Aktuelles zur Endokarditis - ( die infektiologische Perspektive) - Chiemgauer Kardiologie Tage 2018
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08.10.2016
Klinische Infektiologie Traunstein/Trostberg
KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I
Aktuelles zur Endokarditis
(… die infektiologische Perspektive)
T. Glück
Klinische Infektiologie
Kliniken Südostbayern
Klinische Infektiologie
1
08.10.2016
Klinische Infektiologie
Wer bekommt eine Endocarditis?
Risikofaktoren:
• Herzfehler
– kongenital
– Rheumatisch (in Europa stark abnehmend, Rarität!)
– degenerativ
• früher durchgemachte Endocarditis
• Herzklappenersatz
• i.v.-Drogenabusus
• Haemodialyse
• nosokomial (Katheter, Schrittmachersonden !)
• … Alter ( schlechter Zahnstatus ?)
Klinische Infektiologie
Ø 58,6 J. Ø 60,8 J.
(1998) (2009)
1000 Population p.a.
KH-Aufnahme/
Daten aus dem NIS
(repräsentative
US-Entlass-Statistik)
Inzidenz: 8,5/100.000 p.a. (1998) 12,7/100.000 p.a. (2009): +2,4% p.a.
intracardiale "devices": 13,3% 18,9%
S. aureus 37,6% 49,3% (53,3% MRSA)
2
08.10.2016
Klinische Infektiologie
Erregerspektrum bei Endocarditis
Streptokokken
zusammen 80%
Staphylokokken
Erkrankung der Älteren !
Hoen N Engl J Med 2013
Klinische Infektiologie
"Health care-associated" Endocarditis
spanische Studie; n=292 Endocarditiden, 2000-2007
"health care associated" = a) nosokomial (>2d nach Aufnahme bis < 6 Wo nach Entlassung)
b) nosohusial (vaskuläre Manipulation < 6 Mo vor Sympt.-Beginn)
Health care Community P
associated acquired
insgesamt 28,4 % 71,6 %
(81% nosokomial, 19% nosohusial)
Alter 65,3 Jahre 57,8 Jahre 0,001
Erreger Staphylokokken 55,4 % 28,3 % 0,005
Enterokokken 22,9 % 7,7 % 0,005
Klappen-OP 22,9 % 45,9 % 0,005
Mortalität Krankenhaus 45,8 % 22,0 % 0,005
1 Jahr 59,5 % 29,6 % 0,005
3
08.10.2016
Klinische Infektiologie
Endocarditis-Inzidenz
- nach Alter und Ursache
französische
Studie (2008)
n=497
Selton-Suty Clin Infect Dis 2012
Klinische Infektiologie
Welche Pat. mit S. aureus -Bakteriämie
entwickeln eine Endocarditis ?
• 736 Patienten aus INSTINCT und SABG
(dt. und US -S. aureus Bakteriämie-Beobachtungsstudien, 3 Monate f/u)
• 6,8% der Pat. mit S. aureus - Bakteriämie
entwickelten eine Endocarditis
Kaasch AJ Clin Infect Dis 2011
4
08.10.2016
Klinische Infektiologie
Welche Pat. mit S. aureus -Bakteriämie
entwickeln eine Endocarditis ?
• Risikofaktoren für IE:
– Bakteriämie > 4 d nur einer von 53 Pat., die innerhalb
– intracardiales "device" Klappe
Pacer
von 3 Monaten eine IE entwickelten,
hatte nicht mind. ein pos. Kriterium
– Dialyse Sensitivität 98,5%,
neg. prädikt. Wert 99,5%
– Spondylitis/Spondylodiscitis IE-Risiko ~ Zahl Kriterien
– sonstige Osteomyelitis
(am häufigsten: Bakteriämie >4d: 85%, intracardiales Fremdmaterial 38%)
Pat. völlig ohne diese Kriterien benötigen evtl. kein TEE
Kaasch AJ Clin Infect Dis 2011
Klinische Infektiologie
Endokarditis - Symptome
• Fieber > 38 °C 96%
• Schwäche, AZ-Minderung 75%
• erhöhtes CRP 62%
• erhöhte BKS 61%
• neues Herzgeräusch 49%
• neurolog. Symptome 40%
• Splenomegalie 11%
• Splinter Hämorrhagien 9%
• Janeway-Läsionen 5%
• Konjunktivale Blutungen 5%
• Osler-Knötchen 3%
• Roth spots 2%
nach: Murdoch, Arch Intern Med 2009 ; Bayer u. Scheld, 2000
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08.10.2016
Klinische Infektiologie
Endocarditis - Diagnose
Die Diagnose basiert auf:
• der Klinik
• dem Erregernachweis
(in Blutkulturen)
• der Echokardiographie
Wertung anhand der (modifizierten) Duke-Kriterien
Durack DT, Am J Med 1994
Li JS, Clin Inf Dis 2000
Klinische Infektiologie
Regeln zur Blutkulturdiagnostik:
• Minimum 2 Paar, bei Endocarditis-Verdacht eher 3-4 Paar
• Zeitpunkt weniger entscheidend als die Blutmenge,
(5-10 ml/Flasche) - auch unabhängig vom Fieber
• in jedem Fall vor Beginn der Antibiotikatherapie
• Entnahme nie durch Venenkatheter, sondern durch neue
Venenpunktion (mind. 1 min. Desinfektion !)
