Demenz und Alzheimer Annette von Bremen Stefanie Brune Ramona Dambeck Christina Darpe Eva Engemann Sebastian Eickenberg

Demenz und Alzheimer

     Annette von Bremen
        Stefanie Brune
      Ramona Dambeck
       Christina Darpe
        Eva Engemann
     Sebastian Eickenberg

Gliederung

   Definitionen

   Gedächtnisformen

   Pathophysiologie

   Diagnostik

   medikamentöse Therapie

   Umgang mit Patienten

Definitionen I

   Demenz (Definition nach ICD -10)
Erworbene Störung des Gedächtnisses und des
Denkvermögens, die so ausgeprägt ist, das dadurch
(berufliche und private) Alltagsaktivitäten beeinträchtigt
sind. Die Störung muss mindestens seit 6 Monaten und
nicht nur im Rahmen eines Delirs bestehen.

 kritisch zu betrachten

Definitionen II

   Demenz (nach Mutschler)
Krankheitsbilder, die durch eine erst im späteren Leben
auftretende qualitative und quantitative Abnahme der
Hirnleistung, sowie eine Beeinträchtigung des
Sozialverhaltens charakterisiert sind und bei denen im
fortgeschrittenen Zustand eine selbstständige
Lebensführung nicht mehr möglich ist.

Definitionen III

  Morbus Alzheimer (Definition nach DSM IV)
Gedächtnisstörung plus mindestens eines dieser
Symptome: Aphasie, Agnosie, Störungen der
Exekutivfunktion
Erworbene, bedeutsame Beeinträchtigung der
Alltagsfunktion. Schleichender Beginn, konstantes
Vorliegen, progredienter Verlauf.
Ausschluss relevanter anderer cerebraler,
extrazerebraler, substanzinduzierter und psychiatrischer
Erkrankungen

Gedächtnisformen

   Sensorisches Gedächtnis
-   hält Informationen für Millisekunden bis Sekunden
-   Die Fähigkeit in einem Gespräch etwas Zuvor gesagtes zu wiederholen,
    obwohl man es nicht mit Aufmerksamkeit belegt hat ist ein Beispiel für
    das auditive sensorische Gedächtnis.


   Kurzzeit bzw. Arbeitsgedächtnis
-   speichert Informationen über Minuten
-   Das Kurzzeitgedächtnis ist ein Speicher, der eine kleine Menge von
    Informationen in einem aktiven jederzeit verfügbaren Stadium
    bereithält. Die Informationen können weiterverarbeitet werden,
    Ergebnisse müssen zur längerfristigen Speicherung in das
    Langzeitgedächtnis überführt werden.


   Langzeitgedächtnis
-   Speichert Informationen über Jahre

Pathophysiologie der AD

   vollkommen sichere Diagnose ist erst nach dem Tod
    durch Obduktion möglich


   allgemeine Hirnathrophie erkennbar (vor allem im
    Frontal- und Okzipitalbereich)


   Histologie:
-   Neurofibrillenbündel mit hyperphosphorylierten
    Neurofilamentenproteinen (Tau – Proteine)

-   Extrazelluläre Plaques und Fibrillen die aus einem speziell
    aggregierten Amyloid (Aß) bestehen

Pathophysiologie der AD

   Zerstörung von Nervenzellen und Synapsen (besonders im
    Temporal- und Parietallappen)


   durch Untergang der Nervenzellen werden auch die zur
    Informationsverarbeitung und -weiterleitung dienenden
    Übertragungsstellen zerstört


   Wucherung von Stützzellen


   Meynert – Basalkern:
-   besonders früh vom Zelluntergang betroffen (enthält viele
    cholinerge Neurone)
-   Verminderung von Ach in der Hirnrinde ( beeinflusst
    maßgeblich den Ausfall von Lern- und Gedächtnisfunktion)

Pathophysiologie der AD
          1. APP – Amyloid Precursor Protein
                         APP
                               ß - Sekretase
   α - Sekretase                                 -   Funktion noch unklar
                                 γ - Sekretase
                                                     (vermutlich zur Bildung
                                                     von synaptischen
lösliches APP (sAPP)           ß - Amyloid           Kontakten zwischen
                                                     Zellen u. bei der
                                                     Regulation des
positive Effekte, z.B.         führt zum
                                                     intraneuronalen Ca2+)
neuroprotektive                Zelluntergang
Eigenschaften

