Aktuelle Aspekte zur Osteoprotektion bei Prostatakarzinompatienten - Martini-Klinik
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UROONKOLOGISCHE KNOCHENPROTEKTION X75
Aktuelle Aspekte zur Osteoprotek- sche Einschätzung des Osteoporo-
serisikos vor Initiierung einer ADT
tion bei Prostatakarzinompatienten . 3 Jahre vorzunehmen, ebenfalls
nur 42 % empfehlen konservative
Thomas Steuber Maßnahmen zur Reduktion des Os-
teoporoserisikos. Lediglich 18,5 %
In doppelter Hinsicht steht der Knochen im Fokus bei der Therapie des Prosta- veranlassen regelhaft eine Kno-
takarzinoms (PCa). Zum einem wird der physiologische Knochenstoffwech- chendichtemessung.
sel wesentlich durch die therapeutische Androgendeprivation, neue antihor-
monelle Substanzen sowie Knochen-gerichtete Therapien beeinträchtigt,
mit der Konsequenz eines signifikanten Knochensubstanzverlustes (CITBL). Empfehlungen und Hilfsmittel
Zum anderen ist der Knochen der überwiegende (> 80 %) Metastasierungsort Die 2017 vom Dachverband Deut-
des hämatogen disseminierten Tumors. Osteoblastische Metastasen können scher Osteologen verfasste Be-
zu Schmerzen, Fraktur und Lähmungen führen. Diese Komplikationen wer- handlungsrichtlinie sieht verein-
den in klinischen Studien üblicherweise als Skeletal-Related-Events (SRE) zu- facht folgende Vorgehensweise
sammengefasst. Die Osteoprotektion zielt auf die Vermeidung der substan- vor [5]. Die Erfassung von Risiko-
ziellen Osteopenie antihormonell behandelter Patienten ab und verfolgt das faktoren sowie eine körperliche
Ziel, bei metastasierten Patienten SRE zu verzögern oder zu vermeiden. Untersuchung dienen als Grundla-
ge zur Einschätzung des individuel-
len Risikos einer osteoporotischen
Osteoporose beim Mann am Schenkelhals und von 2–8 % an Fraktur. Das Vorhandensein von Ri-
Da Knochengewebe mehr Östro- der Wirbelsäule bereits im ersten sikofaktoren und/oder eine bevor-
gen- als Testosteronrezeptoren be- Jahr der Behandlung geschätzt [1]. stehende Langzeit-ADT stellen
sitzt, ist der knochenstimulierende In einer retrospektiven Analyse der eine Indikation zur Veranlassung
Effekt auch beim Mann durch Öst- SEER-Datenbank von 50.600 Män- einer Knochendichtemessung dar.
radiol wesentlich beeinflusst. Folg- nern, bei denen zwischen 1992 und Hilfreich kann auch das World-
lich konnte ein der Menopause der 1997 ein PCa entdeckt wurde, lag Health-Organisation-Fracture-Risk-
Frau entsprechendes Syndrom mit die Rate osteoporotischer Fraktu- Assessment-Tool (FRAX®-Score)
Verlust der Knochendichte analog ren unter ADT bei 19,4 % mit im sein. Es ist ein onlineverfügbarer Ri-
zum sinkenden Serum-Testosteron Vergleich zu 12,6 % ohne therapeu- sikorechner, mit dessen Hilfe an-
beim Mann bisher nicht schlüssig tischen Hormonentzug [2]. Etwas hand von ausgewählten klinischen
nachgewiesen werden. Als generel- geringer fiel die Rate an osteoporo- Parameter das prozentuale 10-Jah-
le Risikofaktoren für eine Osteo- tischen Wirbelkörperfrakturen in res-Risiko einer osteoporotischen
porose als ein systemischer Verlust einer prospektiv randomisierten Fraktur abgeschätzt werden kann
des Knochenmineralgehaltes mit Zulassungsstudie von Denusomab [6]. Allerdings werden endokrine
erhöhter Frakturinzidenz gelten 60 mg s.c. zur Osteoprotektion bei Antitumortherapien nicht als Risi-
eine Glukokortikoid-Therapie, Al- nicht metastasierten Männern aus kofaktoren abgefragt.
