TransitionCHF Systolic Dysfunction to Congestive Heart Failure Cohort Study Initiierung der Prüfstelle
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TransitionCHF
Systolic Dysfunction to Congestive Heart
Failure Cohort Study
Initiierung der PrüfstelleInhalte
▶ Eckpunkte der Studie
▶ Regulatorische Anforderungen an die Durchführung der Studie
▶ Ein- und Ausschlusskriterien
▶ Überblick der Untersuchungen
▶ Studienablauf/ Durchführung der Studie
▶ Workflow: Einschluss eines Probanden
▶ DZHK – Infrastruktur (Harmonisierung, IT)
▶ Biobanking: Biomaterialgewinnung / Biomaterialverarbeitung
▶ Datenerfassung in secuTrial
▶ Patienteninformation- und Einwilligung
▶ Ansprechpartner
▶ Aufbewahrung der Studienunterlagen
2Überblick/Eckpunkte
▶ Beginn der Studie: Dezember 2014
▶ Rekrutierungszeitraum: 3 Jahre
▶ Nachbeobachtungszeitraum über 5 Jahre (jährlich)
▶ Ende der Studie: Dezember 2022
▶ Einschluss von 1500 Patienten
3Regulatorische Anforderungen
▶ Beobachtungsstudie: prospektive, multizentrische Kohortenstudie mit Biobanking
nicht nach AMG/MPG
▶ Lokales Ethikvotum (falls erforderlich): berufsrechtliche Beratung nach §15 MBO-Ä
▶ Declaration von Helsinki (§15 (3) MBO-Ä)
▶ ICH Topic E6 Guideline for Good Clinical Practice (Dienstleistungsvertrag UMG/IHF,
Studienprotokoll, Prüfarztverträge)
▶ Bundesdatenschutzgesetz, Landesdatenschutzgesetze
▶ DZHK-SOPs
Qualitätssicherung (Datenqualität, Audit, Inspektionen)
4Einschlusskriterien
▶ Asymptomatische systolische Dysfunktion (definiert als: systolische Funktionsstörung mit
einer Ejektionsfraktion (EF) ≤40%; diagnostiziert < 3 Monate vor Basisvisite;
dokumentiert durch MRT oder Echokardiographie
▶ Keine Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz
▶ Keine Symptome einer Herzinsuffizienz (wie NYHA II, III, IV) zum Zeitpunkt der Basisvisite
▶ 6-Minuten-Gehtest ≥ 80% des Referenzwertes
▶ Schriftliche Einwilligungserklärung
▶ Alter bei Einschluss ≥ 18 Jahre
5Ausschlusskriterien
▶ Symptome einer Herzinsuffizienz (NYHA>I) zum Zeitpunkt der Basisvisite
▶ relevante Klappenerkrankung (Schweregrad > 2)
▶ Schwere pulmonale Erkrankungen (z.B. FEV1 < 70% des Normwerts)
▶ Schwere Nierenerkrankung (GFR < 15 ml/min)
▶ Ejektionsfraktion zum Zeitpunkt der Basisvisite ≥ 50% (dokumentiert durch MRT oder
Echokardiographie)
▶ Lebenserwartung < 1 Jahr
▶ Perikarderkrankungen
▶ Hypertrophe Kardiomyopathie
▶ Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate vor Basisvisite
▶ Geplanter herzchirugischer Eingriff innerhalb der nächsten 3 Monate nach Einschluss
▶ Absehbare Unmöglichkeit, ein vorgesehenes Follow Up durchzuführen (z.B. bei bereits
bekannter Umzugsabsicht oder der Patient lebt außerhalb von Deutschland)
▶ Unfähigkeit zur schriftlichen Einwilligung (z.B. psychische Störungen)
▶ Behandlung/Medikamentöse Therapie mit einem Schleifendiuretikum innerhalb der
letzten 4 Wochen
6Flow Chart
Baseline Time point 1 Time point 2 Time point 3 Time point 4 Time point 5
