Transgene Mausmodelle mit einer erhöhten Ausdauerleistungsfähigkeit: Systematisches Review und bioinformatische Analyse

Transgene Mausmodelle mit einer erhöhten
        Ausdauerleistungsfähigkeit:
Systematisches Review und bioinformatische Analyse
                 Henning Wackerhage

                 Exercise Biology Group
         Technical University of Munich, Germany

Einleitung und Studienziel
 A Genetik         Umweltfaktoren               B

                 Saïd Aouita                    Rankinen et al PlosOne (2016)

A Ausdauer-assoziierte Phänotypen wie z.B. die VO2max, VO2 Trainierbarkeit
und Muskelfaserverteilung sind 50% vererbt (insb. Claude Bouchard Studien).
B Genetische Analysen (GWAS) an Menschen haben jedoch keine plausiblen
DNA Varianten identifiziert, die Variationen der Ausdauer erklären.
Das Ziel der Studie war systematisch die Literatur zu analysieren, um Gene zu
identifizieren, dessen “Gain-of-function” oder “Loss-of-function” die Ausdauer-
leistungsfähigkeit bei Mäusen erhöht.

Methode: systematisches Review
                                                       P

A                                 B
Hauptsuchkriterien:

                                      Identification
                                                           Records identified through database              Additional records identified
                                                                        searching                             through other sources
1) Maus (Mus musculus).                                                (n = 2336)                                     (n = 43)

2) Erhöhte Ausdauer gemessen
   im Lauf- oder Schwimmtest.                                                     Records after duplicates removed
                                                                                             (n = 2315)

3) Keine erkennbare Krankheit.

                                      Screening
4) Erste Publikation wo der                                                               Records screened                          Records excluded
                                                                                             (n = 2315)                                (n = 2171)
   Effekt des Gens auf Ausdauer
   beobachtet wurde.                                                                  Full-text articles assessed               Full-text articles excluded,

                                      Eligibility
                                                                                             for eligibility                           with reasons
5) Keine Mäuse, wo mehrere                                                                     (n = 263)                                 (n = 119)

   Gene manipuliert wurden.
                                                                                        Studies included in
                                                                                        qualitative synthesis
                                                                                              (n =144)
                                      Included

                                                                                         Studies included in
                                                                                        quantitative synthesis
                                                                                           (meta-analysis)
                                                                                               (n = 32)

Resultate
 A                              B

 A „Loss-of-function“  Ausdauer: 15 Gene
 B „Gain-of-function“  Ausdauer: 17 Gene
 Maximaler Effekt: Pck1 (kodiert Pepck): 1800%  Ausdauer
 Assoziation auch mit VO2max und Trainierbarkeit beim Menschen: ACTN3,
 ADCY5, ADRB2, BDKRB2, HIF1A, PPARD, PPARGC1A, PPARGC1B and
 PPP3CA (Ahmetov et al Med Sci Sport 2016 und Williams et al BMC Genomics
 2017).

Resultate
 A                                                            B
                                                                  SNP Array Maus
                                                                   Heritage Ausdauer-
                                                                    Studie    gene

                                                                    Schnittmenge mit Ghosh et al JAP (2019)

         Reanalyse von Vissing & Schjerling Sci Data (2014)

 A Beispiele für Ausdauergene, die ihre Expression im Vastus Lateralis nach
 Ausdauertraining verändern. ACTN2, ARDB2, MEF2C, MYOZ1 und TFEB werden
 im Vastus Lateralis als Phosphopeptide gemesen (Hoffman et al Cell Metab
 2015). B Keine Überlappung mit Genen, wo DNA-Varianten mit „Cardiorespiratory
 Fitness“ in der Heritage Study Kohorte assoziert sind!

Diskussion
 Hauptergebnis: 31 Ausdauergene, deren “Gain-of-function” oder “Loss-of-
  function” bei Mäusen die Ausdauer im Lauf- oder Schwimmtest bis zu 1800%
  erhöht. Kausalität (Gegensatz zu GWAS Studien).
 Limitationen: a) Bias bei der Auswahl von Genen, b) Ausdauer wird oft nicht
  als Phänotyp getestet, c) Unterschiedliche Ausdauertests (% Veränderung
  hängt stark vom Test ab).
 Bezug zum Menschen: Für 9 der Ausdauergene sind DNA Varianten beim
  Menschen bekannt, die mit Ausdauer-Phänotypen assoziieren (Ahmetov et al
  Med Sci Sport 2016 und Williams et al BMC Genomics 2017). Jedoch keine
  Überlappung mit Heritage GWAS SNPs (Ghosh et al JAP 2019).
 Genfunktion: Muskelstoffwechsel und Mitochondrien. Wenig Bezug zu
  anderen Ausdauersystemen wie z.B. Herz-Kreislauf, Blut, Leber oder Nerven-
  system.
 Anpassung an Ausdauertraining: Mehrere Gene verändern ihre Expression
  oder Phosphorylierung nach Ausdauertraining in der Skelettmuskulatur
  (Vissing and Schjerling Sci Data 2014, Hoffman et al Cell Metabolism 2015).

Acknowledgements

                             Juifen (1987 m), letzter Sonntag
                   The End

Ausdauer

                                                       Endurance performance

                       VO2max,                                      Power/speed at lactate                       Mechanical       Mental
                    oxygen delivery                              threshold, muscle endurance                      efficiency    endurance

   Cardiac output                 Haemoglobin        Metabolic enzyme           % type        Capillary       Body      Tendon
      (Qmax)                      concentration/   activities, substrates:     I, IIa, IIx    density         weight   properties
                                   haematocrit     a) Glycolytic                 fibres
                                                   b) CHO oxidation
                                                   c) Glycogen conc.
 HR max     Stroke volume max                      d) Fat oxidation

                                   Nature                                                               Nurture
                                 (genetics)                      Eccentric exercise                  (environment)
                                                              (e.g. running) tolerance

                                                                      Trainability

                                                                                      Training            Nutrition

                                                                                     (e.g. vitamin C,E)

           Rare alleles            Commom alleles (>1%) or
           (e.g. EpoR)            polymorphisms (e.g. ACE I/D)