Zürcher Unterländer Symposium Diabetes mellitus: Fallbeispiele - Dr. A. Bühler Endokrinologie/Diabetologie Spital Bülach Leitende Aerztin
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Zürcher Unterländer
Symposium
Diabetes mellitus: Fallbeispiele
Dr. A. Bühler
Leitende Aerztin Endokrinologie/Diabetologie
Spital Bülach
Fall 1 • 52-jähriger Patient mit Diabetes mellitus Typ 2, ED 2007 • Status: BMI 34kg/m2,kardiopulmonal kompensiert, BD 150/90mmHg, noch keine diabetes-assoziierten Spätfolgen • Labor: HbA1c von 7.9%, Cholesterin 5.4mmol/l, LDL-Cholesterin 3.3mmol/l, HDL-Cholesterin 0.9mmol/l, Triglyceride 2.1mmol/l • Therapie bisher: Lifestyle-Massnahmen, Metformin 2x1g/d und Diamicron MR 30 2-0-0 • Procedere?
Therapie-algorithmus (CH)
Stufe 1 HbA1c bei Dia10%
keine akute KH: HbA1c >8.5% und KH
Lifestyle Modifikation
Metformin
HbA1c >7%
Stufe 2 HbA1c >8.5%
+Sulfonylharnstoff in ausgewählten Situationen Insulintherapie (IIT) beginnen,
oder Glinid Glitazone oder sekundär bei guter BZ-Kontrolle
Glinide oder Reduktion auf Basis-Insulin und/oder oAD
GLP-1 Analoge
HbA1c >7%
+ Glitazone
oder Gliptin oder zusätzlich Sulfonylharnstoff
GLP-1-Analogon
HbA1c >7%
zusätzlich lang wirksames
Insulin (am effektivsten)
HbA1c >7%
Intensivierte Insulintherapie
nach Basis-Bolus-Prinzip Schweiz. Med. Forum 2009;9(3); 50-55
Fall 1
• Beginn mit Basis-Insulin Insulatard (beste Evidenz)
oder
• Therapieversuch mit Byetta ® oder Victoza ®
oder
• Kombi mit Januvia ® oder Galvus ®
oder
• Kombi mit Glitazon
Entstehung des Diabetes mellitus Typ 2
Gestörte Blutzucker- Insulinresistenz
Produktion der Leber
Hoher Blutzucker
Veränderung der Verminderte
Insulinausschüttung Insulinausschüttung
Funktionsstörung des PancreasBeta-Zellfunktion beim DM Typ 2
Abnahme der
Beta-Zellfunktion
Therapieanpassung
zum Erreichen
der Zielwerte
UKPDS Diabetes 1995Medikamente mit Verbesserung der
Insulinresistenz
Glitazone: Pioglitazon (Actos®), Rosiglitazon (Avandia®)
ÆWirkung:
• erhöht die Insulinsensitivität bei Muskel-, Fettzellen
• vermindert Glukose-Freisetzung aus der Leber
• vermindert Freisetzung von Fettsäuren
• vermehrte Bildung von Fettzellen
ÆIndikation: Diabetes mellitus Typ 2, insbesondere bei Hyperlipidämie,
Lipodystrophie-Syndromen (Actos®)
ÆVorteil: wenig Hypoglykämien
ÆVorsicht: Gewichtszunahme! Oedeme, Achtung bei schwererer
Herzinsuffizienz, Erhöhung der Leberwerte, vermehrte Osteoporose
ÆKombinationspräparate mit Metformin (Avandamet®,Competact®)Praktisch alle Therapien resultieren in
einer Gewichtszunahme
UKPDS: up to 8 kg in 12 years ADOPT: up to 4.8 kg in 5 years
100
8
7 Insulin
(n=409)
Change in weight (kg)
6 96
Weight (kg)
5
Glibenclamide (n=277)
4 92
3
2
88
1
Metformin (n=342)
0
0 3 6 9 12 0
0 1 2 3 4 5
Years from randomisation Time (years)
Conventional treatment (n=411); diet initially Rosiglitazone
then sulphonylureas, insulin and/or metformin if Metformin
FPG >15 mmol/L Glibenclamide
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=at baseline; Kahn et al (ADOPT). New Engl J Med 2006;355:2427–43Incretine
Hormone des Magen/Darm-Apparates
1. Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1) wichtigstes
Incretin (70-80% des Incretin-Effekts)
2. Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)
)
ÆAusschüttung von den L- Zellen des
Dünndarms nach Nahrungsmittelaufnahme
Æ rascher Abbau durch DPP-IV (Dipeptidyl-Pepitdase-
IV)Inkretine und Insulinausschüttung
Plasma glucose Insulin response
80
15 270
Plasma glucose (mmol/L)
Plasma glucose (mg/dL)
60
Insulin (mU/L)
10 180
40
Incretin
effect
5
90 20
0 0 0
–10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180
Time (min) Time (min)
Oral glucose load (50 g) IV glucose infusion
