UPDATE MEDIKAMENTÖSE THERAPIE RHEUMATOLOGISCHER ERKRANKUNGEN - November 2018 Lukas Wildi Chefarzt Rheumatologie
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UPDATE MEDIKAMENTÖSE THERAPIE
RHEUMATOLOGISCHER
ERKRANKUNGEN
08. November 2018
Lukas Wildi
Chefarzt Rheumatologie
Inhalt Übersicht Therapieentscheid Neuigkeiten Risiken Unmet needs Seite 2
Degenerative Entzündliche Weichteil- Knochen-
Erkrankungen Erkrankungen rheumatismus erkrankungen
Algoneurodystrophie (Complex
regional pain syndrome CRPS)
Vertebrales Syndrom
Gelenke Wirbelsäule Spondylogenes Syndrom Lokal Generalisiert Diffuse idiopathische skelettale
Kompressionssyndrom Hyperostose (DISH)
Ligamentosen Fibromyalgie
Gonarthrose Bandscheibenschäden Osteomalazie
Coxarthrose Facettengelenksarthrose Tendinosen Hyperlaxität
Osteonekrosen
Fingerarthrose Spinalkanalstenose Myosen Tendomyosen
Osteoporose
Statikstörungen Tendovaginopathien
Paget’s Disease
Bursopathien Periarthropathien
Tumore
Pannikulosen
Kompressionsneuropathien
Rheumatoide Spondylo- Kollagenosen Mikrobielle Kristallarthro-
Sonderformen
Arthritis arthritiden Vaskulitiden Erkrankungen pathien
Spondylitis ankylosans Systemischer Lupus Gicht
Adulte Form (M. Bechterew) Erythematodes SLE CPPD-Arthropathie
(Calcium Pyrophosphat Dihydrat) Sarkoidose
Juvenile Form
Psoriasisarthritis Systemische Sklerose Hydroxyapatitkrankheit
Morbus Still
Reaktive Arthritis Poly-/Dermatomyositis
(nach urogenitalen oder enteralen
Infekten) Sjögren-Syndrom
Infektassoziiert Infektiös
Bei Enteropathien Mischkollagenose
- Colitis ulcerosa
- M. Crohn Undifferenzierte Kollagenose Borrelienarthritis
Gelenke Wirbelsäule
SAPHO Syndrom Systemische Vaskulitiden Rheumatisches Fieber
(Synovitis, Akne, Pustulose, Spondylitis/
Hyperostose, Osteitis) Behçet Syndrom Infektarthritis Spondylodiscitis
- bakteriell
Polymyalgia rheumatica - viral Osteomyelitis
Undifferenzierte Spondyloarthritis
- andere
Seite 3
Degenerative Entzündliche Weichteil- Knochen-
Erkrankungen Erkrankungen rheumatismus erkrankungen
Algoneurodystrophie (Complex
regional pain syndrome CRPS)
Vertebrales Syndrom
Gelenke Wirbelsäule Spondylogenes Syndrom Lokal Generalisiert Diffuse idiopathische skelettale
Kompressionssyndrom Hyperostose (DISH)
Ligamentosen Fibromyalgie
Gonarthrose Bandscheibenschäden Osteomalazie
Coxarthrose Facettengelenksarthrose Tendinosen Hyperlaxität
Osteonekrosen
Fingerarthrose Spinalkanalstenose Myosen Tendomyosen
Osteoporose
Statikstörungen Tendovaginopathien
Paget’s Disease
Bursopathien Periarthropathien
Tumore
Pannikulosen
Kompressionsneuropathien
Rheumatoide Spondylo- Kollagenosen Mikrobielle Kristallarthro-
Sonderformen
Arthritis arthritiden Vaskulitiden Erkrankungen pathien
Spondylitis ankylosans Systemischer Lupus Gicht
Adulte Form (M. Bechterew) Erythematodes SLE CPPD-Arthropathie
(Calcium Pyrophosphat Dihydrat) Sarkoidose
Juvenile Form
Psoriasisarthritis Systemische Sklerose Hydroxyapatitkrankheit
Morbus Still
Reaktive Arthritis Poly-/Dermatomyositis
(nach urogenitalen oder enteralen
Infekten) Sjögren-Syndrom
Infektassoziiert Infektiös
Bei Enteropathien Mischkollagenose
- Colitis ulcerosa
- M. Crohn Undifferenzierte Kollagenose Borrelienarthritis
Gelenke Wirbelsäule
SAPHO Syndrom Systemische Vaskulitiden Rheumatisches Fieber
(Synovitis, Akne, Pustulose, Spondylitis/
Hyperostose, Osteitis) Behçet Syndrom Infektarthritis Spondylodiscitis
- bakteriell
Polymyalgia rheumatica - viral Osteomyelitis
Undifferenzierte Spondyloarthritis
- andere
Seite 4
Entzündungshemmende Medikamente
Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARD)
Glucocorticoide Konventionelle Biologische DMARDs Gezielte synthetische
synthetische DMARDs DMARDs
Peroral Azathioprin Anti-CD20 (B-Zell-Lyse) Januskinase-Inhibitoren
Standard Ciclosporin Anti-BLyS PDE4-Hemmer
Verzögerte Freisetzung Hydroxychloroquin IL 1-Hemmer
Parenteral Leflunomid IL 6-Hemmer
Löslich Methotrexat IL 12/23-Hemmer
Kristallin Mycofenolat Mofetil IL 17-Hemmer
Sulfasalazin IL 23-Hemmer
TNF-Hemmer
T-Zell-Kostimulationshemmer
Seite 5
Rheumatoide Arthritis Therapiewahl? Seite 6
Keypoints Welches DMARD nehme ich? Wie baue ich aus? Reicht im Verlauf eine Monotherapie? WZW? Risiken? Seite 7
Grundprinzipien Treat to Target Remission Tight Control Step up Seite 8
Phase
1
Guidelines RA
MTX möglich?