• keine "Belüftung" der aeroben BK-Flasche
• BK-Flaschen so schnell als möglich ins Labor
• Mitteilung des Endocarditis-Verdachtes an das Labor
14 d Bebrütung
nach: Naber/PEG, deutsche S2-Leitlinie Endocarditis 2004
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08.10.2016
Klinische Infektiologie
Kontamination bei Blutabnahme durch
periphere Venenkatheter … ?
Autor Setting /n Infektionsrate Infektionsrate
Katheter peripher
Ramsock C, et al. Pädiatrische 3,4 % 2,0 % (p=0,04)
Infect Control Hosp Notaufnahme
Epidemiol 2000 (n=2431)
Ehrenstein B, et al. Internistische 8,3 % 3,3 % (p=0,15)
Infection 2005 Notaufnahme
(n=376)
Stohl S, J Clin Intensivstation 8,2 % 3,7 % (p=0,001)
Microbiol 2011 (n=13076)
Kelly AM, et al. Notaufnahme 3,2 % 3,6 % (OR 0,9)
Emerg Med (n=472)
Australas 2013
Klinische Infektiologie
Duke - Definition: Hauptkriterien
1. kultureller Nachweis von typischen eine IE verursachenden Erregern aus
zwei getrennten Blutkulturen mit
A. typischen Erregern einer Endokarditis
– S. viridans , S. bovis oder HACEK-Organismen oder
– S. aureus oder Enterokokken , ambulant erworben und ohne Fokus
oder:
B. Erregern passend zur IE aus wiederholt positiven Blutkulturen
– mindestens 2 pos. BKs im Abstand von mind. 12h oder
– 3 positive BKs bzw. die Mehrzahl von 4 oder mehr BKSs (1-letzte >1 h
Abstand)
oder:
C. positiver Kultur für C. burnetti oder Phase 1 -IgG-AK gegen C. burnetti > 1:800
2. Endokardiale Beteiligung
A. Positive Echokardiographie für eine IE
• flottierende intrakardiale Masse auf einer Klappe oder dem Halteapparat oder
• Abszess oder
• neue Dehiszenz einer Prothese
B. neue Klappeninsuffizienz
Li, Clin Inf Dis 2000
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08.10.2016
Klinische Infektiologie
Duke - Definition: Nebenkriterien
3.1. Prädisposition für Endocarditis:
• hohes Risiko:
– frühere Endokarditis, Aortenklappenfehler, rheumat. Herzfehler, Kunstklappen,
komplexe zyanot. Herzfehler
• mittleres Risiko:
– Mitralklappenprolaps mit Insuff., Mitralstenose, Pulmonalstenose, HOCM
• niedriges Risiko:
– Vorhof-Sept.-Defekt, ischäm. Herzerkrankung, Z.n. Bypass-OP,
Mitralklappenprolaps ohne Insuffizienz
3.2. Fieber > 38ºC
3.3. Vaskuläre Phänomene (z.B. Janeway-Läsionen)
3.4. Immunologische Phänomene (z.B. Osler-Knötchen, Glomerulonephritis)
3.5. Mikrobiolog. Befunde: BK, die nicht die Hauptkriterien erfüllen,
Serologien, etc.