• Die Insulinausschüttung ist nach oralem Glucoseload grösser als bei i.V. Gabe
bei ähnlichen Plasmaglucose-Werten
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, healthy volunteers (n=8)Wirkungen der Inkretine
Pancreas Brain
Insulin- Sekretion verminderte
(glucose-abhängig) Energieaufnahme
and beta-cell-
Sensitivität
Liver
Hepatischer glucose-
Insulin-Synthese output
Glucagon-Sekretion
GI tract
(glucose-abhängig)
Motility Æ
Gewichtsreduktion
Beta-cell mass*
*in TierstudienIncretin-basierte Therapien
DPP-4 inhibitoren,
z.B., sitagliptin,
vildagliptin,
GLP-1 receptor saxaglipitin
Agonisten
Exendin-basierte
Human GLP-1 analoga,
Therapien,
z.B. Liraglutide
z.B. ExenatideIncretine
Exenatide (Byetta®) = Künstlich hergestelltes
Exendin-4 (GLP-1 ähnlich)
Gila monster: Heloderma suspectum
Liraglutid (Victoza®) = humanes GLP-1-Analogon
Æ Indikation:
- Diabetes mellitus Typ 2 , nur in Kombination mit
Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen/Glitazonen,
KEINE Kombination mit Insulin
ÆZulassung:
- Byetta®: seit Dez. 2006 zugelassen
- Victoza®: seit 2009 zugelassenIncretine
Exenatide Byetta® Liraglutide Victoza®
Häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen
– Gastrointestinale Symptome – Gastrointestinale Symptome
(Uebelkeit, Erbrechen, Durchfall), (Uebelkeit, Erbrechen, Durchfall),
Kopfschmerzen, Schwindel Kopfschmerzen, Schwindel
Vorsicht: Vorsicht
– Hypoglykämie in Kombination mit – Hypoglykämie in Kombination mit
Sulfonylharnstoffen Sulfonylharnstoffen
– Keine Langzeiterfahrungen / Studien – Keine Langzeiterfahrungen / Studien
Negativ:
– 2x tgl. sc. Injektion 1h vor der Negativ:
Mahlzeit – Teuer: Tageskosten 0.6mg/d 2.85,
– Teuer: Tageskosten 5 und 10ug: 1.2mg/d 5.70, 1.8mg/d 8.50CHF
6.70CHF
Positiv: Positiv:
– Gewichtsreduktion – 1xtgl. unabhängig von Mahlzeit
– Pankreasprotektion? – Gewichtsreduktion vergleichbar mit
Exenatide
To come: Byetta als Wochenspritze – Pankreasprotektion?Incretine: DPP-IV-Inhibitoren
Sitagliptin (Januvia®), Vildagliptin
(Galvus®) Neu: Saxagliptin (Onglyza®)
• Wirkung: Orale DPP-IV- Hemmer Æ Hemmung des
Abbaus von GLP-1 und GIP
• Nebenwirkungen: Juckreiz, Nausea, Durchfall, Schwindel
• Vorsicht: Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz, DPP-IV ist
verantwortlich für den Abbau von > 20 anderen Hormonen,
Langzeitwirkung nicht klar
• (50/500,
Kombinationspräparate: Janumet ®, Galvumet®
50/850, 50/1000mg)Therapieoptionen
Alle oralen Antidiabetika und Incretine
senken das HbA1c um 0.5-1.5%
Kontraindikation bei Schwangerschaft, Typ-
1-Diabetes mellitus, nach PankreasresektionKosten Antidiabetika/Inkretine • Metformin® 1g : 0.44CHF bei Tagesdosis 1-0-1 • Diamicron ® MR30 : 0.71CHF bei Tagesdosis 2-0-0 • Januvia ® 100mg: 2.83CHF bei Tagesdosis 1-0-0 • Janumet ® 50/1000mg: 2.83CHF bei Tagesdosis 1-0-1 • Galvus ® 50mg: 2.70CHF bei Tagesdosis 1-0-1 • Galvumet ® 50/1000mg 2.70CHF bei Tagesdosis 1-0-1 • Actos ® 30mg 2.60CHF bei Tagesdosis 1-0-0 • Levemir ® /Lantus ® 2.12CHF bei Tagesdosis 30I.E. • Novorapid ® 1.56CHF bei Tagesdosis 30I.E. • Novomix 30 2.11CHFbei Tagesdosis 40I.E. • zusätzlich Verbrauchsmaterial • Byetta ® 5ug und 10ug 6.70CHF pro Tag • Victoza ® 0.6mg 2.85CHF pro Tag • Victoza ® 1.2mg 5.70CHF pro Tag • Victoza ® 1.8mg 8.50CHF pro Tag • zusätzlich Verbrauchsmaterial
Fall 1 • 52-jähriger Patient mit Diabetes mellitus Typ 2, ED 2007 • Status: BMI 34kg/m2,kardiopulmonal kompensiert, BD 150/90mmHg, noch keine diabetes-assoziierten Spätfolgen • Labor: HbA1c von 7.9%, Cholesterin 5.4mmol/l, LDL-Cholesterin 3.3mmol/l, HDL-Cholesterin 0.9mmol/l, Triglyceride 2.1mmol/l • Therapie bisher: Lifestyle-Massnahmen, Metformin 2x1g/d und Diamicron MR 30 2-0-0 • Procedere?
