Östrogenfreie Pille: Blutungsverhalten und Therapie von Zusatzblutungen
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FORTBILDUNG + KONGRESS HORMONELLE KONTRAZEPTION Östrogenfreie Pille: Blutungsverhalten und Therapie von Zusatzblutungen Hans-Joachim Ahrendt, Daniela Kose Migräne“ (1) die östrogenfreie Pille mit 75 µg Desogestrel über sechs Mo- Östrogenfreie Pillen haben für viele Patientinnen Vorteile, doch nate (6 Blister, 168 Tage) einnahmen. können Zusatzblutungen die Akzeptanz erheblich vermindern. Eine Beobachtungsstudie macht deutlich, welches Blutungs- Die Blutungen der Probandinnen verhalten zu erwarten ist; die Therapieempfehlungen der wurden nach folgenden Gesichts- AG Hormone des BVF sollen helfen, das für die individuelle punkten bewertet: Patientin günstigste Vorgehen zu wählen. Blutungen je Referenzperiode, Blutungen pro Monat, Die überwiegende Mehrzahl der hor- zeptive Sicherheit analog den Kom- individuelle Blutungsmuster über monalen Kontrazeptiva sind Kombi- binationspräparaten gegeben. den Zeitverlauf von 168 Tagen. nationspräparate, die Ethinylestra- diol (EE) in unterschiedlicher Dosie- Östrogenfreie Pillen haben den Vor- Entsprechend der Empfehlung der WHO rung sowie Gestagene mit unter- teil, nicht nur zyklusabhängige Be- erfolgte die Beurteilung der Blutungs- schiedlicher sekretorischer Potenz schwerden wie menstruelle Migräne, muster bei Gestagen-only-Systemen, und Partialwirkung enthalten. Die Dysmenorrhoe und prämenstruelles bei denen in der Regel „28-Tage-Zy- Dosierung der Gestagene entspricht Syndrom zu vermeiden, sondern auch klen“ nicht erkennbar sind, in Refe- meist der anderthalb- bis zweifachen östrogenbedingte Nebenwirkungen renzperioden von jeweils 90 Tagen (3, ovulationshemmenden Wirkung. Um in Form von Ödemen, Mastodynie 4). Da im ersten Monat der Anwendung östrogenbedingte Nebenwirkungen u.a. zu bessern. Dies geht aber zu oraler Kontrazeptiva wegen des Be- zu vermeiden, wird die Östrogendo- Lasten eines regelmäßigen Blu- ginns mit der Medikation am ersten sis zunehmend reduziert (von 50 µg tungsgeschehens, da die Anwendung Blutungstag verstärkt Zusatzblutun- EE auf 20 µg EE und weniger). aller östrogenfreien Systeme konti- gen auftreten, wurde zusätzlich eine nuierlich ohne Pause erfolgt. Das in- „verschobene Referenzperiode“ (Tag Östrogenfreie Pillen dividuelle Blutungsverhalten und in- 29 bis Tag 118) eingeführt (s. Abb. 1 und ihre Charakteristika dividuelle Blutungsmuster sind bei auf S. 135). Diese verschobene Refe- den Gestagen-only-Systemen nicht renzperiode vernachlässigt also die Darüber hinaus kommen östrogen- vorhersehbar. ersten 28 Tage, die häufiger mit zu- freie Systeme unterschiedlicher Ap- sätzlichen Blutungen belastet sind. Da plikationsart (oral, subdermal, intra- Für die in der Praxis tätigen Gynäko- sich die vorliegende Studie über 168 uterin, intramuskulär) zur Anwen- loginnen und Gynäkologen ist es Tage erstreckte, konnten sowohl die dung. Bei den reinen Gestagen-Pil- wichtig zu wissen, wie im Einzelfall erste Referenzperiode und als auch die len (Progestin-only-Pills = POP) muss derartige irreguläre Blutungen ver- verschobene