Verbessern der Implantation: theoretisch ja, praktisch - Dr.med. Simone Kobler, Kinderwunschzentrum

Verbessern der
Implantation: theoretisch ja,
       praktisch.....?
  Dr.med. Simone Kobler, Kinderwunschzentrum

Fallbeispiel
— 35j Patientin
— Primäre Infertilität seit 8/12
— St.n. Abort 2013 (medikamentös)
— PA: Depression 2006, seither stabil
— Bisherige Therapie: 2xIUI, 3. abgebrochen bei sehr
  wenig Spermien

— Partner: OAT

Fallbeispiel
— Entscheid zum ICSI
— Langes Schema, Downregulation mit Zoladex
— Stimulation läuft ordentlich, Punktion: 5 reife Eizellen,
  Endometrium sonographisch schön aufgebaut mit
  10mm
— 2 Embryonen von guter Qualität transferiert, 3 Zygoten
  kryokonserviert

— Aber: Blutung bereits 9 (!) Tage nach Transfer trotz
  Lutealphasenunterstützung nach Schema (Utrogestan
  600mg/d vaginal)

Woran liegt es?
— Am Embryo?

— Oder am Endometrium?

Woran liegt es?
— Bisheriger Fokus der Wissenschaft eher auf den
  Embryonen (Scores, Time lapse imaging,
  Morphokinetik,... -> mögliche Hinweise für Genetik/
  Entwicklungspotential)

— Was tun wenn die Embryonen mehrmals top sind
  und sich trotzdem keine SS einstellt?

— Was macht man bei recurrent implantation failure
  (RIF) oder habituellen Aborten ohne eigentliche
  Ursache?

Therapieoptionen
— Hormone: E2, Progesteron, GnRH-Agonisten
— ASS
— Steroide
— TCM -> Dr. Nordin
— Psychologische und psychotherapeutische Verfahren
— Immunologische Therapieansätze
— Verbesserung der uterinen Rezeptivität, z.b Scratching
— Lifestyle

Aber hilft es wirklich?

Additive hormonelle
                    Therapie
— Estradiol (oral oder transdermal)
In Lutealphase (im Frischzyklus): keine Verbesserung
Implantations- oder klinischer Schwangerschaftsrate
Gelbaya TA, Kyrgiou M,... (2008) A systematic review and meta-analyssis; Fertil Steril

auch kein Effekt bei „poor response“

— Progesteron
Obligat in stimulierten ART-Zyklen. Kein Unterschied
ob intramuskulär oder vaginal (und ob Kapseln oder
Gel)

Metaanalyse 6 Studien: kein Unterschied ob Ende der
Applikation 11-16d nach Transfer oder in 7.-12. SSW
Linden M van der (2011) Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane
Database

Orale Gabe ist unterlegen! (First pass effect der Leber,
zu geringe Bioverfügbarkeit)

— GnRH Agonisten
6 Tage nach OPU im Agonisten- als auch
Antagonistenprotokoll: whs kein Benefit

(sog „Einnistungsspritze“)

Cave: OHSS Risiko

ASS
— Aspirin cardio 100mg nach Follikelpunktion -> keine Evidenz!

— Low-dose aspirin does not improve ovarian responsiveness or
      pregnancy rate in IVF and ICSI patients: a randomized, placebo-
      controlled double-blind study
                   M. Päkkilä1,5, J. Räsänen1, S. Heinonen3, H. Tinkanen4, L. Tuomivaara2, K. Mäkikallio1,

1Department   of Obstetrics and Gynecology, University of Oulu, 2Infertility Clinic, Family Federation of Finland, 90220 Oulu,

— Aspirin in women undergoing in vitro fertilization treatment: a
      systematic review and meta-analysis
Mohammed Khairy, M.B.Ch.B., Kaberi Banerjee, M.B.Ch.B., M.D., Tarek El-Toukhy, M.B.Ch.B., M.D., Arri Coomarasamy, M.D., Yakoub Khalaf, M.B.Ch.B., M.D.

Received: August 17, 2006; Received in revised form: December 9, 2006; Accepted: December 13, 2006; Published Online: May 16, 2007

Psychologische und
   psychotherapeutische Verfahren
— eine Erhöhung der Schwangerschaftsrate ist nicht zu
  erwarten (ausser bei verhaltensbedingter
  Fertilitätsstörung)
— Der negative Einfluss von Stress auf die Fruchtbarkeit
  wird meist deutlich überschätzt
— Betroffene Paare sind dahingehend aufzuklären dass es
  viele paramedizinische Angebote gibt, deren Effektivität
  (oder auch Risiken und Nebenwirkungen) noch nie
  wissenschaftlich überprüft worden sind.
— Paaren kann ergänzend eine qualifizierte psychosoziale
  Beratung oder Psychotherapie zur emotionalen
  Entlastung angeboten werden

Immunologische
           Therapieansätze
— Trotz optimaler Embryonen werden 20-30% der
  Paare nach mehreren Versuchen nicht schwanger...