Kampf gegen alle cardiovaskuläre Risikofaktoren!
Steno II Studie
Risikoreduktion nach 7.8y
53% für CVD
61% für Nephropathie
58% für Retinopathie
63% für autonome NP
NEJM 2003; 348:383-93Steno II follow-up
ARR 20%; NNT 5 ARR 29%; NNT 3
Dominante Strategie bezüglich Überleben und Kosteneffektivität im
Setting des Allgemein- Praktikers in Dänemark
Gaede P, NEJM 9/2008, EASD 2006 STENO 2 PresentationBehandlungsziele bei
Diabetes mellitus
• HbA1c < 7.0%,
< 6.5% falls keine Hypoglykämien
• Blutdruck < 130/80 mmHg
Bei Proteinurie < 125/75 mmHg
• Lipide
Cholesterin < 5.0 mmol/l
Quotient: Tot-C/HDL-C < 5
LDL-Cholesterin < 2.6 mmol/l (Prim-präv.)
< 1.8 mmol/l (Sek.präv.)
HDL-Cholesterin > 1.0mmol/l (Männer, >1.3mmol/l
(Frauen)
Triglyzeride < 1.7 mmol/l
• Gewichtsreduktion falls BMI > 25 kg/m2
• Nikotin-Stopp
• Intensivierung der körperlichen AktivitätThe burden of treatment failure
Diabetes care 2004, 27:1352-1540
Int j Clin Pract 2006, 60:422-428
• Therapieanpassung bei HbA1c >8%
– 67% wenn vorher nur lifestyle
– 35% wenn vorher lifestyle und Sulfonylharnstoff
– 45% wenn vorher lifestyle und Metformin
– 19% wenn vorher lifestyle, Metformin und SH
• Zu Beginn der Insulintherapie waren Patienten durchschnittlich 5 Jahre
mit HbA1c >8% und mehr als 10 Jahre mit HbA1c >7%
• Patientencompliance
– 50% für orale Antidiabetika
– 50% für Antihypertensiva
– 70% für Lipidsenkende Medikamente
– 78% für Aspirin
– nur 35% nahmen alle verordneten Medikamente einTake home message Fall 1 • Konsequente schrittweise Anpassung und Eskalation der Therapie • Keine Zurückhaltung mit Insulintherapie (effiziente Therapie!) • Therapie aller kardiovaskulären Risikofaktoren!
Fall 2
• 48-jähriger Patient
• Anamnese: Oberbauchschmerzen seit 2-3 Monaten, fühlt sich elend und müde,
regelmässiger Aethylgenuss, körperlicher Zerfall in den letzten 2 Monaten,
Gewichtsverlust von 8kg
• Status: BMI 26.8kg/m2, Druckdolenz Oberbauch, Kardiopulmonal kompensiert
• Labor: BZ 29mmol/l, HbA1c 15.6mmol/l, Lipase 1076 U/l, TG 64mmol/l,
Cholesterin 9.2mmol/l, LDL nicht bestimmbar
bei hohen TG, aBGA: pH 7.3, BE -5,
Urin: Ketonkörper +
• FA: Grossmutter mit Diabetes mellitus Typ 2
• Beurteilung, Procedere?Fall 2
Diagnose:
neu diagnostizierter DM
und
Hyperlipidämie mit mögl.
