TMA - Verbesserte Möglichkeiten und zunehmende Bedeutung maßgeschneiderter genetischer Diagnostik - Carsten Bergmann - Nephrologisches Seminar ...

Nephrologisches Seminar Heidelberg
                    17.03.2022

   TMA - Verbesserte Möglichkeiten und
zunehmende Bedeutung maßgeschneiderter
          genetischer Diagnostik

              Carsten Bergmann
        carsten.bergmann@medgen-mainz.de
        carsten.bergmann@uniklinik-freiburg.de

Zeitgemäße gute Medizin

„Vor die Therapie haben die Götter die Diagnose gestellt“
                     (Prof. Volhard)

   „One size fits all“ Ansatz nicht sinnvoll in der Medizin!

Verbesserung der Wirksamkeit und Qualität der Behandlung
 durch innovative Diagnostik, frühe u. gezielte Prävention
        und Einsatz maßgeschneiderter Therapien

Humangenetik = klinisches Querschnittsfach

             Interdisziplinäre Zusammenarbeit und
               enger Austausch mit Fachexperten

-   Genetische Diagnostik aktuell noch nicht bei jedem,
    aber bei zunehmend vielen Patienten sinnvoll
-   Verständliche und klar strukturierte Befunderstellung und
    Kennzeichnung (falls unklar, bitte nicht scheuen nachzufragen)
-   Service und rasche Bearbeitungszeiten (TATs)
    (dringende Fälle 5-10 Arbeitstage, Kommunikation vorab wichtig)
-   Klinischer und therapeutischer Mehrwert
-   Rationale und kosteneffiziente Stratifizierung

           Gezielter Einsatz genetischer Diagnostik
       = Klinischer Mehrwert in der Patientenversorgung

Genetik (sowohl Diagnostik als auch Beratung) ist
  Standard-Leistung der gesetzlichen Krankenkassen

 Feste EBM-Ziffern für genetische Leistungen (Kapitel 11)
 Next-Generation Sequencing (NGS) erlaubt
  (keine 25 kb-Begrenzung mehr seit 1.1.2021)
 Keine Budgetierung genetischer Leistungen u.
  kein Einfluss auf Wirtschaftlichkeitsbonus

Gendiagnostikgesetz:
Diagnostische genetische Untersuchungen, die bei Patienten mit
klinischen u./o. Labor-Auffälligkeiten durchgeführt werden (sprich die
normale Arzt-Patient Konstellation) können von jedem Arzt nach
Aufklärung und schriftlicher Einwilligung (z.B. Einverständniserklärung auf
dem Anforderungsschein) des Patienten veranlasst werden.
Eine spezielle Qualifikation (z. B. fachgebundene genetische Beratung) ist
hierfür nicht erforderlich.

Effiziente genetische Diagnostik durch
         Next-Generation Sequencing (NGS)
             NGS ermöglicht die parallele Untersuchung
                  („massively parallel sequencing“)
aller zu diskutierender Gene (einschließlich Differenzialdiagnosen)

            Verbesserung der genetischen Diagnostik
         (Kosten ↓, Qualität, Effizienz und Aussagekraft ↑)

Klinische und genetische Heterogenität

 Mutationen in vielen verschiedenen Genen möglich

   Verschiedene Erkrankungen können klinisch
 ähnlich oder identisch imponieren, verlangen aber
          unterschiedliche Therapieregime

                      http://pixshark.com/kidney-diagram-
                                 glomerulus.htm

Thrombotische Mikroangiopathien (TMA)

                                            Hochakute Krankheitsbilder
                                            Hohe Morbidität & Mortalität
                                            Trias:
                                              - (mikroangiopathische)
                                                 hämolytische Anämie
                   Differenzierung der Ursache   essentiell,
                                              - Thrombozytopenie
                  da Therapie grundsätzlich unterschiedlich
                                              - Endorganschäden
                                            Genese sehr vielfältig

                                                          Sekundäre TMA i. R. von:
                                                          - Krebserkrankungen
                                                          - Schwangerschaft/Gestosen
                                                          - Infektionen
                                                          - maligne Hypertonie
                                                          - Autoimmunerkrankungen

George JN and Nester CM, N Engl J Med 2014; 371:654-666

Atypisches HUS (aHUS): Mutationen führen zur
Überaktivierung des alternativen Komplementsystems

                                            Bu et al.,
                                      J Am Soc Nephrol 2018

               Genotyp bestimmt Prognose,
               Rekurrenzrisiko und Therapie

      Beträchtlicher Anteil der Patienten mit V. a. aHUS
         zeigt keine Komplement-Mutation, sondern
     Mutationen in anderen Genen (Strukturproteine etc.)

Differenzierung der Ursache und des genauen Genotyps wichtig,
             da Therapie & Prognose unterschiedlich

Genetische Testung ist indiziert
     bei allen Patienten mit V. a. aHUS

                     Leitlinien:
Für alle Patienten mit aHUS genetische Diagnostik
           aller bekannten Gene indiziert

Bedeutung umfangreicher genetischer Diagnostik

    Gezielte Therapie mittels monoklonalem Antikörper
         (z. B. Eculizumab) nur bei Patienten mit
             Komplement-vermittelten Formen

                   Immense Therapiekosten:
 Patientenstratifizierung mittels genetischer Testung sinnvoll!

