-proBNP-
Spiegel als Marker für den Schweregrad einer Herzinsuffizienz (Interaktionstest:
p = 0,0247) mit gleich gerichtetem Punktschätzer:
NT-proBNP ≤ Median: 4,4 % vs. 7,4 %; RR 0,60 (95 % CI 0,42–0,84); p = 0,0027
NT-proBNP > Median: 14,8 % vs. 15,6 %; RR 0,94 (95 % CI 0,76–1,15); p = 0,5411
Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz
9,7 % vs. 13,4 %; RR 0,70 (95 % CI 0,59–0,83); p < 0,001
Es besteht keine signifikante Effektmodifikation für den Schweregrad der Herzinsuffizi-
enz nach NYHA-Klasse (lediglich eine Tendenz ist erkennbar, Interaktionstest:
p = 0,0773).
Weitere Endpunkte von Interesse:
Körpergewicht (Veränderung Baseline zu Monat 8), Mittelwert
–0,88 kg vs. +0,10 kg; p < 0,001 (3)
Systolischer RR (Veränderung Baseline zu Monat 8), Mittelwert
–1,92 mmHg vs. –0,38 mmHg; p = 0,002 (3)
Bezüglich folgender Endpunkte besteht kein statistisch signifikanter Unterschied:
Myokardinfarkt
Schlaganfall
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renale Morbidität (anhaltende eGFR-Abnahme um 50 %, Nierenerkrankung im End-
stadium, renaler Tod)
Eine anhaltende eGFR-Abnahme um 50 % war numerisch geringfügig seltener unter
Dapagliflozin (0,6 % vs. 1,0 %; p = 0,126). Bezüglich der Zeit bis zum ersten Erreichen
einer Verdopplung des Serum-Kreatinin-Spiegels bestand ein statistisch signifikanter
Unterschied zugunsten von Dapagliflozin (1,8 % vs. 3,2 %; RR 0,55; 95 % CI 0,38–0,80;
p = 0,0014). Aufgrund der engen Interaktion zwischen Herz- und Nierenfunktion ist un-
klar, ob diese Effekte auf eine nephroprotektive Wirkung hinweisen oder ob die gering-
fügig verbesserte Nierenfunktion Folge der verbesserten Herzfunktion war.
Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben über Patient Global Impression of
Change (PGIC), Patient Global Impression of Severity (PGIS) und die visuelle Ana-
logskala (VAS) des European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions (EQ-5D),
liegen keine verwertbaren Daten vor. Dies gilt ebenso für die Endpunktkategorie gesund-
heitsbezogene Lebensqualität, erhoben über den Gesamtsummenscore (OSS) des Kan-
sas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ). Es liegen durch den pU ungeklärte
Diskrepanzen zwischen Rückläufen zu Monat 24 und Patientinnen und Patienten unter
Risiko zu Monat 24 vor.
Sicherheit
Schwerwiegende UE
27,8 % vs. 30,7 %; RR 0,90 (95 % CI 0,83–0,99); p = 0,025
Abbruch wegen UE
4,7 % vs. 4,9 %; RR 0,96 (95 % CI 0,74–1,23); p = 0,733
Harnwegsinfektion
1,9 % vs. 2,0 %; RR 0,94 (95 % CI 0,62–1,41); p = 0,750
Erkrankungen Geschlechtsorgane/Brustdrüse
1,4 % vs. 1,4 %; RR 1,00 (95 % CI 0,62–1,62); p = 0,999
Diabetische Ketoazidose
3 vs. 0; RR 7,00 (95 % CI 0,36–135,44); p = 0,097
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
2,4 % vs. 3,7 %; RR 0,65 (95 % CI 0,47–0,90); p = 0,010
Symptome eines Volumenmangels
7,5 % vs. 6,8 %; RR 1,10 (95 % CI 0,90–1,35); p = 0,3674
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Bewertung von Effektivität und Sicherheit
Die vorliegenden Daten zeigen keine signifikante Zunahme von UE unter Dapagliflozin.