(start of (1 year from baseline; (2 years from baseline; (3 years from baseline; (4 years from baseline; (5 years from baseline;
observation) 2 months) 2 months) 2 months) 2 months) 2 months)
V0° V1* V2* V3* V4* V5°
Lung function X
Blood test
X X
(Labor: 20 ml)§
Echocardiography X X
6-minute-walk-test X X
EKG X X
blood sample
X X
(80 ml)
QoL
X X
Questionnaires
Midstream urine
X X
(40 ml)
Questionnaire
X X X X X
Follow Up
MRI1 X X
Biopsies2 X
Spiroergometry3 X X
Questionnaire
X X
Nutrition
7Studienablauf/
Durchführung der Studie
▶ Telefonische Initiierung = Rekrutierungsbeginn im Studienzentrum
▶ Monitoring log, Delegation Task list
▶ Subject Enrollment log
▶ Durchführung der telefonischen Nachbeobachtungen (jährlich, ±4 Wochen zum
Einschlussdatum)
▶ 5 Jahres-Visite im Zentrum
▶ Sammlung der Unterlagen bei Endpunktereignissen Hospitalisierung / Kardiovaskulärer
Tod (Befunde, Entlassbriefe etc., Hochladen der Befunde in die Datenbank)
▶ Monitoring
8Workflow: Einschluss eines Probanden
• Sollte es am Zentrum möglich sein, das Studien-Echo im Nachgang zu pseudonymisieren ohne das
Datenformat und die Qualität zu verändern, muss kein Screening-Echo (d) durchgeführt werden. Das
Studien-Echo muss in diesem Fall für den erfolgreichen Einschluss eine EF≤40% aufweisen.
9Herausforderung
dezentrale (inhomogene) Strukturen in den Standorten
→ Harmonisierung und Standardisierung: DZHK-Infrastruktur
• Nutzungsordnung (Use & Access Rules)
• Ethik und Datenschutzkonzept
• Arbeitsanweisungen (SOPs)
• IT-Infrastruktur
10Treuhandstelle –
personenidentifizierende Daten
• ID-Management: personenidentifizierende Daten (IDAT)
• Consent-Management: Einwilligung → Use & Access
• Pseudonymisierung (PSN für alle IT-Komponenten)
11Voraussetzungen & Vorbereitungen
aktuellste Dokument- und Antrags-Versionen auf
der Studienvorbereitungsseite:
http://dzhk.de/das-dzhk/klinische-dzhk-
studien/studienvorbereitung-durchfuehrung/.
Wichtig zum Start:
• Autorisierungsformular (allgemein) Ausfüllen und zur Unterschrift
weiterleiten (Angelika Beneke, angelika.beneke@med.uni-
goettingen.de)
• Beantragung von secuTrial Zugängen, Client-Zertifikaten sowie
Biobanking (Antrag bestellberechtigte Person sowie Anforderung
von Biomaterial-Kits) bei den angegebenen Stellen
Erster Ansprechpartner
=> Koordination Transition CHF (Angelika Beneke)
12Datenerfassung in SecuTrial:
Anmeldung
Anmeldung an secuTrial
Beantragung der secu-Trial-
Nutzerzugänge (Datenhaltung
Göttingen)
Initiales Passwort durch
ZDM zugesandt eigenes
Passwort (mind. 8 Zeichen)
13Anmeldung an secuTrial - Willkommenseite
Navigationsleiste
14Anlegen eines Patienten
Eingabe von Name, Vorname
des Patienten
Pflichtfelder mit Stern *
Button „Weiter“ betätigen
Quelle: DZHK-SOP-THS-01, V1.4
15Anlegen eines Patienten
Übertragung der Einwilligungserklärung
Button „Teilnehmer anlegen“ betätigen
Quelle: DZHK-SOP-THS-01, V1.4
16Dokumentation der Pseudonyme
1. Pseudonyme über „Druckansicht“
ausdrucken
2. Wichtig: Pheno-Pseudonym auf
Einwilligung vermerken
3. Hochladen des Scans der
Einwilligung (inkl. Pseudonym!)