Referenzperiode analy- die „typische Minipille“ mit 30 µg Le- laufen und vor allem, wie sie behan- siert werden. Alle statistischen Aus- vonorgestrel pro Tablette ohne Ovu- delt werden können. Evidenzbasierte wertungen erfolgten anhand nichtpa- lationshemmung von der östrogen- Studien liegen hierzu allerdings nicht rametrischer Verfahren, da für die Da- freien Pille mit 75 µg Desogestrel vor, sodass hierbei Erfahrungswerte ten keine Normalverteilung angenom- und voller Ovulationshemmung un- und Meinungen von Expertengruppen men werden konnte. terschieden werden. von Bedeutung sind. Dem soll auch die im Folgenden vorgestellte Beob- Ergebnisse Da die östrogenfreie Pille mit 75 µg achtungsstudie dienen. Desogestrel nicht nur die peripheren Blutungsereignisse in der Parameter wie Zervixschleim, Endo- Material und Methode ersten Referenzperiode und der metrium und Tube beeinflusst, son- verschobenen Referenzperiode dern über eine zentrale Inhibition In dieser Studie wurden die individu- In der ersten Referenzperiode war der Achse Hypothalamus-Hypophyse- ellen Blutungsmuster von 31 Proban- eine Patientin (3,2%) amenorrho- Ovar auch eine Hemmung der Ovula- dinnen analysiert, die innerhalb einer isch, 12,9% hatten ein bis zwei und tion bewirkt, ist eine hohe kontra- Präventionsstudie zur „Menstruellen 45,2% drei bis fünf Blutungsereig- 134 FRAUENARZT 49 (2008) Nr. 2
FORTBILDUNG + KONGRESS dungsmonat waren 5,4 Tage mit Spot- Definitionen tings zu beobachten und im sechsten Einnahmemonat 3,3 Tage. Einteilung der Blutungsereignisse nach Referenzperioden Referenzperiode Einnahmedauer Im gleichen Zeitraum nahm die durchschnittliche Zahl der Tage mit 1 1–90 regelstarken Blutungen von 3,3 Ta- 28–118 (verschobene Referenzperiode) 2 91–180 gen auf 1,2 Tage ab (s. Abb. 3 auf 3 181–270 S. 136). Der Anteil der Spottings an 4 271–360 der Gesamtzahl der Blutungen blieb Bewertung der Blutungsereignisse dabei mit drei Vierteln fast konstant. Amenorrhoe keine Blutung Die mittlere Blutungsintensität, in seltene B/S 1 oder 2 B/S-Episoden die sowohl Anzahl als auch Stärke der weniger häufige B/S 3 bis 5 B/S-Episoden Blutungen eingingen, reduzierte sich häufige B/S 6 oder mehr B/S-Episoden somit unter der östrogenfreien Pille verlängerte B/S B/S-Episoden >14 Tage signifikant (p=0,008), was durch die B/S = Blutung/Spotting hochsignifikante Reduktion der Blu- Abb. 1: Grundlagen für die Analyse der individuellen Blutungsmuster. tungsmaxima (p
FORTBILDUNG + KONGRESS Endometrium zu supprimieren (2, 18, Durchschnittliche Blutungsdauer in Tagen je Monat 19). Blutungsdauer der Patientinnen Da die östrogenfreien Pillen konti- Zeitraum maximal 6 Tage bis 14 Tage länger als 14 Tage nuierlich ohne Einnahmepause ein- Monat 1 17 8 6 genommen werden, ist nicht vorher- Monat 2 12 16 3 sehbar, welche Blutungsmuster auf- Monat 3 18 10 3 treten werden. Zusatzblutungen stel- Monat 4 22 6 3 len mit 25% den Hauptgrund für das Monat 5 25 4 2 Absetzen der östrogenfreien Pille dar Monat 6 20 9 2 (12). Tab. 1: Mit zunehmender Einnahmedauer reduzierten sich die Blutungstage signifikant. Für die in der Praxis tätigen Gynäko- logen ist es bei