Numerisch gehäuft traten Symptome eines Volumenmangels auf (7,5 % vs. 6,8 %) sowie
sehr selten Fälle einer Ketoazidose (3/2373 = 0,1 %). In der Studie DAPA-HF wurden
nicht alle UE systematisch erhoben. Nichtschwerwiegende UE wurden nur dann erho-
ben, wenn sie zum Therapieabbruch oder einer Dosisreduktion führten oder zu einer
vom pU prädefinierten Auswahl von UE gehörten. Die UE können deshalb nicht vollstän-
dig beurteilt werden. So wurden beispielsweise nichtschwere Genitalinfektionen in der
Studie DAPA-HF nicht erfasst, obgleich sie in früheren Studien unter Dapagliflozin sig-
nifikant gehäuft auftraten (4). Die Vorteile für Dapagliflozin bei „schweren UE“ und „Er-
krankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinum“ sind am ehesten mit der
Reduktion von Symptomen der Herzinsuffizienz zu erklären.
Dapagliflozin senkte in der Gesamtpopulation signifikant die Mortalität und die Rate an
Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz. Diese Effekte waren bei Patienten
ohne Diabetes mellitus Typ 2 im gleichen Ausmaß nachweisbar wie bei Patienten mit
Diabetes mellitus Typ 2. Es bestand jedoch eine signifikante Effektmodifikation der Mor-
talität durch den Schweregrad der Herzinsuffizienz nach NYHA-Klasse. Während bei
Patienten mit NYHA-Klasse II die Mortalität signifikant um 4,2 % reduziert wurde, fand
sich bei Patienten mit NYHA-Klasse III/IV kein signifikanter Effekt, vielmehr wurde die
Mortalität numerisch gegenläufig beeinflusst. Bezüglich der Rate an Hospitalisierungen
zeigte sich eine signifikante Reduktion in der Gesamtgruppe, ohne dass das NYHA-
Stadium einen Effektmodifikator darstellte. Aus Sicht der AkdÄ wären ebenfalls Subgrup-
penanalysen zu Patienten mit Device-Therapie und mit begleitenden Klappenvitien von
Interesse gewesen. Eine Subgruppenanalyse zu Patienten ohne MRA hätte Hinweise
darauf geben können, ob eine unvollständig umgesetzte Basistherapie die Effekte von
Dapagliflozin beeinflusst. Angaben zu diesen Subgruppen liegen nicht vor.
Das Studiendesign von DAPA-HF ermöglicht keinen direkten Vergleich von Dapagliflozin
und ARNI als potenzielle Alternativen bei Patienten mit HFrEF, die trotz optimierter Ba-
sistherapie symptomatisch sind. Aus klinischer Sicht erscheint Dapagliflozin jedoch vor-
teilhaft bei gleichzeitig vorliegendem Diabetes mellitus Typ 2 und bei Patienten mit hy-
potonen Blutdruckwerten. Weitere Studien müssten neben einem direkten Vergleich von
Dapagliflozin und ARNI auch klären, ob (und wenn ja in welcher Reihenfolge) eine Es-
kalation mit beiden Medikamentengruppen patientenrelevante Endpunkte positiv beein-
flusst.
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens
Das IQWiG sieht für Patientinnen und Patienten mit symptomatischer, chronischer Herz-
insuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifi-
zierbaren Zusatznutzen von Dapagliflozin plus optimierte Standardtherapie gegenüber
der optimierten Standardtherapie. Diese Einschätzung begründet das IQWiG mit der un-
vollständigen Erfassung der UE in der Studie DAPA-HF sowie den unzureichenden An-
gaben zu Therapieanpassungen. Insbesondere sei unklar, welchen Einfluss die geringe
Anwendung von ARNI auf die gezeigten Effekte habe.