PankreatitisErstbehandlung Insulin: Indikation
Entgleister Diabetes: Insulinmangel
Symptome:
Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust,
Katabolismus, Müdigkeit
Laborwerte bei Erstdiagnose: HbA1c
>10%, HbA1c > 8.5% und KH, Nüchtern-
BZ > 14 mmol/L, Gelegenheits-BZ > 16
mmol/L, Ketonurie
DD Typ 1 Diabetes
HbA1c >7% bei bekanntem DM2 und
2er/3er-Kombination mit oAD
Besondere Situationen:
Akuterkrankung (z.B. Myokardinfarkt, perioperativ, Hypertriglyceridämie, TPN)
Schwangerschaft
hochdosierte Steroide
Schmerzhafte PolyneuropathieVorteile der frühen Insulintherapie
380 Patienten, neudiagnostizierter Diabetes mellitus Typ 2, Alter 25-70 Jahre
Therapie:
Insulinpumpe vs
Basis-Bolus-Therapie vs
orale Antidiabetika
Therapiestop nach 2 Wochen
Normoglykämie
Remissionrate nach 1 Jahr
Insulinpumpe 51%
Basis-Bolus 45%
orale Antidiabetika 26%
Weng J et al, Lancet 2008Insulinwirkung Membraneffekt: • Glukose • Aminosäuren intrazellulär • Kalium, Phosphat Metabolischer Effekt: • Anabol: Glukoneogenese, Lipidsynthese, Proteinsynthese • Hemmung kataboler Prozesse: Glykogenolyse, Proteolyse, Lipolyse • Insulin erhöht die Clearance von Chylomikronen und von VLDL (beide reich an TG) über die Stimulation der LPL
Hypertriglyzeridämie • Zuviel VLDL und/oder Chylomikronen • Bei TG > 20 mmol/l praktisch immer auch Chylomikronen
Chylomikronensyndrom - Aetiologie
• Familiäres Chylomikronensyndrom (Kindesalter, extrem selten)
– Homozygoter Lipoproteinlipasedefekt (LPL, 1:1‘000‘000)
– Apolipoprotein C2 – Mangel (20 Familien)
• Primäre Hypertriglyzeridämie
– Familiär kombinierte Hyperlipidämie (FCHL, 1:200 !, KHK ↑↑)
– Familiäre Dysbetalipoproteinämie (Typ III, 1:10‘000, Apo E2/E2)
– Familiäre Hypertriglyzeridämie, heterozygoter LPL-Defekt, …
UND
• Sekundäre Hypertriglyzeridämie/exacerbierender Faktor
– Fett-/Zucker-/Alkoholexzess - Nephrot. Syndrom
– Entgleister DM - Lipodystrophien
– Medikamente - Paraproteinämie
– Schwangerschaft - Glykogenose Typ 1
– CushingMedikamentös induzierte
Hypertriglyzeridämie
• Retinoide (Isotretinoin, Acitretin - Neotigason®)
• HAART
• Oestrogene, Tamoxifen, Clomiphen
• Zyprexa®, Leponex®
• Interferon
• Betablocker
• Thiazide
• Ciclosporin
• Amiodaron
• GallensäurebinderChylomikronensyndrom - Klinik • Chylomikronämie ↑, Triglyzeride > 20 mmol/l • Akute Pankreatitis • Paraesthesien • Neuropsychiatrische Symptome • Eruptive Xanthome • Lipaemia retinalis
Eruptive Xanthome
Behandlung und Verlauf Fall 2
• Procedere:
– nüchtern wegen TG Æ Gefahr der Pankreatitis
– Insulintherapie nach BBS (initial Basis und Korrektur, solange
nüchtern) Insulin induziert LPL d.h. bei Insulinmangel werden
TG nicht abgebaut
– Heparin 10‘000E/24h (Freisetzung LPL und hepatischer
Lipase aus Endothelzellen)
• Verlauf nach 2 Wochen: TG 3.2mmol/l, Cholesterin 4.9mmol/l,
LDL 2.9mmol/l HDL 0.9mmol/l, normoglykäm unter Insulin nach
BSS
C. Henzen et al. Schweiz. Med. Wochenschr 1999; 129: 1242-8
Randolph P. cole Archives of Internal Med. 2009 169(15) 1439-1441
Nils Ewald et al Current opinion on Lipidology 2009 20:497-504Take home message Fall 2
• Behandlung mit Insulin bei Erstdiagnose wenn
– HbA1c >10% ohne besondere Begleitumstände oder
HbA1c >8.5% mit Begleiterkrankungen
- Frühe Insulintherapie wirkt dabei protektiv auf
Beta-Zellen
- im Verlauf ev. Deeskalation der Therapie bei
geringem Insulinbedarf
• Insulin hat positiven Effekt auf Lipidprofil, Therapie
der Wahl bei entgleister Hypertriglyceridämie i.R.
eines ChylomikronensyndromsSie können auch lesen