JA NEIN
Gluco- Leflunomid
MTX
corticoide oder SSZ
Verbesserung nach 3 Monaten?
Remission nach 6 Monaten?
Seite 9
Smolen et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2017
Phase
Verbesserung nach 3 Monaten?
Remission nach 6 Monaten?
2
NEIN JA
Negative Prädiktoren?
(Anti-CCP/RF hochtitrig, DAS hoch, frühe Therapie
Erosionen, Versagen 2 csDMARDs) fortsetzen,
NEIN Bei Remission
Dosisreduktion
Ja
Wechsel csDMARD
Oder
Zusätzliches
csDMARD
+
bDMARD
NEIN
Oder
Verbesserung nach 3 Monaten?
JAK-Inhibitor
Remission nach 6 Monaten?
Seite 10
Smolen et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2017Phase
Verbesserung nach 3 Monaten?
3
Remission nach 6 Monaten?
NEIN JA
Therapie
bDMARD-
fortsetzen,
Wechsel oder
Bei Remission
JAK-Inhibitor
Dosisreduktion
NEIN
Verbesserung nach 3 Monaten?
Remission nach 6 Monaten?
JA
Seite 11
Smolen et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2017Monotherapie mit bDMARDs/tsDMARDs bei RA
Klasse Wirkstoff Mono zwingend mit
MTX
TNFa I Adalimumab +
Certolizumab +
Etanercept +
Golimumab (+, PsA) +
Infliximab + (+PsA)
IL 6-I Sarilumab +
Tocilizumab +
JAK-I Baricitinib + (nachweislich MTX-Unverträglichkeit)
Tofacitinib +
T-Zell-Kostimulationshemmer Abatacept +
Anti-CD20 Rituximab + (TNFa-I-IR)
Seite 12Monotherapie vs. Kombitherapie
b/tsDMARDs sind effektiv als Monotherapie
Kombinationstherapien zeigen in der Regel die besseren Outcomes
Das Überleben von Monotherapien ist kürzer als das von Kombitherapien
Es fehlen Langzeit Head-to-head Studien
Seite 13
Emery et al. Adv Ther 2018BEISPIEL THERAPIEAUSBAU SLE
Bsp. Systemischer Lupus Erythematodes W 20 J, ED im Alter von 13 J Klinik Chorea Arthritis Lymphknotenschwellungen axillar und pectoral rechts Schmetterlingsexanthem Labor positive Anti-Phospholipid-Antikörper stark positive ANA und anti-dsDNA leichter Komplementverbrauch humorale Entzündungsaktivität mit CRP/BSR-Diskrepanz Seite 15
Bsp. Systemischer Lupus Erythematodes
W 20 J, ED im Alter von 13 J
Belimumab (Benlysta®)
Anti-dsDNA
Methotrexat
Azathioprin
10/2018
4 Jahre 5 Jahre 6 Jahre 7 Jahre
Seite 16Belimumab (Benlysta )
® s.c.
Whs. Kassenzulässig 1. Quartal 2019
Seite 17NEUE SUBSTANZEN/INDIKATIONEN
IL-6 Hemmer: Tocilizumab (Actemra )
®
Seite 19IL-6 Hemmer: Sarilumab (Kevzara )
®
Indikation
Rheumatoide Arthritis
Limitatio
Aktive Arthritis bei DMARD-Versagen
Als Monotherapie bei MTX-Unverträglichkeit oder MTX-Kontraindikationen (z.B.