Definitive E.: 2 Haupt od. 1 Haupt Mögliche E.: 1 Haupt und 1 Neben
und 3 Neben od. 5 Neben od. 3 Neben
Li, Clin Inf Dis 2000
Klinische Infektiologie
Modifizierte Kriterien der
europäischen LL 2015
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08.10.2016
Klinische Infektiologie
CT-Diagnostik bei Endocarditis ?
• geht nur mit 64-Zeiler, am besten
dual-source …
• CT etwas besser als TEE bei
Abszessen
• in etwa gleiche Erkennungs-
rate von Vegetationen
• CT dtl. schlechter bei Klappensegel-
Perforationen
Klinische Infektiologie
PET-CT-Diagnostik bei Endocarditis
• falsch positiv/falsch negativ in ca. 5%
• besser in der Detektion von Klappenring-
Abszessen als TEE
• gute zusätzliche Detektion von peripheren
Abszessen/Aneurysmata
• KOSTEN (!!) - sicher nur als optionales
Instrument in unklaren Situationen
9
08.10.2016
Klinische Infektiologie
MiBi-Diagnostik Endocarditis
V.a. Endokarditis nach Klinik und Echocardiographie
Blutkultur
+ en
- Blutkulturen negativ
Indentifikation Massenspektrometrie
Coxiella burnetti
Bartonella henselea
+ - Bartonella quintana
Legionella pneumophila
Brucella spp
Antibiotika Resistenz Agar Kultur Serologie
und Agar Kultur
- Mycoplasma spp
Aspergillus spp
+ - +
Mikrobiologische
Indentifikation
Blut PCR PCR-Techniken
Staphylococcus aureus; Tropheryma whipplei,
Pilze, Escherichia coli, Streptococcus gallolyticus, bei Klappen-OP
Streptococcus mitis, Enterococcus spp.
Indentifikation Massenspektrometrie
oder Routine Indentifikation
-
Antinukleäre Antikörper
Antimikrobielle Antimikrobielle Antiphospholipid Antikörper
Empfindlichkeitstestung Empfindlichkeitstestung FISH
Habib, Eur Heart J 2015 (ESC)
Klinische Infektiologie
• französische Multicenter-Studie
2,5% 62,7% 34,8%
39,8% 60,6% 63,9%
mit vorangegangener Antibiotika-Therapie
1008.10.2016
Klinische Infektiologie
Wann PCR-Diagnostik der entfernten Klappe?
Kürzlich passiert …
• Pat. mit akuter Endocarditis
• MiBi: S. aureus (6/6 BK pos.)
• rasche hämodynam. Verschlechterung
OP an Tag 4 der Therapie
• Klappe Pathologie
FiSH-Diagnostik
… ??! … außerhalb von Studien m.E.
nur bei unklarer Erregersituation sinnvoll !!!
Klinische Infektiologie
Wirklich nichtinfektiöse Endocarditis …
Seltene Komplikation von:
• systemischer Lupus Erythematodes
– (Libmann Sacks Endokarditis)
• Antiphospholipid Syndrom
• Rheumatoide Arthritis
• malignen Erkrankungen
• Marasmus
• Rheumatisches Fieber
• Sepsis
• Verbrennungen
1108.10.2016
Klinische Infektiologie
Infektiöse Endokarditis:
allgemeine Bemerkungen zur Therapie
• MHK-Bestimmung für die Isolate obligat!
• auch bei guter in-vitro Empfindlichkeit lange
Therapiedauer mit hoher Dosierung erforderlich
– hohe Erregerzahl mit langsamem Metabolismus
– "Inokulum-Effekt"
– Penetration in Vegetationen
– Biofilm
• bakterizider Wirkmechanismus wahrscheinlich günstig
– Tierexperimentelle Daten:
hohes Potential für Relapse bei bakteriostatischen Substanzen
– Synergie von ß-Laktam und Aminoglykosiden
- klinisch für alle Isolate relevant (??)