4. Button „Abschließen“ betätigen
Hinweis: Falls Pseudonym nicht
ausgedruckt wurde
„Neuer Patient“ nochmals mit
identischen Daten anlegen
Wenn Angaben identisch, dann wird
gleiches Pseudonym angezeigt
Quelle: DZHK-SOP-THS-01, V1.4
17Datenerhebung
▶ Körperliche Untersuchung und Symptome
▶ Labor
▶ Medikation
▶ Interventionen und Diagnosen
▶ 6-Minuten-Gehtest
▶ Echokardiographie
▶ EKG
▶ Herzkatheter, Hämodynamik
▶ Hospitalisierung
▶ Spiroergometrie
▶ Lebensqualität: Depression,FKV, GSW/ESSI/KöBet, HADS, Herzfragebogen (HAF-17),
Lebensqualität PHQ-D, Lebensqualität SF-36, Maastricht-Fragebogen, MMPI-Z, RSQ-
Beziehungsfragebogen, Zusatzangaben zur Person
▶ FU - Status des Patienten
▶ FU - Fragebogen zum Tod,
▶ Substudie - Nutrition
18Datenerfassung in SecuTrial:
Patientenliste
19Datenerfassung in SecuTrial:
Visitenplan
20Datenerfassung in SecuTrial:
Follow-Up - Fragebogen zum Tod
▶ Entlassbriefe, Befunde etc. zur Validierung der Todesursache müssen über SecuTrial
hochgeladen werden
▶ Schwärzung der personenidentifizierenden Daten!
21Datenerfassung in SecuTrial:
Hospitalisierung
Jede weitere Hospitalisierung
kann über 8.1 am Ende des
eCRFs eingepflegt werden
▶ Entlassbriefe, Befunde etc. zur Validierung der Hospitalisierung müssen über SecuTrial
hochgeladen werden
▶ Schwärzung der personenidentifizierenden Daten!
22Datenerfassung in SecuTrial:
Nutrition
23Patienteninformation und -
Einwilligung : Ablauf
• Der ausgewählte Patient wird vom Arzt auf die Kohortenstudie aufmerksam gemacht
• Zur Verfügung stellen der Patienteninformation sowie Erklärung der Inhalte und Ziele des DZHK, der TransitionCHF-
Kohortenstudie und der Biomaterialsammlung
Der Patient benötigt genügend Zeit die Information zu lesen und zu verstehen Ethik
Fragen werden beantwortet
• Gemeinsames Durchgehen der Einwilligungserklärung und Unterschrift von Arzt und Patient
• Eingabe der Personenidentifizierenden Daten und der Einwilligungserklärung in secuTrial, damit Anforderung des Patienten-
Pseudonyms
SOP „ Erfassung von personenidentifizierenden Daten (IDAT) und Informed Consent“ THS
• Aufkleben des Pseudonyms auf die Einwilligungserklärung
• Senden des gescannten Dokumentes an die Treuhandstelle als PDF oder verschlüsselt als Email-Anhang -> SOP
• Anamnese, Fragebogen, (Routine)Untersuchungen, Probenentnahmen -> SOPs SOP
• Ausfüllen der eCRFs DH
• Zugriffsgesicherte Verwahrung des Papieroriginals der Einwilligungserklärung vor Ort (Patientenakte, Studienakte)
• Eingehen eines Widerrufs Ethik
24Einwilligungserklärung
Deckblatt, Datenschutzerklärung, Module, Kontaktdaten, Unterschriftenblatt
25Einwilligungserklärung
Deckblatt
Double Check: Passt die Einwilligung zur
Patienteninformation?
Richtige Version? Entscheidend sind die
ersten zwei Ziffern!!!
Eineindeutige Zuordnung jedes
Studienteilnehmers
Vollständigkeit und Lesbarkeit!
Die Daten müssen in secuTrial überführt
werden.
Für Zuordnung in der THS
Das Pseudonym muss eingetragen/aufgeklebt
werden, bevor die Einwilligungserklärung an
die Treuhandstelle weitergeleitet wird!
26Einwilligungserklärung
Module
Enthält die Punkte, die der Patient modular AUSSCHLIEßEN kann. Nicht
angekreuzt bedeutet Zustimmung
Genetische Untersuchungen tragen entscheidend dazu bei, die
Krankheitsentstehung zu verstehen.
