Vitamin D und Co - Analytik für jedermann? - PD Dr. Christoph Seger - Dr Risch
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Vitamin D und Co. - Analytik für jedermann? PD Dr. Christoph Seger christoph.seger@risch.ch MPA Fortbildung SHF 2018
JA – selbstverständlich !!! PD Dr. Christoph Seger christoph.seger@risch.ch MPA Fortbildung SHF 2018
Take home Warum wird der Bevölkerung gegenüber soviel über die Einnahme gesprochen und so wenig über die Spiegelmessung? Warum ist der Staat so achtsam wenn es um Vitamine geht? Warum werden Vitamine einerseits als Nahrungsergänzungsmittel gehandhabt und andererseits als Medikamente verwendet? Sind das Naturstoffe nur weil sie auch natürlich vorkommen? Wie wirken die Vitamine?
Leben ohne Vitamine? Der Wunsch nach industrieller / konstruierter Nahrung Das 19. Jhdt mit der Industrialisierung kannte den Wunsch nach der einfachen Massenversorgung. Geblieben sind Maggi, Erbswurst-Suppe und da Verständnis, dass das so nicht funktioniert – denn natürliche Nahrung ist mehr als nur die Makronährstoffe Eiweiss, Stärke und Fett. Die Mikronährstoffe Man kann organische und anorganische Mikronährstoffe unterscheiden. Organisch: Vitaminen Anorganisch: Mineralstoffe /Spurenelemente mit essentiellem Charakter … Fe, Cu, Se, Zn, I, Cr, Co, Mn, Mo, Si Bedeutung Co-Faktoren, Co-Enzyme, Hormon-Bausteine (I), anti-Oxidantien …
Vitamine – woher kommt das? Beri-Beri Hohe Prävalenz einer Krankheit im asiatischen Raum mit zwei unterschiedlichen Formen – der feuchten Beriberi, welche das Herz und Lunge betrifft (akute Atemnot!) und der trockenen Beriberi, welche die Nerven angreift (Paralyse!). Die Erkrankung tritt SEHR rasch auf, die Symptome können sich in wenigen Stunden entwickeln. Entdeckung durch Christiaan Eijkman (1897) 1858-1930 Wird polierter Reis als Grundnahrungsmittel eingesetzt kommt es zur Erkrankung. Wird «brauner Reis» eingesetzt dann bleibt die Erkrankung aus. Es wird eine mikrobiologische Ursache / ein Toxin als Ursache vermutet, im Silberhäutchen wird das Träger eines «lebensspendender Faktors» verstanden. Das es ein Amin (eine Base) ist, wird rasch klar, die Substanz selbst kann der Entdecker aber erst gegen Ende seines Lebens in Händen halten … Aus der Nobelpreisrede 1929: «and I was particularly delighted when a few years ago Jansen and Donath were able to report […] that they had isolated the antineuritic vitamin from rice bran. It is a crystalline substance, obtained in the form of a hydrochloride, an analysis of which gives approximately the formula. They sent me approximately 40 mg, sufficient to carry out not only preventive but also curative experiments on pigeons and young cocks. www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1929/eijkman-lecture.html 1929
Vitamin: woher kommt das Wort? Isolation und Strukturaufklärung Casimir Funk isoliert aus Reisschalen 1912 eine Fraktion (Fraktion B) die im Tierversuch bioaktiv ist und Beri-Beri aufhebt. Er publiziert seine Daten 1911 in einem sehr, sehr chemisch-analytischen Stil, d.h. er ordnet die Anti-Beri-Beri Wirkung einer organischen Substanz zu). Er sieht eine Defizienz und nicht eine Infektion als Krankheitsauslöser. Er kann in der ersten Arbeit den Begriff Vitamine nicht durchsetzen, sehr wohl aber in einem Review (!) im 1884-1967 Folgejahr – in 1912. Hier schreibt er … It is now known that […] these diseases […] can be prevented and cured by the addition of certain preventive substances; the deficient substances, which are of the nature of organic bases, we will call " vitamines "; and we will speak of a beri-beri or scurvy vitamine, which means, a substance preventing the special disease. Erst 1926 kann man die Substanz kristallin (= sehr rein) isolieren. Es braucht noch 10 weitere Jahre bis man die Struktur kennt und mit einer Synthese bestätigen kann (1936 / 1937). Erst jetzt erhält Fraktion (Vitamin) B einen chemischen Namen: THIAMIN C. Funk, The etiology of the deficiency diseases. Beri-beri, polyneuritis in birds, epidemic deopsy, scurvy, experimental scurvy in animals, infantile scurvy, ship beri-beri, pellagra. Journal of State Medicine 20, 1912, S. 341–368