– Kombinationen mit in-vitro Antagonismus (z.B. Pen G +
Chloramphenicol) im Tierexperiment schlechter
Klinische Infektiologie
Therapieschema für Endokarditis durch Viridans-
Streptokokken od. S. gallolyticus* (bovis) mit Penicillin-MHK
< 0,125 ug/ml od. 0,125-0,5 ug/ml
* assoz. mit GI-Neoplasie
Baddour, Circulation 2015 (AHA)
Habib, Eur Heart J 2015 (ESC);
1208.10.2016
Klinische Infektiologie
• Streptokokken-Endocarditis (n=212)
• retrospektive Studie
• multivariate Analyse:
einzige mit Therapieerfolg assoziierte Faktoren:
– Penicillin 6 x tgl. vs. 4 x tgl. (unabhängig v. Gesamtdosis) (OR 3)
– Abszess oder schwerer Klappenfehler (OR 0,3)
Klinische Infektiologie
Gentamicin-Kombitherapie: Datenlage
• tierexperimentelle und in vitro-Ergebnisse:
"treatment success"
Synergie ß-Laktam/Aminoglykosid
1. Metaanalyse
Falagas, J Antimicrob Chemother 2006
aus >1500 Endocard. - Studien nur 4 RCTs
3 S. aureus
1 Streptokokken
Ergebnis: Ø Unterschied Mono- vs. Komb.
bzgl. Behandlungserfolg od. Überleben Überleben
( sign. weniger Nephrotox. bei Monotherapie)
2. Metaanalyse (Cochrane)
bei Pat. mit Endocarditis und Sepsis kein
Benefit durch Kombinationstherapie
(sign. höhere Nephrotoxizität bei Komb.)
Paul, Cochrane Database 2006
1308.10.2016
Klinische Infektiologie
Therapieschema für Staphylokokken-Endokarditis
(S. aureus, koagulasenegative Staphylokokken)
oder
Cefazolin ((Cefuroxim))
modifiz. nach: Habib, Eur Heart J 2015 (ESC);
Baddour, Circulation 2015 (AHA)
(oder
Cefazolin/
Cefuroxim)
Klinische Infektiologie
Problem in der
europäischen
LL von 2015
Habib, Eur Heart J 2015 (ESC)
1408.10.2016
Klinische Infektiologie
Cotrimoxazol für S. aureus - Sepsis ?
• israelische Studie bei Pat. mit schwerer S. aureus-Infektion
• n=252, davon 36% mit Bakteriämie
– 135 TMP/SMX 2 x 320/1600 mg/d (2 x 4 Amp); 117 Vancomycin 2 x 1g i.v.
• Outcome
– insgesamt kein statistisch sign. Unterschied im Überleben
– Therapieversagen: 38% TMP/SMX, 27% Vancomycin (p= n.s.)
– Mortalität bei Pat. mit Bakteriämie:
34% TMP/SMX, 18% Vancomycin (RR=1,9; 0,92-3,93)
TMP/SMX eher nicht für schwere S. aureus-Infektionen nehmen !
Klinische Infektiologie
Rifampicin-Kombination bei Nativklappen-
Endocarditis durch S. aureus ??
retrospektive Fall-Kontroll-Studie
n=42 Standard-Th. + Rifa (Ø 20 d); n=42 Standard-Th.
• Mortalität: 21% (Standard + Rifa) vs. 5% (ohne Rifa)
Bakteriämie-Dauer: 5,2 d vs. 2,1 d
• Rifa-NW:
– 52 % sign. Medikamenteninteraktionen
– 21 % Rifampicin-Resistenz
– 21 % Hepatotoxizität (alle assoziiert mit chron. Hepatitis C)
… also: Rifampicin nur für Fremdkörperinfektionen !!!
1508.10.2016
Klinische Infektiologie
Therapieschema für Endokarditis durch Enterokokken,
Streptokokken mit Penicillin-MHK > 0,5 ug/ml sowie
Abiotrophia spp. und Granulicatella spp.
empfohlen insbesondere
bei Niereninsuffizienz und / oder
high level Aminoglykosid-Resistenz
Habib, Eur Heart J 2015 (ESC); Baddour, Circulation 2015 (AHA)
Klinische Infektiologie
???!
Rationale: Penicilline und Cephalosporine wirken an sog. PBP
Ceftriaxon "sensibilisiert" die PBP für die Bindung von Penicillin
(ohne eigene antibiot. Aktivität)
Nephrotoxizität
1608.10.2016
Klinische Infektiologie
???!
Nephrotoxizität
Klinische Infektiologie
Empfehlung zur Endocarditis-Initialtherapie ….
oder bei nicht identifiziertem Erreger (worst case !!)
oder = Wirksamkeit gegen Streptokokken,
Cefazolin
Enterokokken, Staphylokokken
Cave: …hoch nephrotoxisch !!