koholkonsum, Rauchen, hyperthy- [3]. Patienten mit einer ADT ohne
reote Funktion, sämtliche Formen Osteoprotektion (Placebogruppe)
von Endokrinopathien, Mangeler- wiesen in 3,9 % Wirbelkörperfrak- Hier gehts zum
nährung und Malabsorption. turen nach 3 Jahren auf. Assessment-Tool
Knochensubstanzverlust als Knochengesundheit wird im
Therapiefolge Alltag vernachlässigt Grundsätzlich sollte auf eine ausrei-
Dennoch führt chronischer Testos- Das Problem der Knochengesund- chende Zufuhr von 1000 mg Calcium
teronmangel mit der Zeit zur Osteo- heit von Männern mit einem hor- täglich (schließt alimentäre Calcium-
porose mit erhöhtem Frakturrisiko. monsensitiven PCa wird im urologi- aufnahme ein) und 800–1000 IE Vita-
Aufgrund von Daten aus mehreren schen Alltag unterschätzt. Das spie- min D3 geachtet werden. Des Weite-
Studien von Männern, bei denen gelt eine kürzlich publizierte ren sollten Risikofaktoren, wenn
wegen eines hormonsensitiven PCa Online-Umfrage des AUO/AKO wi- möglich reduziert und regelmäßi-
eine Androgendeprivation (ADT) der [4]. Weniger als die Hälfte ge Mobilisierung empfohlen wer-
begonnen wurde, wird ein Kno- (42 %) der befragten Urologen ga- den. Bei erhöhtem Frakturrisiko
chendichteverlust von 1,8–6,5 % ben an, regelhaft eine anamnesti- und/oder einem auffälligen T-Score
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als Ergebnis der Osteodensitomet-
rie kann eine medikamentöse Os-
teoporoseprophylaxe erforderlich
sein. Anhand der bereits erwähn-
ten randomisierten Studien führt
die Gabe von Denosumab 60 mg
s.c. 2x jährlich zu einem signifikan-
ten Aufbau von Knochensubstanz
mit der Konsequenz einer reduzier-
ten 3-Jahres-Frakturrate von 1,5 %
gegenüber 3,9 % in der Placebo-
gruppe, was zur Zulassung der Subs-
tanz führte. Auch Bisphosphonate
i.v. (z. B. Zoledronsäure 4 mg 2x
jährlich) oder oral (Alendronat 10
mg tgl., Risedronat 35 mg wöchent-
lich) können erfolgreich zur Osteo- Abb. 1: Behandlungsalgorithmus der ESMO-Leitlinie zum Management von Knochen-
poprotektion bei Männern mit gesundheit unter endokriner Tumortherapie, adaptiert nach [7].
einem hormonsensitiven PCa
unter ADT eingesetzt werden. rollgruppen (alleinige Kastration) tion bekamen (15 % vs. 7 %). Die
Eine ähnlich pragmatische Vorge- bei SPARTAN und PROSPER bei Bedeutung der medikamentösen
hensweise gibt auch die ESMO in 6,5 % bzw. 4,9 % lagen, verdoppel- Osteoprotektin in Zusammenhang
ihrer aktuellen Behandlungsrichtli- ten sich die Frakturraten nahezu mit der Gabe von Radium-223 be-
nie vor ( Abb. 1) [7]. durch die intensivierte Therapie mit stätigte sich auch in der Phase-3-
Apalutamid (11,7 %) oder Enzaluta- Studie EORTC/PEACE-3.15 (Enzalu-
Erhöhtes CITBL-Risiko durch neue mid (9,8 %) ( Abb. 2). Ein Rote- tamid + Ra-223 bzw. Enzalutamid
antihormonelle Substanzen Hand-Brief zur mCRPC-Therapieop- alleine); Osteoprotektiva waren zu
Neue antihormonelle Substanzen tion Radium-223 im Jahr 2018 lenk- Studienbeginn nicht vorgesehen,
(NHA) verstärken durch intrinsi- te gesondert die Aufmerksamkeit wurden aber obligat, als im Stu-
sche Hemmung der Androgensyn- auf die Knochengesundheit von dienverlauf die Ergebnisse von ERA-
these (Abirateron) oder Blockade Prostatakarzinompatienten. In die- 223 bekannt wurden. Durch die Ko-
der Androgenrezeptoren (Apalu- ser Mitteilung wurde vor dem medikation mit Denosumab oder
tamid, Darolutamid, Enzalutamid) gleichzeitigen Einsatz von Radium- Zoledronsäure wurde das Frakturri-
den therapeutischen Effekt der 223 und Abirateron (mit Predni- siko in beiden Gruppen drastisch re-
medikamentösen Kastration. Ent- son/Prednisolon) aufgrund einer er- duziert, und zwar von 45,9 % vs.