Vitamine: Woher nehmen? Das Jahrzehnt der Entdecker Nach der Epoche der Assoziationen und empirischen Forschungsleistungen folgt eine Epoche der rationalen und kreativen Auseinandersetzung. Sie dauert rund 15 Jahre und endet im chemischen Wissen um die Struktur der allermeisten Vitamine. Viele der Forscher, (Kuhn, György, Karrer, Windaus etc.) werden mit Nobelpreisen geehrt, es ist das Jahrzehnt der Naturstoffe. Die industrielle Produktion von Vitaminen Nach der Phase des kreativen Forschens folgt die Phase der innovativen industriellen Umsetzung, denn rasch wurde erkannt, dass Vitamine der Volksgesundheit dienlich sind, die Produktionskraft erhalten und gefürchtete seuchenartige Ausbrüche bestimmter Erkrankungen (Beri-Beri, Skorbut, Pellagra, Rachitis) einfach eindämmbar sind. Die Thiamin Synthese wurde von Merck, USA aufgebaut. Bei den Vitaminen A, E, und C ist die Schweiz entscheidender Schrittmacher, mit dem Standort Basel / Hoffmann-La Roche. Die Universitäten in Zürich (ETH – Tadeus Reichstein – Vitamin C; Universität Zürich – Paul Karrer – Vitamin A / E) sind die Partner in diesem Prozess. Auch Thiamin wird bald von der Roche synthetisiert, das Unternehmen wird zum weltgrössten Produzenten. Kartell-Problem: Zu Beginn der 1970er kontrollieren Roche und BASF 75% des A / E / C / B1 Marktes, 1990 kontrollieren sieben Firmen den Weltmarkt von A / E / C / B2 / B3 / Biotin / B12 Kartellbildung, Zerschlagung 2002 (>1 Mrd $ Strafen)
Vitamine: Mangelprävention Präventiver Ansatz – Nahrung / Substitution Sicherung der Vitamin-Grundversorgung durch die behördliche Festlegung von täglichen Zufuhr-Grenzen, der Einbringung von Vitaminen in die Nahrungskette (z.B. Futtermittel in der Tierzucht), Aufstellen von Ernährungspyramiden etc. Vitamine zuführen Die Vitamin-Zufuhr wird detailreich beschrieben, das hat historische Gründe. Sehr lange konnte man die Spiegel der Vitamine schlicht und einfach nicht messen; es musste auf indirekte Messungen ausgewichen werden. Vitamine messen Die grosse Veränderung der letzten zwei Jahrzehnte die Etablierung der HPLC. « Messen heisst wissen !! »
Vitamine: Mangelprävention Vitamine als Therapeutika (= Medikamente) Am Beispiel des Thiamin / Vitamin B1 kann schön gezeigt werden, dass man nun zu einem neuen Verständnis der Diagnostik von Vitamin-Mangelzuständen kommt. Wernicke-Enzephalopathie Mangelernährte Alkoholkranke Chronische Gastritis Morbus Chron Erbrechen (Chemo NW) Bariatrische Eingriffe Zugrundeliegend: Thiamin-Mangel Zusammenbruch Prim. Stoffwechsel (Phosphorylierung entfällt) Symptom-Trias: Hirnorganisches Psychosyndrom, Gang- und Standunsicherheit, Augenbewegungsstörungen / Augenmuskellähmungen (Doppelbilder, Sprechstörungen, Gangunsicherheit / Kribbelparästhesien der Beine. Reflexstörungen, Bewusstseinsstörungen, Apathie und Somnolenz, Störungen der Feinmotorik mit Dysdiadochokinese, bulbärer Sprechstörung (Dysarthrie), Schluckstörung (Dysphagie), Schlafstörung (Insomnie), vegetativen Störungen wie Hypotonie, Hypothermie und Hyperhidrose. Diagnose: Anamnese, EtOH Abusus Nachweis, MRT, B1 Spiegelmessung Therapie: Gabe von Thiamin, im Notfall intravenös.