Die Daten werden nicht an Stellen weitergegeben, die diese nicht
ausschließlich für wissenschaftliche Zwecke nutzen.
Entscheidung der Rückmeldung durch einen Arzt, derzeit schwer
eingrenzbar.
Andere Datenbanken: z.B. Kompetenznetze, Register, deutsche
Zentren der Gesundheitsforschung
Dieses Feld ist nicht in secuTrial abgebildet: Wird eine Rückmeldung
über den Arzt gewünscht, muss das Studienzentrum ihn aufgrund der
hier gemachten Angaben kontaktieren können!!!
27Einwilligungserklärung
Unterschriftenblatt
Es darf keine Intervention vor der Unterschrift des Patienten
vorgenommen werden!
Bitte dringend beachten, dass das Datum eingetragen sein
muss. Dieses sollte vom Patienten selbst eingetragen werden.
Ein Vor-Ausfüllen wird nicht gerne gesehen!
Unterschrift von Arzt und Patient müssen in
zusammenhängendem Zeitraum abgegeben werden
Die Unterschrift erfolgt unter Umständen vor
Aufkleben/Eintragen des Pseudonyms, Vorsicht vor
Verwechslungen bei Vorliegen der Unterlagen mehrerer
Patienten -> Unmittelbare Anforderung des Pseudonyms nach
Unterschrift des Patienten, besondere Vorsicht bei Sammeln
mehrerer Einwilligungen
28Ansprechpartner
▶ Operatives Projektmanagement ▶ Treuhandstelle des DZHK
Dr. Angelika Beneke Universitätsmedizin Greifswald
Universitätsmedizin Göttingen Institut für Community Medicine, Abt. VC
Klinik für Kardiologie und Pneumologie Ellernholzstr. 1-2; 17487 Greifswald
Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen Tel.: 03834/86-7588
Tel.: 0551-39-65191 E-Mail: ths-dzhk-support@uni-greifswald.de
▶ Studienzentrale Göttingen ▶ Datenhaltung des DZHK
Prof. Dr. med. Gerd Hasenfuß Universitätsmedizin Göttingen
Tel.: 0551 39-20400 | Fax: 0551 39-66389 Institut für Medizinische Informatik
E-Mail: hasenfus@med.uni-goettingen.de Robert-Koch-Straße 40; 37099 Göttingen
Prof. Dr. med. Rolf Wachter Tel.: 0551/39-13175 | Fax: 0551/39-22493
Tel.: 0551-39-66310 | Fax: 0551-39-66389 E-Mail: dzhk.support@med.uni-goettingen.de
E-Mail: wachter@med.uni-goettingen.de
PD Dr. Anja Sandek ▶ Institut für Klinische Chemie und
Tel.: 0551 39-170223
E-Mail: anja.sandek@med.uni-goettingen.de Laboratoriumsmedizin
Universitätsmedizin Greifswald
▶ DZHK-Geschäftsstelle Ferdinand-Sauerbruch-Straße; 17475 Greifswald
Fax: 03834/86-5502
Dr. Stephanie Lesser
E-Mail: laborstudien.umg@uni-greifswald.de
Oudenarder Straße 16
13347 Berlin
Tel.: 030 3465529 03 | Fax: 030 346552912
E-Mail: stephanie.lesser@dzhk.de
29Aufbewahrung der Studienunterlagen
Anforderungen an die Studienunterlagen:
