Asthma bronchiale PD Dr. Andrea Koch - Oberärztin und Leiterin des Schwerpunkts Pneumologie
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Asthma bronchiale
PD Dr. Andrea Koch
Oberärztin und Leiterin des Schwerpunkts Pneumologie
Klinik III für Innere Medizin / Herzzentrum
Universität zu KölnAsthma bronchiale -
Epidemiologie und
sozioökonomische Bedeutung
10 % aller Kinder und 4 – 5 % aller Erwachsener
leiden in Deutschland an Asthma bronchiale
Genetische Prädisposition und Umweltfaktoren
2,6 Milliarden Euro pro JahrAsthma - Prävalenz
Kinder und
Jugendliche < 18 Jahre
Eder W et al.,
N Engl J Med 2006;355:2226Asthma bronchiale - Definition
Pneumologie 2006;60:139-183
Asthma bronchiale ist eine
chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege,
die durch eine
bronchiale Hyperreagibilität
und eine
variable Atemwegs-Obstruktion
charakterisiert ist.Asthma bronchiale - Charakteristika
Asthma bronchiale
ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege,
die charakterisiert ist:
- anamnestisch : allergische Diathese und anfallsartig
auftretende Dyspnoe/unproduktivem Husten,
besonders nachts und in den frühen
Morgenstunden
-klinisch: anfallsartig auftretende Dyspnoe, Husten
-lungenfunktionell: reversible Atemwegs-Obstruktion
-pathophysiologisch: bronchiale Überempfindlichkeit
(Hyperreagibilität)
-pathologisch: durch eine definierte Entzündung mit
strukturellen Umbauprozessen der
AtemwegeAsthmaformen
Allergisches (atopisches) Asthma
Genetische Prädisposition
IgE – Produktion
saisonal oder ganzjährigAsthma bronchiale
300
Mill.
Men
welt sche
weit nAsthmaformen
Allergisches (atopisches) Asthma
PRICK-Haut-Tests RAST-Tests
Nachweis von spezifischen IgE
im Blut
Matratzen-Überzug gegen HSMAsthmaformen Nicht-allergisches Asthma (früher: Intrinsisches Asthma) Keine Allergen-Exposition Keine IgE-Produktion Meist durch Infektionen der Atemwege (Bakterien, Pilze) Aspirin, ß-Blocker etc.
Asthmaformen Husten als Asthma-Äquivalent „cough variant asthma“ Chronisch trockener Husten unspezifische bronchiale Hyperreagibilität Differential-Diagnosen zu „cough variant asthma“ ACE-Hemmer Gastro-ösophagealer Reflux Krankheiten der oberen Atemwege (chronische Rhinitis, Sinusitis, Pharyngitis, Laryngitis) Asthma bei älteren Patienten Asthma und Beruf
Asthmaformen Husten als Asthma-Äquivalent „cough variant asthma“ Chronisch trockener Husten unspezifische bronchiale Hyperreagibilität Differential-Diagnosen zu „cough variant asthma“ ACE-Hemmer Gastro-ösophagealer Reflux Krankheiten der oberen Atemwege (chronische Rhinitis, Sinusitis, Pharyngitis, Laryngitis) Asthma bei älteren Patienten Asthma und Beruf
Akute Brochialobstruktion
Ödem und Schwellung der Atemwege
Bildung von viskösem Sekret
chronische Entzündungsreaktion
Subepitheliale Fibrose
Shapiro SD et al., NEJM 2002;347:963 Hypertrophie der glatten AtemwegsmuskulaturAsthma bronchiale
Asthma bronchiale
Bronchiale
Hyperreaktivität
Spezifische
chronische
variable
Entzündung
Atemwegs- Bronchial-
Remodeling konstriktionAllergen
GM-CSF, IL-6, Eotaxin
Epithelial cells RANTES
Antigen presenting cell
(dendritic cell, macrophage)
IL-10 - Smooth muscle
CD4+ Th 0 cell
IL-4
IL-13
IFNγ - GM-CSF
Th 1 cell Th 2 cell RANTES
IL-2
IL-4 IL-5
IL-3 IL-13
B lymphocyte IL-5
IL-4 GM-CSF