HPLC-FLD « Messen heisst wissen !! » http://www.sge-ssn.ch/media/broschuere-d-hd-juli-2015.pdf
Vitamin B12
Vitamin B12 - Struktur Ein wunderschönes Molekül mit einem Kobaltkern Cyano-Cobalamin ( R = CN) Adenosyl-Cobalamin (R = Adenosyl, reduzierte, aktive Form) Strukturaufklärung / Synthese Zwei Nobelpreise (Hodgkin, Woodward) starke Schweizer Beteiligung (Eschenmoser) Wirkung - in nur zwei Stoffwechselwegen Cobalamine R = CN Cyano-Cobalamin: Methionin-Synthese R = Adensoyl Adenosyl-Cobalamin: Suc-CoA Synthese
Vitamin B12 - Bedeutung Nur 2 Stoffwechselwege und doch so wichtig? Diese zwei Beteiligungen (Co-Enzym) sind sehr zentral. Formenreiche Manifestation auf Grund der zahlreichen Interaktionen. Müdigkeit, Erschöpfung, Depression, Demenz, Parästhesien, Neuropathien, Koordinationsstörungen …. Übergeordneter Effekt: Energie- und Stoffversorgung der Zellen bricht zusammen. Daher … Bei unklaren (makrozytären) Anämien mit oder ohne neurologischer Symptomatik immer an den B12 Mangel denken. Aber …MCV / MCH sind nur hinweisend! Zahlreiche Ursachen auf Grund des komplexen Resorptions- und Stoffwechsel – Hintergrundes, der B12 Spiegel korreliert nur ungenügend mit dem klinischen Bild des B12 Mangels.
Vitamin B12 - Beteiligung aktives B12 B12 Mangel Energie sinkt MMA steigt B12 Mangel DNA, RNA fehlt MCM: Methylmalonyl- CoA-Mutase essentielle AS VITB2 VITB6 ATP C1 Einbau Met-Recycling B12 Mangel C1-Transfer Zellbausteine Baustein-Synthese C1 Lieferung fehlen Basis: Abbott 2007
Vitamin B12 – ein Thema? Der Mangel betrifft uns alle 2000-2007, n = 7424, Ambulante Arztbesuche Dann Hochrechnung auf die Bevölkerung. Defizienz entspricht
Vitamin B12 – die Aufnahme B12 = Extrinsic Factor, Vitamin B12 HC = Haptocorrin – Bindung im Darm IF = Intrinsic Factor – Transport aus Darm TC = Transcobalamin – Bindung im Blut TC+B12 = HoloTC HC Haptocorrin IF Intrinsic Factor Hvas AM, Nexo E. Haematologica 2006;91:1506 TC Transobalamin
Vitamin B12 – im Labor Drei Parameter – was nun? B12 «Masse» (Menge) gesamtes B12 B12 «Aktivität» Methyl-Malonsäure (MMA) B12 an TC gebunden = HoloTC HoloTC, «funktionelles B12» MMA «sicherer Test» HoloTC «neuer Test» VitB12 «zusätzlicher Test» CAVE: - Keine beweisende Diagnostik für die Perniziösen Anämie (genet. Defekt des IF) - Keine beweisende Diagnose für die Auto-Immun-Form des B12 Mangels - Leberschäden erhöhen den B12 Spiegel, Problematik der Schleimhautstörungen im Magen / Darmtrakt
Progression des Mangels Herbert V. Am J Clin Nutr. 1994;59:1213S.
Progression des Mangels Normal B12 Abreicherung B12 Mangel Plasma-Speicher Zell-Speicher Gestörter Klinische Normaler B12-Status Entleerung Entleerung Stoffwechsel Symptomatik (Zeitraum – über Jahre) 0 I II III IV holoTC > 35 pmol/L holoTC holoTC holoTC holoTC Normale Erythropoese MMA & tHcy MMA & tHcy MMA & tHcy total B12 total B12 Clinical signs Alle Werte normal Nur HoloTC Andere Parameter reagieren mit Verzögerung auf den sich pathologisch entwickelnden, dann klinisch manifesten Vitamin B12-Mangel Holotranscobalamin (HoloTC) Spiegel reagiert früh auf Mangel Modifziert nach Abbott & Herbert 1994.