- Aktuell und vollständig
- Erreichbar für Studienpersonal und Monitore
- Verfügbar für eventuelle Audits oder Inspektionen
- Gegen unbefugten Zugriff geschützt
Ab dem Ende der Studie sind die zugehörigen Unterlagen für
10 Jahre aufzubewahren.
30DZHK – Biobanking
DZHK Biomaterial
• Basis-Biobanking: zweckoffene Biomaterial-sammlung
von jedem Teilnehmer einer klinischen DZHK-Studie,
• Teilnehmer-Identifzierung und
Kohorte, Register (Basis Set)
Informed Consent
• Studien-Biobanking: studien-spezifische Biomaterial- • Biomaterialgewinnung und
sammlung (Studien Set) Pseudonym-Zuordnung
• Transport
• Biomaterialverarbeitung
• Lagerung
• Biomaterialherausgabe
• Analyse-Optionen und Methoden
• Qualitätssicherung
31DZHK – Basis-Biobanking
DZHK Biobank SOPs (QL2)
300 µl
32Basis-Abnahmesets
Basis-Set
Serum
EDTA Plasma
Citrat Plasma Buffy Coat
Urin
Inhalt:
• Biomaterial-ID Basis-Abnahmeset (1D-Barcode,
Identifikationscode des Basis-Abnahmesets)
• Biomaterial-Begleitschein Basis-Set
• Etikett (Biomaterialkennung) für den Urinbecher
• zusätzliche Ersatz- Etiketten
(Identifikationscode ohne Materialkennung)
• gelabelte Primärgefäße und auf einem Rack vorgesteckte und gelabelte Aliquotgefäße
in der Anfangsphase: zentral über IKCL Greifswald zu bestellen (siehe Anforderungsbogen)
33TransitionCHF-Abnahmeset
TransitionCHF-Set
Serum
EDTA Plasma
Citrat Plasma Buffy Coat
Urin
34DZHK – Biobanking
„DZHK Basis-Set“
Basis-Set: 34 Aliquots Studienspezifisch (TransitionCHF): 68 Aliquots
Serum [300 μl] 10x Serum [300 μl] 20x
EDTA-Plasma [300 μl] 10x EDTA-Plasma [300 μl] 20x
Citrat-Plasma [300 μl] 4x Citrat-Plasma [300 μl] 8x
Urin [300 μl] 8x Urin [300 μl] 16x
Buffy Coat [< 300 μl] 2x Buffy Coat [< 300 μl] 4x
35Anforderung der Abnahmesets
In der Anfangsphase
• Anforderung der Biobanking-Abnahmesets
in 5er Paketen bei IKCL Greifswald
(vorgesteckt und gelabelt)
• Angabe von Sarstedt oder BD
• Gleichzeitige Anforderung von Basis- und
TransitionCHF-Set
• Lieferzeit: ca. 2-3 Wochen
• Zu beachten: Haltbarkeit von ca. 5 Monaten
auf dem Abnahmeset vermerkt
36Voraussetzungen für Biobanking
• Aktivierung des Studienzentrums und Autorisierung
lokaler Personen (lokaler Studienleiter/-arzt, Study Nurse…)
• Aufklärung des Patienten durch Studienarzt
Einwilligung zur Studie und DZHK-Biobanking
• Pseudonym-Anforderung für klinische Daten (Phänotyp-Pseudonym = PatientenID)
bei Treuhandstelle über secuTrial Erfassung von personenidentifizierenden
Angaben und Informed Consent
• Biobanking-Abnahmesets im Zentrum vorhanden (Anforderung bei IKCL Greifswald
in der Anfangsphase, Lieferzeit: ca. 2-3 Wochen)
37Benötige Materialen / Informationen
• Verknüpfung von LIMS-Pseudonym Basis-Set (DZHK-Patienten- /
Probanden-Identifikation) mit der Biomaterial-ID Basis-Abnahmeset
(Identifikationscode des Basis-Abnahmesets, Biomaterialkennung)
Dokumentation auf dem Biomaterial-Begleitschein und in secuTrial
(in der Anfangsphase)
• Anleitung zur sterilen Urinabgabe für Patienten/Probanden (siehe Merkblatt
„Gewinnung von Mittelstrahlurin“)
38DZHK – Biomaterialverarbeitung:
Benötigte Materialien
• Rack mit vorgesteckten Aliquotgefäßen aus dem Basis-Abnahmeset
• Biomaterial-Begleitschein (bereits ausgefüllt für Biomaterialgewinnung)
• Zentrifuge (gekühlt oder ungekühlt)
• Kalibrierte Pipetten und geeignete Pipettenspitzen
• -80°C Gefrierschrank