Niereninsuffizienz)
Dosierung
200 mg alle 2 Wochen s.c.
Reduktion auf 150 mg alle 2 Wochen s.c. bei Zytopenien oder Hepatopathie
Seite 20IL-6 Hemmer: Sarilumab (Kevzara )
®
Effektivität: Scheint Adalimumab überlegen zu sein
N=369
Seite 21
Burmester et al. Ann Rheum Dis 2017JAK-Inhibitoren: Übergreifendes Profil Eigenschaften Unterschiedliche JAK-Präferenz Wirksamkeit Breit Kurze HWZ UAW Zytopenien, speziell Granulozytopenien Verminderte (Herpes)virenabwehr (HBV?) Bislang kein erhöhtes Neoplasierisiko bekannt Seite 22
JAK-Inhibitoren JAK 1/JAK 2 Baricitinib (Olumiant®): RA Ruxolitinib (Jakavi®): Primäre Myelofibrose, Polycythämia vera JAK 1/JAK 3 Tofacitinib (Xeljanz®): RA. Psoriasis in Erprobung JAK 1 Oclacitinib (Apoquel®): Noch keine Zulassung: Pruritus, atopische Dermatitis geplant Upadacitinib: Noch keine Zulassung, RA in Erprobung Filgotinib: Noch keine Zulassung, RA in Erprobung JAK2 Fedratinib: Noch keine Zulassung, Polycythämia vera, Essentielle Thrombocytopenie, Myelofibrose in Erprobung JAK 3 Peficitinib: Noch keine Zulassung, RA in Erprobung Seite 23
Lesinurad (Zurampic )
®
Schlüsselcharakteristika
Uricosuricum (hemmt URAT1, das Harnsäure rückresorbiert)
Nur zusammen mit Xanthinoxidaseinhibitor (XOI)
In der CH nur Allopurinol
Im Ausland auch zusammen mit Febuxostat
Kontraindikation
Tumorlysesyndrom
CrClBEISPIEL THERAPIEAUSBAU GICHT
Gichtschub: EULAR 2016
Seite 26
Ann Rheum Dis 2017;76:29–42Grundprinzipien der Harnsäuresenkung: EULAR
2016
Start
Schon nach erster Episode einer Uratarthritis empfohlen
Sicher indiziert bei
≥ 2 Attacken/Jahr
Tophi
Uratarthropathie
Uratnierensteinen
Anfallsprophylaxe über 6 Monate empfohlen, 3 Möglichkeiten:
Colchicin 0.5-1 mg/d
NSAR
5 mg Prednison/d
Harnsäurezielspiegel
Harnsäuresenkende Therapie
1. Wahl
Allopurinol (XOI) bis 900 mg/d
Einschleichen in 14d-Schritten! (Schübe, Risiko für Hautreaktion)
Beginn idealerweise nach dem Schub, aber besser während dem Schub als nie
2. Wahl
Febuxostat (XOI, hepatisch verstoffwechselt) bis 120 mg/d (in der CH nur bis 80 mg/d
zugelassen)
ODER
Probenecid CrCl > 50 ml/min (Uricosuricum)
ODER
Allopurinol/Febuxostat (XOI) und Uricosuricum
Probenecid bis CrCl von 50 ml/min
Lesinurad bis CrCl von 30 ml/min 1x/d (in CH nur mit Allopurinol)
Seite 28
Ann Rheum Dis 2017;76:29–42BIOSIMILARS
Biosimilars Selbe Struktur Selbe Funktion Kleine Differenzen Seite 30
Biosimilars
Originator Biosimilar
Infliximab Remicade® Remisma®
Inflectra®
Rituximab MabThera® Rixathon®
Etanercept Enbrel® Erelzi®
Seite 31Probleme beim Wechsel Verminderte Wirksamkeit Unverträglichkeit Noceboeffekt Seite 32
RISIKEN
Risiken csDMARD vs. bDMARD (vs N)
Schwere Infektionen HR 1.1-1.8
Tbc-Reaktivierung HR 2.7-12.5
Herpes Zoster nicht erhöht
Neoplasien Overall NS (NS)
Melanom HR 1.5 ?
Weisser Hautkrebs NS (1.7)
Lymphom NS (2.3-5.9)
Hepatitis-Reaktivierung RTX, TNFa-I, GC hochdosiert
Seite 34
Ramiro, Ann Rheum Dis. 2017Risiken
Schwere Infektionen: Divertikulitis perf.