sprechend werden NHA zur Thera- höhten Frakturrate und Sterberate 22,3 % der Patienten in der Gruppe
pie des nicht metastasierten gewarnt. Grundlage dieser War- Ra-223 + Enzalutamid vs. Enzaluta-
(M0CRPC) und metastasierten kast- nung war die Interimsanalyse der mid alleine auf 2,8 % vs. und 3,9 %
rationsresistenten (mCRPC) und ERA 223-Studie [10]. Die Dreifach- in beiden Gruppen unter Osteopro-
kastrationssensitiven (mHSPC) Tu- therapie aus ADT, Abriateron/Pred- tektion [11]. In den ESMO-Leitlinien
mors in aktuellen Leitlinien emp- nison sowie Radium-223, welches wird von nun an generell eine Os-
fohlen. Diese intensivierte Kastra- als radioaktives Kalziumimitat in teoprotektion begleitend zu einer
tion (Ultrakastration) erhöht wie- Bereiche mit gesteigertem Kno- Therapie mit dem Radiumisotop
derum signifikant das Risiko von chenumsatz eingebaut wird, stellt (223Ra) bei mCRPC-Patienten mit
CITBL mit der Folge osteoporoti- eine weitere Eskalation der CITBL Knochenmetastasen empfohlen [7].
scher Frakturen. Die Frakturraten dar und erhöht die Frakturrate auf
der SPARTAN- sowie der PROSPER- 29 % gegenüber 11 % der mCRPC Zusammenfassend ist die Osteo-
Studie (Zulassungsstudien zum Ein- Therapie mit ADT und Abirate- protektion eine wesentliche Säule
satz von Apalutamid bzw. Enzaluta- ron/Prednison. Interessanterweise bei der Therapie von PCa-Patienten.
mid zur Vorbeugung von Metasta- fiel die Frakturrate in beiden Be- Vor Beginn einer therapeutischen
sen beim M0CRPC) verdeutlichen handlungsgruppen deutlich gerin- ADT sollten Risikofaktoren berück-
diesen Zusammenhang [8, 9]: Wäh- ger aus, wenn die Patienten beim sichtigt und ein Knochenstatus
rend die Frakturraten in den Kont- Studieneintritt eine Osteoprotek- durch Knochendichtemessung er-
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von SREs sollte daher elementarer
Bestandteil der Therapie ossär
metastasierter Prostatakarzinom-
patienten sein. Die Anwendung
osteoprotektiver Substanzen im
Falle eines mCRPC zur SRE Präven-
tion scheint im Klinik- und Praxis-
alltag am geläufigsten zu sein. Im-
merhin gaben in der Online-Befra-
gung des AKO/AUO 69 % der
Befragten an, regelhaft nach Nut-
zen-Risiko-Abwägung Osteopro-
tektiva beim mCRPC einzusetzen
[4]. Hierzu gibt es auch eine ent-
Abb. 2: Gesteigerte Rate von osteoporotischen Frakturen unter intensivierter Hormon- sprechende Empfehlung in der
entzugstherapie im Vergleich zur alleinige Kastration am Beispiel der SPARTAN Studie deutschen S3-Leitlinie [12]. In die-
[8] (Apalutamid beim M0CRPC), PROSPER Studie [9] (Enzalutamid beim M0CRPC) und ser Situation ist die „onkologi-
Prevail Studie [16] (Enzalutamid beim mCRPC vor Docetaxel Chemotherapie).
sche Dosierung“ der jeweiligen
Substanzen vorgesehen, d. h.