Maßgeschneidertes NGS-Panel
         Methode der Wahl bei aHUS und TMAs

 NGS Multi-Gen Panel ermöglicht parallele Untersuchung
  aller zu diskutierender Gene
 Sehr kosteneffizient
 Quantitativ und qualitativ bessere Mutationsanalyse
 Kann diagnostische Lücken der konventionellen Analytik schließen
 Konventionelle Techniken birgen diagnostische Lücken
  mit ggf. dramatischen Folgen für den Patienten
 Expertise seitens des Labors notwendig, da sowohl Nasslaboranalyse
  als auch Auswertung und Interpretation komplex (Kopienzahlvarianten
  (copy number variations, CNVs), genomische Umbauten, Hybridgene etc.)

Eigenentwicklung: “NGS Nephro Panel”
 für alle Gene, die bei Nierenerkrankungen bekannt sind

                    NGS Nephro Panel

Maßgeschneiderte Analyse erlaubt parallele Untersuchung aller Gene
   (einschließlich Differenzialdiagnosen) mit sehr hoher Qualität

Nephronophthisen (NPHPs): Modellhafte Ziliopathien

 NPHPs: Tubulointerstitielle fibrotische Nierenerkrankungen
 Breites klinisches Spektrum der Ziliopathien (Krankheiten, die mit
  einem Funktionsverlust der Zilien einhergehen)
 Zilienfunktionen vielfältig (Mechano-, Chemo-, Osmosensoren,
  Organentwicklung, Gewebehomöostase, Tumorentstehung etc.)

                                                      DFG BE 3910/8-1
                                                      DFG BE 3910/9-1
                                                      SFB 1453 (Project P2)
                                                      BMBF 01GM1903G
                                                      BMBF 01GM1903I

                                                            Bergmann et al.
                                                       Nat Rev Dis Primers 2018

39-jähriger Patient mit V. a. interstitielle Nephritis
        und autosomal rezessiver NPHP3

                                                      Choi et al.,
                                               Kidney Int Rep (im Druck)

“Nephronophthisis (NPHP) is an important differential diagnosis
        of non-specific interstitial nephritis in adults”

-   Even in the absence of polyuria, proteinuria, haematuria and/or
    extrarenal symptoms
-   NPHP belongs to the group of cystic kidney diseases and ciliopathies
    characterized by tubulointerstitial findings such as fibrosis
-   Kidney cysts if any usually only occur late during the clinical course
-   Increasing importance of reverse phenotyping by genetics
-   Knowledge of the underlying genotype has direct clinical implications for
    patients and families and is useful in terms of therapy, care and prognosis
-   Considerable fraction of adult nephrology patients currently classified as
    non-genetic harbours a monogenic cause for their kidney disease

                                                                    Gillion et al.,
                                                              Kidney Int Rep (im Druck)

Bedeutung genetischer Erkrankungen
bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung

   Ausgeprägte Heterogenität
    („59% of the disorders were found in only a single patient“ and
    „across all clinical categories“)
   Diagnostische Varianten innerhalb aller Altersgruppen detektiert
    (1/3 of the study cohort (n = 3315 patients) > 65 yrs.)
   Patienten oftmals als diabetische oder hypertensive Nephropathien
    fehlklassifiziert
   Meist war die genetische Diagnose unerwartet
   Viele Patienten hatten eine negative (= unauffällige) Familienanamnese
   In allen Fällen der u. g. Publikationen hatte die genetische Diagnose
    klinische Bedeutung & Implikationen
                                                                 Groopman,.., & Gharavi
   Einige Patienten mit Mutationen in Genen für Ziliopathien      N Engl J Med 2019
                                                                Schrezenmeier,.., & Bergmann
                                                                     N Engl J Med 2019
                                                                Schrezenmeier,.., & Bergmann
                                                                      Genet Med 2021

Glomeruläre Nierenerkrankungen
        (Glomerulopathien/Podozytopathien)

Warum Genetik wichtig zu wissen?
- Keine unnütze Therapie mit Steroiden u. Immunsuppressiva
- Prognose bei Nierentransplantation in der Regel sehr gut
  (fehlende Rekurrenz im Transplantat)

                                                          SD: Slit diaphragm
                                                          FP: Podocyte foot process
                                                          GBM: Glomerular basement membrane
                    http://pixshark.com/kidney-diagram-
                                                                       Grahammer et al., Nat Rev Nephrol (2013)
                               glomerulus.htm

Genetische Diagnostik in der Nephrologie

 Interdisziplinäre Zusammenarbeit und enger Austausch zwischen
  Kliniker & Genetiker wichtig
 Genetik mit Sinn & Verstand eingesetzt sinnvoll und zunehmend wichtig
  im klinischen Alltag
 Frühzeitige Diagnose mit verbessertem Outcome und klinisch-
  therapeutischer Stratifizierung
 Gezielte genetische Beratung (Wiederholungsrisiko etc.) nur mit
  Kenntnis des Genotyps möglich
 Erkrankungsspektrum (Erkennen u. Monitoring organübergreifender
  Komplikationen)
 Differenzierung wichtig (Prognose & Tx-Implikationen unterschiedlich)
 Genotyp bei zunehmender Zahl von Erkrankungen bedeutsam
  (z. B. Teilnahme an klinischen Studien, Art der Betreuung und
  (medikamentösen) Therapie)

Herzlichen Dank!