IL-5 IgE
Eosinophil
TNFα
Mast cellRolle der Zytokine in der Differenzierung
zu TH1 – und TH2- Helferzellen
R Schwartz; NEJM 2002;346(11):858Asthma bronchiale
Asthma bronchiale
Bronchiale
Hyperreaktivität
Spezifische
chronische
variable
Entzündung
Atemwegs- Bronchial-
Remodeling konstriktionIndirekte Stimuli:
kalte, feuchte Luft, Ozon
körperliche Belastung,
Allergene
Bakterien, Viren
Atemwegs- Hyperreaktivität
(AHR)Indirekte Stimuli:
kalte, feuchte, trockene Luft,
körperliche Belastung,
Allergene, Ozon
Bakterien, Viren,
Zigarettenrauch
Atemwegs-
Inflammation
Bronchiale Hyperreaktivität
(BHR)
Cockcroft DW et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:551Indirekte Stimuli:
Direkte Stimuli: kalte, feuchte Luft, Ozon
Azetylcholin körperliche Belastung,
Carbachol Allergene
Histamin Bakterien, Viren,
Methacholin Zigarettenrauchen
Atemwegs-
Entzündung
Atemwegs- Hyperreaktivität
(AHR)
Cockcroft DW et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:551Direkte Stimuli:
Azetylcholin
Carbachol
Histamin
Methacholin
Atemwegs- Hyperreaktivität
(AHR)
Cockcroft DW et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:551Indirekte Stimuli:
Direkte Stimuli: kalte, feuchte Luft, Ozon
Azetylcholin körperliche Belastung,
Carbachol Allergene
Histamin Bakterien, Viren,
Methacholin Zigarettenrauchen
Atemwegs- Atemwegs-
Remodeling Entzündung
Atemwegs- Hyperreaktivität
(AHR)
Cockcroft DW et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:551Asymtomatische Atemwegs-Hyperreaktivität (AHR)
Gesamt-Bevölkerung AHR
Burney, PG et al., Thorax N = 511 Histamin 14 % + Prick – Test
1987;42:38 (18 – 64 J.) + Raucher
+ Alter (34-44 J)
Paoletti et al., AJRCCM N = 1694 Methacholin 26 % + Kinder/
1995;151:1770 (8 – 73 J) Jugendliche
Asher MI et al., Am Rev N=1084 Histamin 15 %
Respir Dis 1988;138:524 (6 – 11 J)
Backer V et al., Allergy N = 527 Histamin 16 % + Asthma-Symptomen
1989;44:214 (7 – 16 J) + Rhinitis
+ Ekzem
+ Atopie-FamilienDer Schweregrad des erhöhten Ansprechens auf bronchiale Stimuli
kann durch unspezifische bronchiale Provokationstests gemessen werden
Inhalations-Plan für Methacholin
Ausführung: mit der niedrigsten Dosierung beginnen, 5 Inhalationen
A 1. 33 mg/ml Stamm-Lsg. + 1 ml NaCl 0.9 % = [16 mg/ml] 2 ml
B 2. 33 mg/ml Stamm-Lsg. + 3 ml NaCl 0.9 % = [ 8 mg/ml] 4 ml
3. aus [8 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [ 4 mg/ml] 4 ml
4. aus [4 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [ 2 mg/ml] 4 ml
5. aus [2 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [ 1 mg/ml] 4 ml
6. aus [1 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [0.5 mg/ml] 4 ml
7. aus [0.5 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [0.25 mg/ml] 4 ml
8. aus [0.25 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [ 0.125 mg/ml] 4 ml
9. aus [0.125 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [ 0.0625 mg/ml] 4 ml
10. aus [0.0625 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [ 0.031 mg/ml] 4 ml
Vorbereitung: Für A: 1 vial Provokit® 0,33 % (Methacholin), Für B: 1 vial Provokit® 0,33 % (Methacholin)
für den Notfall: Sultanol-Dosieraerosol bereithaltenUnspezifische bronchiale Provokation mit
Methacholin
Akutbroncholyse
mit 2 Hüben
NaCl Methacholin Salbutamol
0,9 % 0,5 mg/ml)
FEV1 - 22 % ?