MMA und HoloTC SALSA Trial >60a, MMA ajustment for age, sex, crea ** ** ** MMA – Spiegel ** HTC ↑ B12 ↑ HTC ↓ B12 ↓ HTC ↑ B12 ↓ HTC ↓ B12 ↑ Miller JW et al. Clin Chem 2006;52:278 Wuerges J et al. PNAS 2006;103:4386
HoloTC vs B12 MMA >300 pmol/l MMA >450 pmol/l NF normal NF normal n ~1000; Routine D n ~1650; Elderly UK HTC ist B12 als B12 MANGEL-MARKER überlegen Obeid R, Hermann W. CCLM 2007;45:1746. Clarke R et al. Clin Chem 2007;53:5.
Umsetzung im Labor Vit B12 - HoloTC Meßpaare (n = 941) 80 Cutoff HTC Cutoff B12 ZIMCL CutOff 70 B12 Grauzonen (38%) 60 B12 Suffizienz (59%) HoloTC (pmol/l) B12 Mangel (3%) 50 40 HTC Mangel (25%) 30 20 10 31 365 545 0 0 100 200 300 400 500 600 Vit B12 (pmol/l)
An den Zuweiser …
VITAMIN D – ein “Hype” ?? http://www.uvadvantage.org/
Die Wahrnehmung von Vitamin D Vitamin D - das ist gar kein Vitamin - es wirkt als Hormon und wir können es selbst bilden. Vitamin D - das ist nicht nur ein Labor-Parameter sondern zwei gleich zwei - wo liegt der Unterschied? Vitamin D - die verabreichte Substanz in der Substitution ist nicht das was wir messen - warum nicht? Vitamin D - ein Wunderhormon? Gibt es das?
Vitamin D hat eine Geschichte 1918 – Sir Edward Mellanby: Rachitis an Welpen (ausgelöst durch Mangelernährung) kann durch antirachitische Nahrungskomponenten (Lebertran, Milch ...) 1919 – die neu erfundene «Höhensonne» wird eingesetzt um Kinder von Rachitis zu heilen (K. Huldschinsky, Wien) 1922 – Abtrennung des «Faktor D» vom «Faktor A» 1920er UV Licht kann bestimmte Nahrungsmittel antirachitisch machen. 1936 – Windaus entdeckt, dass Vitamin D aus Cholesterin gebildet wird. 1968-71 – 25-OH Vitamin D und 1,25-DiOH Vitamin D werden isoliert (Holick et al.) und beschrieben. 1975 – Der Vitamin D Rezeptor wird entdeckt Hormonwirkung! «ongoing» – Die Bedeutung von «Vitamin D» wird evaluiert
Vitamin D ist ein Hormon Biochemische Funktion von 1,25-DiOH-VitD Primäre Rolle / für den Knochen Ca / P Homöostase Insuffizienz Rachitis Osteoporose Karl May: Daß ich kurz nach der Geburt sehr schwer Osteomalazie erkrankte, das Augenlicht verlor und volle vier Jahre siechte, war nicht eine Folge der Vererbung, sondern der rein örtlichen Verhältnisse, der Armut, des Unverstandes und der verderblichen Medikasterei, der ich zum Opfer fiel. Sobald ich in die Hand eines tüchtigen Arztes kam, kehrte mir das Augenlicht wieder, und ich wurde ein höchst kräftiger und widerstandsfähiger Junge ...[ emedicine.medscape.com/article/412862-overview www.marioncountyhealthdept.org/Osteoporosis.html Holick MF NEJM 2007;357:266.
PTH - Vitamin D Regelkreis Cunningham J. Kidney Int. 1999;56:S59-S64 Biesalski HK, Grimm P. Taschenatlas der Ernährung, Thieme 2004 REGULATION auf 1,25-DiOH Niveau 25-OH ist entkoppelt 25-OH ist SURROGAT-MARKER! Holick MF. Am J Clin Nutr 2004;80:1678S– 1688S.
Vitamin D – weitere Aktivitäten 1,25-DiOH-VitD Rezeptoren (VDR) sind in verschiedenen Geweben zu finden. 1,25-DiOH-VitD kontrolliert mehr als 200 Gene inklusive Regulatoren für Wachstum und Apoptose Haussler MR et al. Nutr. Rev. 2008;66:S98.