Cave Divertikulose: IL 6-Hemmung vs. TNFa-I
Tocilizumab (Actemra®), Sarilumab (Kevzara®) HR 2.51
JAK-Inhibitoren HR 1.94
Vorteil gegenüber IL 6-Antikörper: kurze HWZ
Seite 35
Xie et al. Arthritis Rheumatol. 2016Risiken
Herpes Zoster/Simplex
csDMARDs und bDMARDs
Nicht erhöht gegenüber Normalbevölkerung
JAK-Inhibitors
Deutlich erhöht gegenüber Normalbevölkerung (x2)
Impfung mit Zostavax®
Cave: Lebendimpfstoff (4 Wochen vor Immunsuppression)
Empfohlen durch BAG 2018 vor Immunsuppression bei 50-79-jährigen (Normalbevölkerung 65-79J)
Reduktion von H. Zoster und seinen Komplikationen um 2/31
Impfschutz über > 5 Jahre, Wirkverlust über die Zeit2
Seite 36
1 Oxman, N. Engl. J. Med 2005
2 Morrison, Clin. Infect. Dis. 2015UNMET NEED
Degenerative Entzündliche Weichteil- Knochen-
Erkrankungen Erkrankungen rheumatismus erkrankungen
Algoneurodystrophie (Complex
regional pain syndrome CRPS)
Vertebrales Syndrom
Gelenke Wirbelsäule Spondylogenes Syndrom Lokal Generalisiert Diffuse idiopathische skelettale
Kompressionssyndrom Hyperostose (DISH)
Ligamentosen Fibromyalgie
Gonarthrose Bandscheibenschäden Osteomalazie
Coxarthrose Facettengelenksarthrose Tendinosen Hyperlaxität
Osteonekrosen
Fingerarthrose Spinalkanalstenose Myosen Tendomyosen
Osteoporose
Statikstörungen Tendovaginopathien
Paget’s Disease
Bursopathien Periarthropathien
Tumore
Pannikulosen
Kompressionsneuropathien
Rheumatoide Spondylo- Kollagenosen Mikrobielle Kristallarthro-
Sonderformen
Arthritis arthritiden Vaskulitiden Erkrankungen pathien
Spondylitis ankylosans Systemischer Lupus Gicht
Adulte Form (M. Bechterew) Erythematodes SLE CPPD-Arthropathie
(Calcium Pyrophosphat Dihydrat) Sarkoidose
Juvenile Form
Psoriasisarthritis Systemische Sklerose Hydroxyapatitkrankheit
Morbus Still
Reaktive Arthritis Poly-/Dermatomyositis
(nach urogenitalen oder enteralen
Infekten) Sjögren-Syndrom
Infektassoziiert Infektiös
Bei Enteropathien Mischkollagenose
- Colitis ulcerosa
- M. Crohn Undifferenzierte Kollagenose Borrelienarthritis
Gelenke Wirbelsäule
SAPHO Syndrom Systemische Vaskulitiden Rheumatisches Fieber
(Synovitis, Akne, Pustulose, Spondylitis/
Hyperostose, Osteitis) Behçet Syndrom Infektarthritis Spondylodiscitis
- bakteriell
Polymyalgia rheumatica - viral Osteomyelitis
Undifferenzierte Spondyloarthritis
- andere
Seite 38Stoppen der Ankylosierung bei SpA?
Seite 39
Molnar et al. Ann Rheum Dis 2018Kristalline Glucocorticoide bei
Nervenwurzelinfiltrationen lumbal?
Kristallin Löslich p
d1 34.1% 29.7% 0.330
d7 43.2 % 27.2% 0.001
d30 44.3% 33.1% 0.019
Kristallin Löslich p
d1 10.9 % 14.9% 0.179
d7 12 % 19.1% 0.032
d30 15.6 % 22.1% 0.111
Kristallin Löslich p
d1 2.04 (2.41) 1.93 (2.44) 0.646
d7 2.31 (2.65) 1.61 (2.89) 0.009
d30 2.28 (3.08) 1.59 (3.04) 0.021
Seite 40
Bensler, Eur Radiol 2018TAKE HOME MESSAGE
Take Home Message
Vielzahl von Medikamenten und wachsend
Nomenklatur der DMARDs
csDMARD (conventional synthetic)
bDMARD (biologic)
tsDMARD (targeted synthetic)
Maxime: Treat to Target/Tight Control
Step Up/Step down je nach Verlauf, Monotherapie vielfach erlaubt
Biosimilars erobern den Markt und stehen vor allem für Neueinstellungen zur Verfügung
JAK-Inhibitoren breit wirksam (RA, whs. PsA, CU, Crohn, Atopische Dermatitis, Alopezie,
Vitiligo etc.) und schnell steuerbar
Risiken der bDMARD und tsDMARD vertretbar (Infekte, Herpes)
TNFa-I reduzieren radiografische Progession der SpA
Kristalline Glucocorticoide erleben eine Rehabilitation
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