der Ordination der ös- trogenfreien Pille mit 75 µg Desoges- Blutungsstärke je Monat trel wichtig zu wissen, welche Blu- tungsmuster individuell zu erwarten 10 und wie mögliche Zusatzblutungen Mittlere Anzahl der Tage mit 8 Blutungsereignissen insgesamt, davon: behandelbar sind. Spottings regelstarke Blutungen 6 In der vorliegenden Arbeit wurden Tage die Blutungsmuster von 31 Patien- 4 tinnen ausgewertet, die die östro- 2 genfreie Pille mit 75 µg Desogestrel mit der Indikation „Menstruelle Mi- 0 Monat 1 Monat 2 Monat 3 Monat 4 Monat 5 Monat 6 gräne“ im Rahmen einer Beobach- Medikationszeitraum tungsstudie über sechs Monate (168 Tage) eingenommen haben (1). Abb. 3: Die überwiegende Mehrzahl der Zusatzblutungen waren Spottings, nur wenige regel- starke Zusatzblutungen. Zuerst erfolgte eine Beurteilung nach 90-Tage-Referenzperioden. In der Blutungsmuster auf, von denen in Rauchen und dem Körpergewicht (8, ersten Referenzperiode traten bei Abbildung 4 (S. 138) einige darge- 16, 17). 61,3% der Patientinnen bis zu fünf stellt sind. Blutungsereignisse auf, bei 38,7% Insbesondere aber ist die Häufigkeit sechs und mehr oder gar Dauerblu- Therapiebedürftige des Auftretens von Zusatzblutungen tungen. In der verschobenen Refe- Blutungen abhängig von der Höhe der Östro- renzperiode, in der die ersten 28 Ta- Bei 10 (32,25%) der 31 Patientinnen gendosis in den Kombinationsprä- ge nicht mit berücksichtigt werden, traten irreguläre und Dauerblutungen paraten (8, 16). Je niedriger die Ös- waren bei 74,2% bis zu fünf Blu- in einer Häufigkeit und Stärke auf, trogendosis ist, desto größer ist die tungsereignisse zu verzeichnen. Da- die der therapeutischen Intervention Zahl der Zusatzblutungen besonders von hatten 16,1% eine Amenorrhoe. bedurften. Vier solcher Blutungs- in den ersten drei Einnahmemona- Dauerblutungen von 14 und mehr Ta- muster sind in Abbildung 5 (S. 138) ten. Sie reicht im ersten Anwen- gen hatten noch 25,8% der Patien- dargestellt. dungsmonat von 24% bei Pillen mit tinnen. 30 µg Ethinylestradiol (EE) (15) Diskussion der Ergebnisse über 27% bei 20 µg EE (5, 13) bis Die Darstellung der Blutungsereig- zu 35% bei 15 µg EE (7). nisse nach Referenzperioden ist für Zusatzblutungen unter oralen Kon- den Gynäkologen in der Praxis bei der trazeptiva (OC) stellen für die meis- Bei östrogenfreien Präparaten sind Beratung der Patientin aber wenig ten Patientinnen eine starke Belas- ähnlich hohe Raten an Zusatzblu- hilfreich. Es ist hierbei nicht erkenn- tung dar und sind compliancemin- tungen in den ersten Anwendungs- bar, ob ein solches Blutungsereignis dernd. Sie sind abhängig von der monaten zu erwarten (6, 16). Hier nur einen Tag oder aber mehrere Ta- Östrogendosis, dem synthetischen gibt es einen unmittelbaren Zusam- ge dauert, und gerade das ist ja wich- Gestagen, aber auch von externen menhang zwischen der Art des syn- tig für die Anwenderin. Deshalb ist Faktoren wie Stress, der zusätzlichen thetischen Gestagens und seiner Do- eine Einteilung in Blutungstage pro Einnahme von Medikamenten, dem sierung bezüglich seiner Potenz, das Monat aussagekräftiger. 136 FRAUENARZT 49 (2008) Nr. 2