Vitamin D – Rezeptor… Translokation in den Kern; wirkt als Transkriptionsfaktor Bindet 1,25-DiOH VITD Extra-renal gebildetes 1,25-DiOH Vitamin D hat autokrine oder parakrine Wirkung an den Bildungsorten. Diese Wirkungen können gewebsspezifisch sein. Deeb KK et al. Nat Rev Cancer 2007;7:684
Vitamin D ist ein Laborparameter
The history of 25-OHD methodology could serve as a case study of the consequences of transferring a rigorous but labor-intensive method from the unhurried atmosphere of the research laboratory to the bustle of a routine clinical laboratory having to meet tight deadlines.
Anwachsen der Anforderungen Ravinder Singh LC-MS/MS system www.mayomedicallaboratories.com/articles/hottopics/2009-1b-vitamind.html
Vitamin D Metabolismus Deeb KK et al. Nat Rev Cancer 2007;7:684 ; Holick MF NEJM 2007;357:266 ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminD-HealthProfessional/
Vitamin D – Strukturen … 1,25-DiOH VIT D: ~ pmol/l range 25-OH VIT D and VIT D: ~ nmol/l range D2 D3 El-Khoury JE et al. Clin. Biochem. 2011;44;66.
… viele Strukturen … Eine vielzahl von CYP Enzymen produzieren eine Vielfalt von VITD Metaboliten. Die 1,25-Hydroxylase ist in vielen Geweben präsent. Schuster I, BBA 2011;1814:186.
FAZIT dieser FOLIEN ACHTUNG STEROIDE / TERPENE sind OXIDATIONS-EMPFINDLICH !! OX – STRESS !! ENTZÜNDUNG !! = ZUFUHR = MESSGRÖSSE («ng/ml») = HORMON («pg/ml»)
Gegenwärtige Situation …
https://www.vitamindservice.de/welcher-vitamin-d-spiegel-sch%C3%BCtzt-vor-krebs
http://journals.plos.org/plosone/article/comments?id=10.1371/journal.pone.0152441
http://journals.plos.org/plosone/article/comments?id=10.1371/journal.pone.0152441
Was wissen wir, was glauben wir? Between July 1997 and January 2000 […] were recruited […] We assessed 25(OH)D only at one time point, and this may not reflect long-term vitamin D status. […] To the best of our knowledge, this is the first study to show that optimal levels of 25(OH)D substantially reduce the risk of all-cause and cardiovascular mortality in subjects with the metabolic syndrome […] AUS EINER NACHMESSUNG wird eine VORHERSAGE GEMACHT, Aus einem EFFEKT eine URSACHE !!
Meta - Analysen Associations between 25-hydroxyvitamin D (25OHD) and inflammation markers are significant and inverse in study populations with low 25OHD levels (
Was bleibt? Vitamin D und Knochengesundheit Vitamin D und Sturz Prävention Dosis und Spiegelabhängigkeit !!
20 ng/ml = 50 mmol/l 30 ng/ml = 75 mmol/l IOM Zielkonzentration Endocrine Society Zielkonzentration
Therapeutischer “Bereich”? 800 IE/d = + 14 ng/ml 2000 IE/d = + 20 ng/ml
Ist das so ??? Schweiz Med Forum 2014;14(50):949–953
STAND DER EMPFEHLUNGEN - 2011 / 2012 Experten-Kommission CH Englisch, Langtext und Executive Summary - 2012 EDI / BLV Fachinfo CH DE / IT / FR - 2014 Schweiz Med Forum Curriculum Format
Versorgungs-Beurteilung
Alternatives Wording …
Dosis-Empfehlung - 800 IE / TAG bei Alter > 60a (Korrelat mit Sturz-Prävention) - 600 IE / TAG bei Kindern und Erwachsenen - 400 IE / TAG bei Säuglingen ZITAT: Mit den […] beschriebenen altersbezogenen Zufuhrempfehlungen wird sichergestellt, dass bei über 97% der Bevölkerung kein Vitamin-D-Mangel besteht. MERKE: Vitamin-D-Mangel ist wenn VITD < 20 ng/ml (< 50 mmol/l) Diese Supplementierung kann OHNE vorherige Spiegelbestimmung erfolgen, es besteht KEIN Risiko einer Überdosierung. FAUSTREGEL: 100 IE / Tag = + 1 ng/ml 400 IE / Tag = + 10 nmol/l
Pharmakokinetik Problematische Situation: Die Zufuhr-Orientierung in der Suffizienz-Annahme blendet die Pharmakokinetik vollkommen aus. Das ist in der Medizin sehr, sehr ungewöhnlich und vielleicht dem «Nahrungs-Ergänzungsmittel-Charakter» der Vitamine geschuldet. Es ist unklug und unwissenschaftlich eine Bolus-Gabe von 800 IE (z.B. Tropfen) einer Biosynthese durch die Sonne gleichzusetzen. Die Zufuhrwege sind prinzipiell verschieden, die Aufnahme prinzipiell anders. Das gilt natürlich noch viel, viel mehr für wöchentliche, monatliche oder gar Mega-Dosis Gaben. Ausschliesslich die Messung eines Plasma-Spiegels verschafft Gewissheit. Hierin unterscheidet sich dieses Pro-Hormon gar nicht von einem Hormon (z.B. Überwachung einer Testosteron-Substitutions-Therapie) oder einem Medikament (Therapeutische Spiegelkontrolle = TDM).