Stand: 22. März 2021 Seite 12 von 13Stellungnahme der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zur frühen Nutzenbewertung
gemäß § 35a SGB V: Dapagliflozin (nAWG chronische Herzinsuffizienz)
Die AkdÄ bewertet den Zusatznutzen von Dapagliflozin gegenüber einer optimierten Ba-
sistherapie der Herzinsuffizienz, die mindestens eine Kombination aus ACE-
Hemmer/ARB mit Betablockern und MRA sowie eine suffiziente Therapie mit Diuretika
beinhaltet. Sie berücksichtigt bei der Beurteilung des Ausmaßes des Zusatznutzens die
signifikante Effektmodifikation der Mortalität durch den Schweregrad der Herzinsuffizi-
enz nach NYHA-Klasse. Das Ausmaß des Zusatznutzens von Dapagliflozin bei Patien-
ten mit NYHA-Klasse II wird als beträchtlich beurteilt, da bei diesen Patienten unter Da-
pagliflozin die Gesamtmortalität signifikant um 4,2 % reduziert war. Bei Patienten mit
NYHA-Klasse III/IV wurde die Mortalität hingegen nicht signifikant beeinflusst, vielmehr
zeigte sich ein numerisch gegenläufiger Effekt. Eine signifikante Wirkung auf patienten-
relevante Endpunkte bestand bei Patienten im NYHA-Stadium III/IV lediglich bezüglich
der Hospitalisierungsrate. Die AkdÄ schätzt deshalb das Ausmaß des Zusatznutzens
von Dapagliflozin bei Patienten mit NYHA-Klasse III/IV nur als gering ein.
Aus Sicht der AkdÄ kann lediglich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen vorliegen, da
die Aussagesicherheit der Studie DAPA-HF eingeschränkt ist durch oben beschriebene
Unsicherheiten bezüglich der Umsetzung der Basistherapie: Knapp 30 % der Patienten
erhielten keinen MRA, davon ca. die Hälfte der Patienten aus unklaren Gründen. Außer-
dem liegen keine Angaben zu den Dosierungen und der Modifikation der Begleittherapie
vor. Eine individuell unzureichende Dosierung von Diuretika könnte beispielsweise die
Hospitalisierungsrate mitbeeinflusst haben. [IQWiG Dossierbewertung, S. 5–8, S. 21–39]
Fazit
Die AkdÄ sieht einen Zusatznutzen von Dapagliflozin bei Patientinnen und Patienten mit
symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (LVEF
≤ 40%), die unter einer optimierten Basistherapie der Herzinsuffizienz und der Komorbi-
ditäten (Diabetes mellitus, Hypertonus etc.) weiterhin symptomatisch sind. Die optimierte
Basistherapie der Herzinsuffizienz beinhaltet mindestens eine Kombination aus ACE-
Hemmer/ARB mit Betablockern und MRA sowie eine suffiziente Therapie mit Diuretika.
Das Ausmaß des Zusatznutzes von Dapagliflozin wird von der AkdÄ für Patienten im
NYHA-Stadium II als beträchtlich, für Patienten im NYHA-Stadium III/IV als gering beur-
teilt. Aufgrund der aufgeführten Einschränkungen sieht die AkdÄ als Wahrscheinlichkeit
des Zusatznutzens für beide Patientengruppen lediglich einen Anhaltspunkt.
Literaturverzeichnis
1. Nationale Versorgungsleitlinie: Chronische Herzinsuffizienz – Langfassung. 3. Auflage, Version 2.
https://www.leitlinien.de/nvl/herzinsuffizienz/chronische-herzinsuffizienz/#. Ärztliches Zentrum für Quali-
tät in der Medizin (ÄZQ); AWMF-Reg-Nr.: nvl-006. Oktober 2019.
2. European Medicines Agency (EMA): Forxiga® – Dapagliflozin: CHMP extension of indication variation
assessment report (EPAR) (Assessment Report): https://www.ema.europa.eu/documents/variation-re-
port/forxiga-h-c-2322-ws-1737-epar-assessment-report-variation_en.pdf (letzter Zugriff: 11. März 2021).
Amsterdam, 26. November 2020.
3. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE et al.: Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced
ejection fraction. N Engl J Med 2019; 381: 1995-2008.
4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al.: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2
diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-2128.
Stand: 22. März 2021 Seite 13 von 13Sie können auch lesen