PC20 = 0,39 mg/mlPC 20 - Berechnung
(log C2 – log C1) (20 – R1)
PC 20 = antilog ( log C1 + R2 – R 1
C1 = vorletzte Methacholin – Konzentration
C2 = letzte Methacholin – Konzentration
R1 = % Abfall FEV1 nach C1
R2 = % Abfall FEV1 nach C2Beurteilung
der bronchialen Hyperreaktivität (BHR)
Interpretation PC 20 (mg/ml)
Normal > 16
Borderline BHR 4 – 16
Leichtgradige BHR 1–4
Mittel- bis schwergradige BHRUnspezifische bronchiale Provokation
mit Methacholin - Voraussetzungen
Absetzen von folgenden Medikamenten (falls möglich):
kurzwirksame ß2-Agonisten > 8h
langwirksame ß2-Agonisten > 12 h
inhalative Steroide > 1 Woche
systemische Steroide > 4 Wochen
Theophyllin > 12 h
Tiotropiumbromid > 24 hAsthma bronchiale
Asthma bronchiale
Bronchiale
Hyperreaktivität
Spezifische
chronische
variable
Entzündung
Atemwegs- Bronchial-
Remodeling konstriktionEndobronchiale Biopsie
Gesund Leichtgradiges
Asthma bronchialeEpithelzellen –
Beeinflußbarkeit der Mediator-Expression
Zellproliferation
Zelldifferenzierung
Wundheilung
Lymphozyten
Angiogenese
Fibroblasten-, Myofibroblasten-Stimulation
Mediator-release
TGF-ß
TH 1 TH 2
IFN? IL-4
IL-13Epithelzellen –
Beeinflußbarkeit der Mediator-Expression
TH2-Zytokine (IL-4, IL-13) erhöhen TGF-ß-Expression in Epithelzellen
IFN? (TH1-Zytokin) hemmt die basale und IL-4-, IL-13-induzierte
TGF-ß-Expression.
Wen et al., Am J Resp Cell Mol Biol 2002;26(4):484IFN? erhöht die Smad-7 Expression, welche für die Hemmung der TGF-ß
Expression verantwortlich ist.
Wen et al., Am J Resp Cell Mol Biol 2004
Zellproliferation
Zelldifferenzierung
Angiogenese
Fibroblasten-, Myofibroblasten-
Stimulation
Mediator-release
TGF-ß TGF-ß
IL-4
IL-13
+ _
Smad 7 + IFN?
Antifibrotischer
Faktor ?Risikofaktoren für die Entstehung von
Asthma bronchiale
E. von Mutius, Dtsch Med Wochenschr 2002;127:1506Environmetal Exposure and Prevalence of Health Outcomes
According to Farming Status (hygiene hypothesis)
Braun-Fahrländer, E. von Mutius et al., NEJM 2002;347(12):869Peakflow Protokoll
Klassifikation der Asthmaschweregrade
Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie
FEV 1 oder
Schweregrad Symptome tagsüber Nächtliche PEF-Variabilität (%)
PEF
Symptome
(%Soll- bzw.
Bestwert)
< 1x/Woche
I dazwischen symptomati-
Intermittierendes sche Phasen mit = 2x/Monat = 80 < 20
Asthma normalem
PEF
> 1x/Woche
II aber < 1x/Tag
Geringgradig Anfälle können die > 2x/Monat = 80 20 - 30
persistierendes Asthma Aktivität
beeinträchtigen
täglich
III
Anfälle können die
Mittelgradig > 1x/Woche 60 - 80 > 30
Aktivität
persistierendes Asthma
beeinträchtigen
IV persistierende Symptome
Schwergradig eingeschränkte häufig = 60 > 30
persistierendes Asthma körperliche
Aktivität
Pneumologie 2006; 60:139-183Global Initiative for Asthma (GINA) - Guidelines
zur Therapie des Asthma bronchiale
(NHLBI, 2006; www.ginasthma.com)
Stufe FEV1 Symptome Bedarfs- Dauer-
medikation medikation
1 = 80 % d. N. < 1x/ Woche kurzwirksames
(leichtgr. intermitt.) ß2-Sympatho-
mimetikum
2 = 80% d. N. > 1x/ Woche kurzwirksames inhalativ Kortison
< 1x/ Tag ß2-Sympatho- (niedrig dosiert)
(leichtgr. persist.) mimetikum
3 60 - 80% d. N. täglich kurzwirksames langwirksames
(mittelgr. persist.) ß2-Sympatho- ß2-Sympatho-
mimetikum mimetikum und
inhalat. Kortison
Theophyllin
LTB 4-Antagonist
4 = 60 % d. N. täglich wie Stufe 3 wie Stufe 3
(schwergr. persist.) inhalat. Kortison
höhere Dosis
Omalizumab
ggf. orales KortisonDie neue GINA - Leitlinie Asthma - Kontrolle Basis und Ziel der Therapie Schweregrad - Einteilung ohne Relevanz
Asthma: Schweregrad Kontrolle
Klassifikation eines Asthmas
- nach Schweregrad nur noch zu Forschungszwecken
- nach Grad der Kontrolle
Unkon- Teilweise
Kontrolliertes
trolliertes kontrolliertes
Asthma
Asthma Asthma
GINA 2006Kriterien der Asthma-Kontrolle
• Symptome im Verlaufe des Tages
• Einschränkungen der körperlichen Aktivität
• nächtliche Symptome bzw. gestörte Nachtruhe durch
Asthma-bedingte Beschwerden
• Bedarf an Notfallmedikation (ß2-Mimetika)
• Lungenfunktion (PEF oder FEV1)
• Zahl an Exazerbationen
GINA 2006GINA: Asthma - Kontrolle
Parameter Kontrolliert Teilweise kontrolliert Unkontrolliert
(alle Kri- (ein Kriterium in
terien erfüllt) beliebiger Woche erfüllt)
Keine
Symptome am Tag Öfter als 2x / Woche
(= 2x / Woche)
Einschränkung 3 oder mehr
Keine Jede
von Aktivitäten Kriterien
eines
Nächtliche Symptome /
Keine(s) Jedes teilweise
Erwachen
kontrollierten
Bedarfs- / Notfall- Keine Asthmas
Öfter als 2x / Woche erfüllt
medikation (= 2x / Woche)
Lungenfunktion < 80% (Soll oder
Normal
(PEF oder FEV1) persönlicher Bestwert)
Eine oder mehrere / Eine in belie-
Exazerbationen Keine
Jahr* biger Woche†
* bei Exazerbation Erhaltungstherapie prüfen GINA 2006
† eine Exazerbation in einer beliebigen Woche
definiert eine unkontrollierte Asthma-WocheNeue Klassifikation nach Asthma-Kontrolle
GINA 2006
Kroegel C. Pneumologie 2007;61:295-304Therapieziel: Asthma-Kontrolle
GINA 2006
Kroegel C.