Ist das wirklich so einfach? BoneKEy Reports 3, Article number: 511 (2014) | doi:10.1038/bonekey.2014.6
Globale Situation 50nmol/l Hossein-Nezhad A, Holick MF. Mayo Clin Proc 2013;88:720-755
Die Jahreszeiten
CH & FL Daten zum VITD 25OHD ALLE 2012-2015 50 45 40 35 30 ng/ml = 75 mmol/l 25OHD (ng/ml) 30 25 20 ng/ml = 50 mmol/l 20 15 10 5 0 1507 1201 1203 1205 1207 1209 1211 1301 1303 1305 1307 1309 1311 1401 1403 1405 1407 1409 1411 1501 1503 1505 1509 1511 Jahr / Monat Rahmenbedingungen der Abbildung: Statistik über ganze RISCH Gruppe, Mittelwerte der Monate
KLIMA-BERICHT CH 2014 Toller Juni mit viel Sonne, mieser Sommer
CH & FL Daten zum VITD Sonniger Mai, verregneter Juni, Juli OK, August nicht OK 25OHD ALLE 2012-2015 50 Verregneter Mai, toller / trockener Juni-August 45 40 35 30 ng/ml = 75 mmol/l 25OHD (ng/ml) 30 25 20 ng/ml = 50 mmol/l 20 15 10 Toller Juni mit viel Sonne, mieser Sommer 5 0 1507 1201 1203 1205 1207 1209 1211 1301 1303 1305 1307 1309 1311 1401 1403 1405 1407 1409 1411 1501 1503 1505 1509 1511 Jahr / Monat Rahmenbedingungen der Abbildung: Statistik über ganze RISCH Gruppe, Mittelwerte der Monate
EDI / BLV Daten zum VITD 30 ng/ml = 75 mmol/l 20 ng/ml = 50 mmol/l 10 ng/ml «Fachinformation zu Vitamin D» Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV
Effekt von 800 IE / Tag Frauen, 20-30 Jahre, n = 106, nur 67 bleiben im Programm (Dauer: Jan Mai) + 17 ng/ml + 11 ng/ml 29 36 12 25 Gruppe 1 (n = 46) Gruppe 2 (n = 21) 20 ng/ml am Beginn 1500 IE / Tag, 3 Monate 800 IE / Tag, 3 Monate E. Sewerynek et al. Evaluation of vitamin D concentration in a population of young, healthy women — the effects of vitamin D Supplementation. Endokrynol Pol 2017; 68 (5): 533–540)
Beitrag der Sonne ?? TÄGLICH !! https://www.bag.admin.ch/dam/bag/de/dokumente/str/nis/uv/faktenblatt_vitaminD.pdf.download. pdf/Faktenblatt%20-%20Vitamin%20D%20D.pdf
FAZIT dieser FOLIEN Starke Vitamin D Spiegel - Abhängigkeit von der Jahreszeit rund 10 ng/ml als Delta. Wahrnehmbare Wetterabhängigkeit !! Der mittlere Spiegel ist fast nie >30 ng/ml (75 mmol/l) fast immer >20 ng/ml (50 mmol/l) 50% der Bevölkerung fast immer unter 20 ng/ml. Ohne Messung kann ein Mangel nicht detektiert werden. Es ist dann unklar wer die betroffenen Personen sind !! Substitution mit 600 IE bis 800 IE / Tag kann einen Mangel (
Empfehlung zur Messung Grundsätzlich gilt: >50% der Menschen haben immer 45 ng/ml (>113 nmol/l) wird kritisch hinterfragt.
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