Pathophysiologie der AD
-   Bei AD: Spaltung des APP an unphysiologischen Stellen
     pathologische Proteinfragmente

-   APP Spaltprodukt kann sich intensiver
    aneinander lagern
     extrazelluläre Amyloidablagerungen

-   Ablagerungen zwischen den Nervenzellen
    und von pathologisch veränderten Nerven-
    zellfortsätzen und Gliazellen umgeben

-   auch Ablagerungen an kleineren Blutgefäßen möglich
     Durchlässigkeit sinkt, Störungen des O2 und
      Energiehaushaltes

Pathophysiologie der AD
                     2. Tau - Protein
-   physiologisch: Stabilisierung von Mikrotubuli (dienen dem
    Stofftransport innerhalb der Zelle)

-   Bei AD: Tau übermäßig phosphoryliert, dadurch verliert es seine
    Bindungsfähigkeit und bildet dimere Komplexe
     Neurofibrillenbündel (vgl. histologischer Befund)

-   Mikrotubuli verlieren an Stabilität und der Stofftransport wird
    sehr behindert o. kommt ganz zum Erliegen

-   Störungen des Enzymgleichgewichtes: Kinasen vs.
    Phosphatasen

Pathophysiologie der AD
-   in 90% der Fälle wirken bei der AD erbliche Faktoren mit

Risikofaktoren:
-   Vorliegen von einer oder mehr Kopien des ε4 Allels für
    Apolipoprotein E (Apo – E)

-   Mutationen des APP – Gens auf Chromosom 21

-   Mutationen auf den Präsenilin Genen 1 bzw. 2 auf
    Chromosom 14 bzw. 1

Symptome

   allmählich einsetzende und zunehmend
    verstärkende Störungen

-   des Antriebs, des Lernens, des
    Gedächtnisses, des Denkens, des
    Auffassungs- und Konzentrationsvermögens
    und der Orientierung

-   des affektiven Verhaltens, sowie
    Persönlichkeitsveränderungen

Der „typische“ Alzheimer-
Patient

   wirkt „normal“ und „auffällig“
    unauffällig

   ohne „Nachhaken“ nicht zu erkennen

   weicht aus und schweift ab

   beklagt sich nicht über seine
    Vergesslichkeit

   wird nicht von sich aus zum Arzt gehen

Diagnostik

   Anamnese und Fremdanamnese durch Patienten und
    Angehörige

   Gedächtnistests (z.B. Mini-Mental-Status-Test (MMST))


   Bildgebende Verfahren wie CT (MRT, PET/SPECT)

   Labordiagnostik

   Differentialdiagnostisch: Lumbalpunktion
          → Tau-Protein, β-Amyloid


   eindeutige Diagnose von Alzheimer erst nach dem Tod möglich
    mittels Hirnbiopsie

Mini-Mental-Status-Test (Folstein)

                        Auswertung:

                        25-30 Punkte
                         = keine Demenz

                        22-24 Punkte
                          = mäßige Demenz

                        0-21 Punkte
                         = erhebliche Demenz

Uhrentest (nach Shulman)
        Aufgabe:
        Ziffern der Uhr ergänzen und vorgegebene Uhrzeit
        eintragen

                     Uhrzeit: 11.55Uhr

Wortfindungs-Tests

   möglichst viele Wörter aus einem
    vorgegebenem Wortfeld aufzählen
    (Zeit: 1 Min.)

    
   z.B. verschiedene Tiere
    
   Dinge, die man im Supermarkt kaufen
        kann

Medikation unseres Patienten

   Simvahexal®

   Bisohexal®

   Novodigal®          schwere Herzinsuffizienz

   Spironolacton®

   Pantozol®


   Seroquel® (atypisches Neuroleptikum)

   Dominal® forte (Neuroleptikum)     Demenz

Medikamente

  Acetylcholinesterase – Hemmstoffe
    NMDA – Rezeptorantagonisten
         Zukunftsperspektiven

Medikamentöse Therapie von
      Alzheimer Demenzen

   Leitlinien:
     
 leichte bis mittelschwere Demenz: (MMST 10-24)
       Cholinesterasehemmstoffe
       z.B. Rivastigmin, Galantamin
     
 mittelschwere bis schwere Demenz (MMST 3-14)

       antiglutaminerge Therapie z.B. Memantine


   Therapien z.Zt. In neuer Nutzenberwertung vom IQWiG
    geprüft:
     Prüfung Acetylcholinesterasehemmer abgeschlossen
      (Vgl. DAZ 31.05.07)
     Nutzenbewertung Ginkgo, Memantine und nichtmedikamentöse
      Alzheimer Therapie noch ausstehend