FORTBILDUNG + KONGRESS Beispiele für nicht behandlungsbedürftige Blutungsmuster Patientin 4: 6 Blutungstage (entspricht 1 Tag/Zyklus) Patientin 15: 30 Blutungstage (entspricht 5 Tage/Zyklus) 0 28 56 84 112 140 168 0 28 56 84 112 140 168 Medikationszeit in Tagen Medikationszeit in Tagen Patientin 21: 19 Blutungstage (entspricht 3 Tage/Zyklus) Patientin 38: 23 Blutungstage (entspricht 4 Tage/Zyklus) 0 28 56 84 112 140 168 0 28 56 84 112 140 168 Medikationszeit in Tagen Medikationszeit in Tagen Patientin 43: 27 Blutungstage (entspricht 4 Tage/Zyklus) Patientin 46: 18 Blutungstage (entspricht 3 Tage/Zyklus) 0 28 56 84 112 140 168 0 28 56 84 112 140 168 Medikationszeit in Tagen Medikationszeit in Tagen Tag mit regelstarker Blutung Tag mit Spottings Abb. 4: Die Mehrzahl der Patientinnen hatte nur zu Medikationsbeginn Blutungen, später kam es in vielen Fällen zur Amenorrhoe. Beispiele für therapiebedürftige Blutungsmuster Patientin 3: 67 Blutungstage (entspricht 11 Tage/Zyklus) Patientin 9: 64 Blutungstage (entspricht 10,5 Tage/Zyklus) 0 28 56 84 112 140 168 0 28 56 84 112 140 168 Medikationszeit in Tagen Medikationszeit in Tagen Patientin 14: 140 Blutungstage (entspricht 23 Tage/Zyklus) Patientin 76: 97 Blutungstage (entspricht 16 Tage/Zyklus) 0 28 56 84 112 140 168 0 28 56 84 112 140 168 Medikationszeit in Tagen Medikationszeit in Tagen Tag mit regelstarker Blutung Tag mit Spottings Abb. 5: Bei dem für die Patientinnen nicht tolerablen Blutungsmustern reichte das Spektrum von häufigen und starken Blutungen bis zu Dauer- blutungen. Innerhalb der sechs Einnahmemo- In unserer Klientel bluteten im ers- und dies sowohl im ersten als auch nate reduzierte sich die Zahl der ten Monat 17 Patientinnen (54,8%) im sechsten Einnahmemonat. Blutungstage um durchschnittlich bis nur maximal sechs Tage (eine Pa- etwa die Hälfte, von 8,7 auf 4,6 Ta- tientin: Amenorrhoe), im Monat 5 Die mittlere Blutungsintensität, in ge. Mit zunehmender Einnahmedau- und 6 sogar 25 (80,6%) bzw. 20 Pa- die sowohl Anzahl als auch Stärke der er ist mit einer Atrophie des Endo- tientinnen (64,5%), wobei bei zwölf Blutungen eingehen, reduzierte sich metriums und damit auch mit Ame- beziehungsweise 13 Frauen Amenor- unter der östrogenfreien Pille signi- norrhoen zu rechnen (16). Aller- rhoen auftraten. Nur noch zwei Frau- fikant (p=0,008). Das heißt, es ist dings ist die endometriale Response en (6,5%) hatten Dauerblutungen mit zunehmender Einnahmedauer nur bei Gestagenpillen schwer vorher- von 14 Tagen und länger. Drei Vier- mit wenigen und leichten Spottings sehbar (12). tel dieser waren leichte Spottings, oder gar Amenorrhoen zu rechnen. 138 FRAUENARZT 49 (2008) Nr. 2
FORTBILDUNG + KONGRESS Für die Praxis bedeutet dies, nicht zu Optionen für die Behandlung von Zusatzblutungen früh die Behandlung wegen zusätzli- unter der östrogenfreien Pille cher Blutungen abzubrechen, son- (Erarbeitet von der AG Hormone des BVF* unter Leitung von Prof. Dr. H.