— Immunologika werden v.a. bei Frauen mit RIF oder
  habituellen Aborten angewendet

— TNF Inhibitoren
— G-CSF (Granulozyten Kolonie stimulierender Faktor)
— Immunglobuline
— Lipidemulsionen

Natural killer cells
— NK Zellen uterin idealerweise 21.-24. Zyklustag
  bestimmen (HSC oder Pipelle de cornier)

— Man postuliert eine Störung des Remoddelings der
  Spiralarterien

— -> hypoxische Umgebung für Embryo
— Patienten mit RIF oder habituellen Aborten haben
  teilweise auch peripher eine erhöhte Anzahl von
  NK-Cells

Natural killer cells
— Mögliche Therapien:
— Prednison, Intravenöse Immunglobuline,
    Lipidemulsionen, TNF,....
— KWZ bisher nur Prednison angewendet
— -> auch hier ist die Studienlage unsicher.

— Problem: man kennt das „normale“ Level an NK-
    cells nicht, Testmethoden bisher auch uneinheitlich
Hum reprod 2011 natural killer cells and pregnancy outcome in women with recurrent miscarriage and
infertility, a systematic review

Human reprod 2014: Interventions to improve outcome in women with elevetad natural killer cells: a
systematic review

TNF-Inhibitoren
— Bekannt von rheumathoider Arthritis und M. Crohn
— NW! (Hautreaktionen, Infekte, Lymphom)
— Patientinnen mit habituellen Aborten und erhöhter
    Anzahl von NK-Cells profitierten von TNF-Inhibitoren
    (bekamen zusätzlich NMH und iv IgG)
— -> mehr Lebendgeburten, keine vermehrten
    Fehlbildungen
— Es fehlen randomisierte Studien (es wurden immer
    mehrere Substanzen angewendet), daher Einsatz nur in
    Studien, auch wegen NW!
Gynäkologische Endokrinologie 2014

Intravenöse Immunglobuline
— Bei erhöhten NK-Cells (bei RIF oder habituellen Aborten)
— Zusätzlich zu ASS
— Start 24h vor ET, dann bis zur 35.-36. SSW 3-4 wöchentlich
    (aktuelle Studie von Ramos Medina et al.)

— Lebendgeburtrate deutlich erhöht
— Eine andere Studie (Van den Heuvel et al) -> keine Verbesserung
    der LGR

— NW! (anaphylakt Schock, Fieber; Muskelschmerz) -> nur
    innerhalb Studien anwenden

Gynäkoloische Endokrinologie 2014

Lipidemulsionen
— Bei erhöhter Anzahl NK Zellen (peripher oder
   uterin)

— Aber: Studienlage auch hier sehr uneinheitlich! ->
   nur in Studien anzuwenden!

— Lipidemulsionen wirken immunmodulatorisch
— NW: allergische Reaktionen
Gynäkoloische Endokrinologie 2014

G-CSF
— Einige Studien
— Positiver Effekt bei RIF und habituellen Aborten
— Präzise Identifizierung der Pat die profitieren, steht
    noch aus
— NW gering
— Keine Fehlbildungen

Gynäkoloische Endokrinologie 2014

„Endometrial scratching“
—    =   gezieltes Anritzen des Endometriums

— Geringe NW und Kosten, etwas unangenehm.
— Rezeptivität verbessern, Synchronisation
— Mechanismus noch unklar. Whs Einstrom Zytokine zur Wundheilung
— Metaanalyse 2012: Verbesserung durch Scratching, aber
      unterschiedliche Einschlusskriterien.

— Bei selektierten Patientenkollektiv kann pos Effekt vermutet werden

Narakaver et al. Does local endometrial injury in the nontransfer cycle improve the outcome . Hum Repod.

„Endometrial scratching“
          2014

Vieles ist und bleibt unklar -> Zeitpunkt, Art und Weise, Anzahl des
Scratchings

Bisher kein Benefit! Aber Schmerzen, daher routinemässig nicht zu
empfehlen!

„Endometrial receptivity
              assay“
— Massnahme zur Bestimmung der individuellen
    endometrialen Rezeptivität

— Gene extrahiert (mittels Microarray): rezeptives vs nicht-
    rezeptives Endometrium
— ERA-Chip -> Rezeptivitätsstatus
— Einmalige korrekte Bestimmung stimmt für Folgezyklen
— Bei RIF führte individualiserter Transferzeitpunkt zu
    vergleichbar hohen Schwangerschaften (Kontrollkollektiv
    mit ERA neg Endometrium am Tag LH+7)
Diaz-Gimeno P et al (2011). Fertil Steril

Lifestyle
— Gewicht: bei Adipositas erniedrigte Implantations-
  und erhöhte Abortrate (whs wegen veränderter
  Rezeptivität)

— Sport: Mittelmass!
— Nikotin: verschlechterte Rezeptivität
— Alkohol: geringe Mengen whs
  nicht schädlich

— Koffein: nicht mehr als 3 Tassen/d

TAKE HOME
— Progesteron unumstritten, ggf kürzer anwenden
  (psychologischer Effekt?)

— Immunmodulatoren in kleinen Studien Benefit,
  uneinheitliche Studienanlagen -> Hinweise, dass Pat mit
  habituellen Aborten und RIF davon profitieren (off label)

— Bei RIF muss an eine gestörte Endometriumrezeptivität
  gedacht werden -> Therapie???

— Anpassung von Lifestylefaktoren hat festen Platz in der
  Beratung von Paaren (auch Männer bzw Spermien
  profitieren)