39DZHK – Biomaterialgewinnung: Blut
Blutentnahme:
• Geeignete Entsorgungsmöglichkeit
• Ruhezeit vor Blutentnahme: 5 Minuten
• Abnahmestelle: Vena cubitalis
• Stauzeit < 1 Minute
• Probenreihenfolge: Serum, Citrat, EDTA
• Lösung der Stauung nach begonnener Blutabnahme
• kein wiederholter Faustschluss
• sofortiges Schwenken der Primärgefäße
• aufrechte Lagerung der Primärgefäße
40DZHK – Biomaterialgewinnung: Urin
Uringewinnung:
• Etikettierung des Urinbechers
• Informierung durch Merkblatt
• Gewinnung von Spontan-Urin
• Sofortige Dokumentation Urin-Sammelzeitpunkt und –Aussehen auf
Begleitschein
• Aktive Regelblutung: Notiz auf Begleitschein
41DZHK – Biomaterialverarbeitung
Generelle Verarbeitung:
• Überprüfung Biomaterial-Begleitschein und Primärgefäße
• Zentrifugation aller Primärgefäße (auch Urin):
2.000 g für 10 min ODER 3.000 g für 5 min
gekühlte Zentrifuge: Temperatureinstellung auf 18°C
ungekühlte Zentrifuge: nach jedem Lauf abkühlen lassen
• Aliquotierung in 300 µl-Aliquotgefäße gemäß Rack-Schema
• lokale Lagerung bei -80°C und Dokumentation des Stellplatzes
Verarbeitung durch geschultes Personal
42DZHK – Biomaterialverarbeitung
Füllmenge der Aliquots
Jedes Aliquot (mit Ausnahme des Buffy Coats) muss 300 µl enthalten.
Reicht die Menge nicht aus, sind weniger Aliquots zu befüllen.
43DZHK – Biomaterialverarbeitung:
Dokumentation
Blut:
• Dokumentation von Probenbeschaffenheit (unauffällig,
lipämisch, ikterisch, hämolytisch)
Urin:
• Dokumentation von Probenbeschaffenheit (unauffällig, trüb, blutig)
Dokumentation auf dem Begleitschein,
inkl. Abweichungen und Probenbeschaffenheit
44DZHK – Biomaterialgewinnung:
Transport ins Labor
• Primärgefäße
• Biomaterial-Begleitschein
• Aliquotgefäße (Rack)
möglichst innerhalb von 60 Minuten nach der
Biomaterialgewinnung
45Biobanking-Dokumentation
Dokumentation „intern“
• Dokumentation des Lagerortes gemäß örtlichen Standards, muss jedoch
mindestens enthalten:
• Exakter Lagerort (inkl. Rack und Biomaterialnummer)
• Jegliche Biomaterialentnahme (inkl. Grund und Verbleib des
entnommenen Materials)
• Jegliche Auftau- und Wiedereinfrierschritte
• Besonderheiten
46Biobanking-Dokumentation
Dokumentation „extern“
• eCRFs für Studien-Set und Basis-Set in Studiendatenbank secuTrial
(Übergangslösung)
LIMS-Pseudonym bei Auswählen eingeben
=> Basis- UND Studien-Begleitscheine im
secuTrial anlegen
47DZHK – Biomaterialverarbeitung:
Begleitscheine
▶ Biomaterial-Begleitschein: Basis-Set nach Erfassung in secuTrial an die DZHK-
Geschäftsstelle faxen (DZHK-Geschäftsstelle)
▶ Biomaterial-Begleitschein: TransitionCHF (studienspezifisch) nach Erfassung in secuTrial
an Angelika Beneke (Fax-Nummer: 0551 / 39-10947) schicken
48Das Wichtigste auf einen Blick…
Biomaterialgewinnung, -verarbeitung und –lagerung
nur nach vorheriger Einwilligung des Patienten / Probanden!
Blutentnahme, Biomaterialverarbeitung und –lagerung
durch geschultes Personal
DZHK-externe Studienzentren: wenn Lagerung nur bei -20°C möglich, dann (schnellst
möglicher) Transport innerhalb einer Woche an ein DZHK-internes Zentrum organisieren
Dokumentation aller Ablaufschritte,
einschließlich LIMS-Pseudonym und Biomaterial-ID/Basis-Abnahmeset sowie
alle Abweichungen auf Biomaterial-Begleitschein und
Erfassung in secuTrial (Anfangsphase)
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