hoben werden. Neben Vitamin-D auch die daraus resultierenden 4 mg Zoledronsäure intravenös
und Kalziumsupplementierung Interventionen (palliativen Kno- oder 120 mg Denosumab s.c., je-
und der Reduktion von Risikofakto- chenbestrahlung, operative Frak- weils alle 4 Wochen. Die Empfeh-
ren kann zusätzlich eine medika- turversorgung, Querschnittsympto- lungen basieren auf den Zulas-
mentöse Osteoprotektion erforder- matik) als SRE definiert. SRE führen sungsstudien von Saad et al. zur
lich sein. Zur Anwendung kommen zu Leidensdruck und Hospitalisie- Zoledronsäure und Fizazi et al. zu
dabei Denosumab 60 mg s.c. oder rung, und beeinträchtigen so er- Denosumab [13, 14]. Die Verabrei-
intravenöse bzw. orale Bisphospho- heblich die Lebensqualität metasta- chung von 4 mg Zoledronsäure bei
nate (siehe unter Empfehlungen sierter Patienten. Die Vorbeugung Patienten mit einem mCRPC redu-
und Hilfsmittel). zierte die Rate an SRE (vs. Placebo)
um 11 % und verlängerte das SRE-
Ossär metastasierte PCa: Präven- freie Überleben. Im direkten Ver-
tion von Knochenkomplikationen gleich zwischen 4 mg Zoledron-
Spezifisch für die Knochenmetas- säure und 120 mg Denosumab
tase des Prostatakarzinoms ist das führte Denosumab zu einer weite-
osteoblastische Erscheinungsbild. ren Verlängerung des SRE-freien
Durch die unkoordinierte Interak- Überlebens beim ossär mCRPC um
tion zwischen Osteoblasten und Os- 3,6 Monate (Median 20,7 Monate
teoklasten kommt es zum Aufbau Denosumab vs. 17,1 Monate Zole-
von instabiler Knochensubstanz. dronsäure). Kumulativ wurden
Klassischerweise imponieren die os- fast 100 SRE weniger in der Deno-
teoblastischen Metastasen radiolo- sumab Gruppe im Beobachtungs-
gisch im Sinne einer vermehrten zeitraum registriert.
Strahlenabsorption, was zur Ausbil-
dung der charakteristischen Sklero- Die Zulassungen beider Substanzen
sierung führt ( Abb. 3). Osteoblas- erlauben offiziell auch einen Ein-
tische Metastasen sind jedoch insta- satz im Falle eines ossären mHSPC.
bil und können bei weiterem Jedoch gibt es keine Empfehlungen
Wachstum zu Schmerzen, Fraktu- zur SRE-Prävention im mHSPC in der
ren und Lähmungen führen. Diese deutschen S3-Leitlinie zum Prosta-
Knochenkomplikationen werden in Abb. 3: Computertomographische Dar- takarzinom. Diese Zurückhaltung
stellung (Knochenfenster, sagittal) einer
zurückliegenden Studien als skele- ist den potenziellen Nebenwirkun-
diffusen osteoblastischen Metastasie-
tal-related-events (SRE) zusammen- rung der nahezu gesamten Wirbelsäule gen der Substanzen wie Kiefernek-
gefasst. Genauer gesagt werden eines Patienten mit mCRPC. rose, Nierenschädigung oder Hypo-
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kalziämie bei gleichzeitig nicht aus- Beeinträchtigung der Lebensquali- Holen Sie sich Ihre
reichender Studienlage geschuldet. tät der Patienten mit einem mCRPC CME-Punkte unter
In einer prospektiv randomisierten einher. Nach sorgfältiger Nutzen- cme.mgo-fachverlage.de
Studie der CALGB wurde 680 Pa- Risiko-Abwägung sollte die Gabe
tienten mit einem mHSPC 1:1 ran- von Denosumab 120 mg s.c. oder
domisiert in eine sofortige Gabe Zoledronsäure i.v., jeweils alle 4
von Zoledronsäure i.v. alle 4 Wo- Wochen zur Osteoprotektion und
chen vs. Placebo. Beim einem Abwendung von SRE integraler Be-
mCRPC-Progress wurden dann alle standteil der Systemtherapie sein.
Patienten open-label mit Zoledron- Patienten mit einem mHSPC sollten Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. Thomas Steuber
säure (zur SRE-Pävention) behan- wiederum nicht mit einer Osteopro- Martini-Klinik, Prostatakrebszentrum
delt. Interessanterweise war die frü- tektion in der „onkologischen Do- am Universitätskliniken
he Gabe von Zoledronsäure nicht sierung“ aufgrund von fehlenden Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
mit einer relevanten Verzögerung Daten beginnen, da durch die län- 20246 Hamburg
von SRE im Vergleich zur Placebo- gere Exposition höhere Raten un-
gruppe assoziiert (mediane Zeit bis erwünschter Ereignisse wie Grad 3
zum SRE von 31,9 Monaten vs. 29,8 Kiefernekrose einer fehlenden
Monate, p = 0,39). Dafür traten Wirksamkeit in Bezug auf die SRE-
mehr Grad 3 Kieferosteonekrosen Prophylaxe gegenüberstehen.
in der Verumgruppe auf (3,2 % vs. Prof. Dr. med.
Thomas Steuber
1,9 %)
Literatur unter
Zusammenfassend geht das Auftre- www.uroforum.de
ten von SRE mit einer erheblichen
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