Pneumologie
2007;61:295-
304Therapieziel: Asthma-Kontrolle
GINA 2006
A
Kroegel C.
Pneumologie
2007;61:295-
304Therapieziel: Asthma-Kontrolle
GINA 2006
A
A
Kroegel C.
Pneumologie
2007;61:295-
304Therapieziel: Asthma-Kontrolle
GINA 2006
A
A A A
Kroegel C.
Pneumologie
2007;61:295-
304Therapieziel: Asthma-Kontrolle
GINA 2006
A
A A A
Kroegel C.
Pneumologie
2007;61:295-
304Dynamische Asthma-Therapie auf der Grundlage der GINA-Therapie-Empfehlung
Warum Asthma - Kontrolle ?
- Schweregrad nur ohne Therapie beurteilbar
Definition durch Typ und Dosis der Medikation ?
- Aktuelle klinische Kontrolle
bei Patienten mit / ohne Therapie
leicht klinisch zu erfassende Parameter
- Künftige klinische Kontrolle (Risiken)
? Exazerbationen ? Kontrollverlust
? Nebenwirkungen ? Abnahme Lungenfunktion
GINA 2006Die neue GINA - Leitlinie
• Asthma - Kontrolle Basis und Ziel der Therapie
Schweregrad - Einteilung ohne Relevanz
• Inhalative Kortikoide Mittel der ersten Wahl
und Kombinationspartner der ersten Wahl
• Cromone nicht mehr empfohlen
• Langwirksame ß2-Sympathikomimetika
nicht als Monotherapie
• Reduktion der Kortikoid-Dosis vor Beendigung
der Therapie mit langwirksamen ß2-MimetikaManagement des
leicht- und mittelgradigen Asthmas
Inhalative Kortikoide Mittel der 1. Wahl
- Monotherapie mit Montelukast / Theophyllin unterlegen
- Kombinationen ICS + Montelukast / Theophyllin nicht überlegen
Langwirksame β2-Sympathomimetika 1. Wahl
Add - Kombinationen ICS + Montelukast / Theophyllin
on nicht überlegen
- Kombination Montelukast-LABA unterlegen
kein ICS-Dosis optimieren
Therapie- - (Ex-) Raucher: ICS - Dosis ££
Effekt ?
- Alternative / additive TherapieoptionenSchweres Asthma
• anhaltende Beschwerden
• persistierende schwere bzw. hochgradig variable
Atemwegsobstruktion
• häufiger Bedarf an ß2 - Sympathomimetika
trotz ausgeschöpfter Langzeittherapie
- inhalative Kortikoide
- langwirksame inhalative ß2 - Sympathomimetika
- Theophyllin, Antileukotriene
• systemische Kortikoide intermittierend / dauerhaft
Menz et al., Pneumologie 2002Management des schweren Asthmas
Hat der Patient Asthma?
? variable Obstruktion
Sind relevante Trigger-Faktoren eliminiert?
? häusliche / berufliche Faktoren
Sind Verstärker ausgeschlossen?
? Medikamente ? obere Atemwege
? VCD ? Reflux
Erreichen adäquate Kortikoid-
Dosen die Atemwege?
? Compliance ? Inhalationstechnik
Stufe 4 / 5 - Therapie?
? LABA ? Theophyllin
? anti-IgE ? OCSSie können auch lesen