-J. Ahrendt) dern über den dritten Einnahmemo- nat hinaus zu warten. Sollten sich irreguläre Blutungen innerhalb der ersten drei Monate dann immer noch Zusatzblutungen bei niedrigem Endometrium (≤6 mm) darstellen, ist es ratsam, mit einer Option 1 1 Tabl. Ethinylestradiol 25 µg über 21 Tage zusätzlich gezielten Behandlung zu beginnen. oder 50 µg E2-Pflaster über 4–7 Tage zusätzlich Zu diesem Entschluss kommt man Option 2 desogestrelhaltiges Kombinationspräparat über 21 Tage an Stelle insbesondere dann, wenn man die in- der östrogenfreien Pille dividuellen Blutungsmuster der ein- Option 3 Tranexamsäure (Cyklokapron, Deutschland, Österreich) zelnen Anwenderinnen analysiert. 3 mal 1 Tabl. zusätzlich über 5 Tage Dabei ist zu erkennen, dass sich die oder Blutungsmuster über den Zeitverlauf Mefenaminsäure 500 mg (Ponstan, Schweiz) 2 mal 1 Tabl. von sechs Monaten (168 Tage) bei je- über 5 Tage zusätzlich der einzelnen Patientin grundsätzlich unterscheiden. Keines dieser Bilder bei hohem Endometrium (>6 mm) gleicht dem anderen. Eine Systema- Option 1 1 Tabl. Norethisteronacetat 2,5–5 mg über 10 Tage zusätzlich tisierung der Blutungsverläufe ist Option 2 Absetzen der östrogenfreien Pille für 4 Tage kaum möglich. Dabei waren in unse- rer Studie die Blutungsmuster von 21 irreguläre Blutungen nach mehr als dreimonatiger Einnahmezeit Patientinnen (67,75%) unauffällig bei niedrigem Endometrium (≤ 6 mm) und nicht behandlungsbedürftig. Es Option 1 1 Tabl. Ethinylestradiol 25 µg über 21 Tage zusätzlich handelte sich meist nur um anfäng- oder lich auftretende Blutungen und spä- 50 mg E2-Pflaster über 4 Tage zusätzlich ter Amenorrhoen. Andere wiesen im- Option 2 desogestrelhaltiges Kombinationspräparat an Stelle der mer wiederkehrende leichte Spot- östrogenfreien Pille Option 3 Doxycyclin 100 mg über 10 Tage tings auf. 10 der 31 Patientinnen Option 4 Tranexamsäure (Cyklokapron, Deutschland, Österreich) (32,25%) hatten dagegen nicht to- 3 mal 1 Tabl. zusätzlich über 5 Tage lerable, behandlungsbedürftige Blu- oder tungen, die von häufigen und star- Mefenaminsäure 500 mg (Ponstan, Schweiz) ken Blutungen bis zu Dauerblutun- 2 mal 1 Tab. über 5 Tage zusätzlich gen reichten. bei hohem Endometrium (>6 mm) Es ist also wichtig, solche individu- Option 1 1 Tab. Norethisteronacetat 2,5–5 mg über 10 Tage ellen Blutungsmuster zu kennen, um Option 2 1 Tab. Cerazette über 28 Tage zusätzlich daraus einerseits Schlüsse für das ei- Option 3 Absetzen der östrogenfreien Pille für 4 Tage gene ärztliche Verhalten und ande- rerseits therapeutische Optionen für * Mitglieder der AG Hormone: unter weiterer Mitarbeit von: die „Behandlung“ von irregulären, – Prof. Dr. med. Hans-Joachim Ahrendt, – Prof. Dr. med. Johannes Bitzer, Basel die Anwenderin belastenden Blutun- Magdeburg – Prof. Dr. med. Christian Ergarten, Wien gen abzuleiten. – Dr. med. Christian Albring, Hannover – Dr. med. Hans-Uwe Feldmann, Essen – Prof. Dr. med. Cosima Brucker, Nürnberg – Dr. med. Silke Jensen-El Tobgui, – PD Dr. med. Dolores Foth, Köln Frankfurt/Main Therapeutisches Vorgehen – Prof. Dr. med. Gunther Göretzlehner, – Dr. med. Claudia Linemayr-Wagner, Wien Für das therapeutische Vorgehen lie- Rostock – Dr. med. Rolf Maek, Essen – Prof. Dr. med. Peyman Hadji, Marburg – Dr. med. Gabriele Merki, Zürich gen keine validierten Daten vor. Es – Dr. med. Werner Harlfinger, Mainz – Dr. med. Klaus Peters, Hamburg muss deshalb auf klinische Erfahrun- – Prof. Dr. med. Ulrich Karck, Stuttgart – Prof. Dr. Dr. med. Thomas Rabe, gen und Beobachtungsstudien zu- – Dr. med. Klaus König, Steinbach Heidelberg – Dr. med. Armin Malter, Merzig – Dr. med. Katrin Schaudig, Hamburg rückgegriffen werden. Dabei sollte – Prof. Dr. med. Alfred O. Mueck, Tübingen – Prof. Dr. med. Karl-Werner Schweppe, zunächst gefragt werden: – Prof. Dr. med. Alexander Teichmann, Westerstede – Treten die Zusatzblutungen in den Aschaffenburg – Prof. Dr. med. Hans-Peter Zahradnick, ersten drei Anwendungsmonaten Freiburg i. Br. oder später auf? – Stellt sich ein hoch aufgebautes Endometrium (mehr als 6 mm), Tab. 2: Zusammenstellung der Therapieoptionen bei irregulären Blutungen. FRAUENARZT 49 (2008) Nr. 2 139
FORTBILDUNG + KONGRESS ein niedriges oder gar atrophi- Erkenntnisse berufen. Dementspre- during the normal cycle and under the influence of contraceptive steroids. In: sches Endometrium dar? chend vielfältig sind auch die thera- d’Arancues C, Fraser IS, Newton JR et al peutischen Optionen, die in Tabelle (eds): Contraception and mechanisms of endometrial bleeding. Cambridge: WHO. In den ersten drei Anwendungs- 2 (S. 139) dargestellt sind. Cambridge University Press, 1990. p. 53–81. monaten ist vor allem mit einer hor- 11. Kaewrudee S et al.: The effect of mefena- monellen Dysregulation zu rechnen. mic acid on controlling irregular uterine Literatur bleeding secondary to Norplant use. Die kontinuierliche östrogenfreie Me- 1. Ahrendt HJ et al.: Präventive Wirkung Contraception 60 (1999) 25–30. dikation bedingt eine Suppression hormoneller Kontrazeptiva (75µg Deso- 12. Kovacs G: Progestogen-only pills and bleeding disturbances. 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Thieme, Stutt- hemmer Tranexamsäure (9) oder dem 9. Hickey M et al.: Vaginal bleeding distur- gart, 1995. Prostaglandin-Synthese-Inhibitor Me- bances and implantable contraceptives. 23. Vincent AJ, Salamonsen LA: MMP, leuco- Contraception 65 (2002) 75–84. cytes and steroid-associated uterine blee- fenaminsäure (11) in Studien sowie 10. Johannisson E: Endometrial morphology ding. Hum Reprod 15 (2000) 135–144. auch in der Praxis zu längeren blu- tungsfreien Zeiträumen geführt. Bei- de Substanzen können ein Anwachsen der vaskulären Stabilität bewirken. Da eine subklinische Endometritis Autoren (23) ebenso als Blutungsursache dis- kutiert wird, kann auch eine Be- handlung mit Doxycyclin zum Erfolg Prof. Dr. med. Dipl.-Stat. (FH) führen. Da eine exakte Ursache für Hans-Joachim Ahrendt Daniela Kose eine irreguläre Blutung unter der Frauenarztpraxis und Tagesklinik Institut für Biometrie und Langzeiteinnahme einer östrogen- Halberstädter Straße 122 Medizinische Informatik freien Pille meist nicht ausgemacht 39112 Magdeburg Medizinische Fakultät der werden kann, muss sich die indivi- Otto-von-Guericke-Universität duelle Therapie auf diese durch ein- Leipziger Straße 44 zelne Studien und klinische Erfah- 39120 Magdeburg rungen gestützten Hypothesen und 140 FRAUENARZT 49 (2008) Nr. 2
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