Neuroleptika bei
Alzheimer Demenz

   Behandlung der Agitiertheit, Aggressivität,
    psychotische Zustände

   erst prüfen, ob Zustand durch äußere
    Faktoren hervorgerufen werden

   niedrige Dosis

   Atypische Neuroleptika: Risperidon

   wöchentliche Überprüfung des Zustandes des
    Patienten wg. Symptomwandel

Neuroleptika bei
        Alzheimer Demenz

   Meinung von Dr. Böckenholt zu der Frage, ob Neuroleptika
    einen negativen Einfluss auf kognitive Fähigkeiten:

    
   zu erwarten: Aufmerksamkeit und Konzentration
        vermindert
    
   Gedächtnis wird nicht beeinflusst
    
   Patient wird unflexibler
    
   z.B. Test: Zahlen und Buchstaben in alternierender
        Reihenfolge zu verbinden klappt nicht

Acetylcholinersterase-Hemmstoffe
      Wirkmechanismus
Alzheimer:
Absterben von Nervenzellen v.a. im Nucleus basalis
Meynert (90% der cholinergen Bahnen zum Neocortex) 
weniger Ach  Lern- und Gedächtnisstörungen

Ach-Esterase-Inhibitoren:
 Blockade des Abbaus von

  Ach im synaptischen Spalt
 Erhöhung der Ach-Konzentration

 Verbesserung der

  Informationsweiterleitung im Gehirn
 Gedächtnisleistung ↑, Verhaltensstörung↓

Acetylcholinersterase-Hemmstoffe
        Substanzen

   Tacrin: geringe Affinität: hohe Dosen erforderlich  hepatotoxisch
    (Transaminasenwerte ↑)

   Donepezil, Rivastigmin, Galantamin: besser verträglich, höhere
    Dosen möglich

   Galantamin: Ach-Esterase Hemmung+ allosterische Beeinflussung von
    Nicotinrezeptoren: Verbesserung der nicotinisch – cholinergen
    Neurotransmission

                                                              Galantamin

         Donepezil            Rivastigmin

Weitere Substanzen zur Beeinflussung des cholinergen Systems:
   
 Acetylcholinpräkursoren z.B Phosphatidylcholin: unwirksam

   
 M1-Rezeptor Agonisten: enttäuschende Untersuchungsergebnisse

Acetylcholinersterase-Hemmstoffe
       Anwendung

 
   Dosissteigerung auf max. verträgliche DS, da Effekt abhängig von DS
 
   so früh wie möglich anwenden: Sofort nach Diagnose (Substanzen
     verlieren nach 9-12 Monaten ihre Wirksamkeit)
 
   NW: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bradykardie, Hypotonie, Müdigkeit,
     Schlaflosigkeit
 
   WW: anticholinerge AM, Cholinergika, β-Blocker

                          HWZ [h]   Dosierung
Rivastigmin (Exelon®)     1         2 mal täglich 1,5mg
Galantamin (Reminyl®)     6         4 Wochen 5mg/Tag abends, dann bis max.
                                    10mg/Tag
Donepezil (Aricept®)      70        1,5mg/Tag bis max. 15mg/Tag

Acetylcholinersterase-Hemmstoffe
       Bewertung
   international sehr unterschiedlich & schwierig (keine Langzeitstudien)

IQWIG: - Bewertung anhand 22 randomisierten, kontrollierten,
        doppelblinden Studien (4-6 Monate) bei Rivastigmin,
        Galantamin & Donepezil
      - Cholinesterasehemmer können Abbau der kognitiven
         Fähigkeiten geringfügig verzögern: Verbesserung der Skala
         „ADAS-cog“) um 3 Punkte
      - Bewertungen fraglich, da Langzeitstudien unberücksichtigt,
        teilweise Studien unbrauchbar und nicht doppelblind
        durchgeführt (Donepezil), 20% Studienausscheider

Acetylcholinersterase-
     Hemmstoffe

   Meinung von Dr. Böckenholt
    „grundsätzliche Wirkungsweise und Sicherheit bekannt,
    alles andere sind Versuche“

    
   wirksam, aber nicht in dem Ausmaß, wie es propagiert wird
    
   keine Verlängerung des Lebens, keine Verbesserung der
        Lebensqualität
    
   es ergaben sich Verbesserungen bei neurophysiologischen Tests

    aber: zahlreiche andere mitverantwortliche Faktoren?
          Was für einen Einfluss haben Begleiterkrankungen?

Memantine

   selektiver, nichtkompetitiver N-Methyl-D-Aspartat-
    Rezeptorantagonist

   zerebral bedingte Bewegungsstörungen

   seit 2002 z.B. Axura®, Ebixa® für mittelschwere bis
    schwere Alzheimer Demenz zugelassen
     → leichte Verbesserungen in Alltagsfähigkeiten und
        der kognitiven Leistungsfähigkeit
     → reduzierte Pflegeabhängigkeit

NMDA-Rezeptor

   Glutamat aktiviert

   an der Langzeitpotenzierung beteiligt

   in der Hippocampusformation und subkortikalen
    Gehirnarealen

   membranständig

   mit Calciumkanal
    assoziiert

Physiologischer Zustand

Pathologische Bedingungen

NMDA-Schutz mit Memantine

Memantine

   einschleichende Dosierung

   Unerwünschte Wirkungen dosisabhängig:
    Schwindel,Unruhe, Kopfschmerzen, Übererregbarkeit

   Wechselwirkungen: Ketamin, Amantadin,
    Dextromethorphan ⇒ Psychosen
    Wirkung↑↑/ Toxizität↑
                        ↑ von Neuroleptika,
    Anticholinergika, L-Dopa Wirkung↓↓ von Barbituraten

Ginkgo biloba

• Verbesserung klinisch relevanter und beobachtbarer
Funktionen nicht reproduzierbar nachgewiesen
 → Keine Empfehlung bei Patienten mit Demenz
• Hirnleistungsschwäche und Thrombozytenaggregations-
hemmung vor allem ältere Patienten   

Unerwünschte Wirkungen: Blutungen, Kopfschmerzen,
Störungen des Gastrointestinaltraktes

Was bringt die Zukunft?
           1.Impfung
      2.Proteaseinhibitoren

1.Impfstoffe

   Aktive Immunisierung
    
   gentechnisch veränderten Mäusen wurde
        ß-Amyloid als Antigen geimpft
        -> Antikörperbildung gegen ß-Amyloid:
          keine Plaqueneubildung,
          Auflösung schon bestehender Plaques

    =>verbesserte Lernleistung der Mäuse

Klinische Prüfung (2001)
doppelblind, plazebokontrolliert


   viele Patienten bildeten AK gegen
    ß-Amyloid

   NW: 6% der Patienten erkrankten an
    Meningoenzephalitis
    (wahrscheinlich durch Überreaktion der T-Zellen)

=>Tests mussten 2002 in Phase 2
  abgebrochen werden

Passive Immunisierung

   Antikörper aus manipulierten
    Mauszellen gespritzt
    
   Schonender fürs Immunsystem

   aktuell klinische Phase 2


   Ziel:
    =>AK-Wirkung ohne T-Zellen-
       überreaktion

2.Proteaseinhibitoren

Proteaseinhibitoren

   ß-Sekretase-Hemmer: bisherige
    Hemmstoffe zu groß, um Blut – Hirn -
    Schranke zu überwinden

   γ-Sekretase-Hemmer: Hemmstoffe klein
    genug, um Blut – Hirn - Schranke zu
    überwinden

=> Studie der Phase 3

Umgang mit Patienten

Unterstützende Maßnahmen

   Ergotherapie


   geregelte Tagesabläufe


   Sprachtherapie

Umgang mit Patienten

   langsame, deutliche Sprache in kurzen Sätzen


   Mimik, Gestik, Körpersprache einsetzten


   wichtige Infos wiederholen

Umgang mit Patienten

   Bei Schlafstörungen:
    - Patienten tagsüber beschäftigen und nicht schlafen
      lassen
    - Gefahrenquellen beseitigen
    - Gründe für nächtliche Unruhe abstellen


   Bei Aggressivität
    - ruhig bleiben und auf eigene Sicherheit achten
    - vorsichtig Patienten beruhigen, nicht festhalten
    - Patienten ablenken und aggressionsfördernde
      Situationen vermeiden
    - Kränkung oder Verärgerung nicht zeigen

Quellen

   Mutschler: Arzneimittelwirkungen

   Aktories: Allgemeine und spezielle
    Pharmakologie

   DAZ

   Spektrum der Wissenschaft

   Deutsche Alzheimer Gesellschaft e.V.

Ende

Danke für die Aufmerksamkeit!