= Wirksamkeit hauptsächlich
gegen Staphylokokken
Habib, Eur Heart J 2015 (ESC)
1708.10.2016
Klinische Infektiologie
Empfehlung zur Endocarditis-Initialtherapie ….
oder bei nicht identifiziertem Erreger (worst case !!)
wichtig: Anamnese epidemiologischer Zusammenhang
(siehe Tab. 6 in Baddour, Circulation 2015)
• akute Präsentation (S. aureus, ß-hämolyt. Strep., gramneg. Bakt.)
– Vancomycin (2 x 1 g i.v.) + Cefepim (2(-3) x 2 g i.v.)
• subakute Präsentation (S. aureus, vergr. Strep., Enterokokken, HACEK)
– Vancomycin (2 x 1 g i.v.) + Ampicillin/Sulbactam (4 x 3 g i.v.)
• Kunstklappe
– innerhalb 1. Jahr (Staphylokokken, Streptokokken, gramneg. Bakt.)
Vancomycin + Rifampicin + Cefepim + Gentamicin
– nach dem 1. Jahr (S. aureus, vergr. Strep., Enterokokken)
Vancomycin + Ceftriaxon
Baddour, Circulation 2015 (AHA)
Klinische Infektiologie
orale
Endocarditis-Therapie ???
ambulante
Optionen ??
… nein !!
• Cipro/Rifa bei Staphylokokken-E. nach i.v.-Drogenabusus wirksam
– 2 kleine Serien,
n=14, 10 wurden 4 Wo behandelt, alle 10 geheilt
n=44; Standard-i.v. und p.o. Cipro/Rifa gleich wirksam Dworkin, Lancet 1989
Heldmann, Am Med J 1996
• Linezolid oral wie i.v. gleich wirksam (aber kein gutes Endocarditis-Antibiotikum) ….
• ambulante i.v.-Therapie 1 x tgl. möglich mit
– Ceftriaxon bei Streptokokken (1 x 2 g/d i.v.)
– Daptomycin (1 x (6)9 mg/kg/d i.v.)
Probleme: Überwachung (sept. Embolie), i.v. Zugang, Laborkontrollen,
….. in Europa nicht empfohlen
1808.10.2016
Klinische Infektiologie
• Vorschlag für eine klinische Studie (n=400)
• basierend auf anekdotischen Berichten und
12 eigenen Pat. mit switch i.v. p.o.
Klinische Infektiologie
…
1908.10.2016
Klinische Infektiologie
Umfrage an 625 Ärzten bzgl. Endocarditis-Therapie-Praxis
• 31% hielten Umstellung auf orale Therapie für
gerechtfertigt
( 25% machen nie Gentamicin –Talspiegel
33 % würden Enterokokken-IE primär mit
Ampicillin/Ceftriaxon behandeln )
Klinische Infektiologie
Weitere Aspekte der Endocarditis-
Therapie:
• Antikoagulation
• "ambulante Therapie„
• seltene Erreger
• "metastatische Foci" incl. infiz. Aneurysmata
• Follow-up
• …
Baddour, Circulation 2005 (AHA/ACC)
Habib, Eur Heart J 2015 (ESC)
2008.10.2016
Klinische Infektiologie
Endocarditis - Prognose
Nicht assoziiert mit Letalität waren:
- männliches Geschlecht
- Diabetes
- kongenitale Vitien
- i.v. Drogenabusus
- maligne oder sonstige chron. Erkrankungen
- Dialyse
- im Krankenhaus erworbene E. n=2871
Murdoch, Arch Intern Med 2009
Klinische Infektiologie
Wann chirurgische Intervention
bei Endokarditis?
Habib, Eur Heart J 2015 (ESC); ähnlich: Baddour, Circulation 2005 (AHA/ACC)
2108.10.2016
Klinische Infektiologie
Prognose-Verbesserung durch
Klappenchirurgie ?
Klinische Infektiologie
Kunstklappenendokarditis: Operation die beste Lösung ?
• 1025 Fälle mit Klappenendokarditis
• 490 (48%) mit Frühoperation
• primäre Auswertung:
- niedrigere Krankenaussterblichkeit
22% ( Operation) versus 27 % (Med. Therapie)
- niedrigere 1 Jahres Mortalität
27% (Operation) versus 37% (Med. Therapie)
• adjustiert nach klinischem Schweregrad, Alter, etc.:
… kein Unterschied im 1-Jahres-Überleben
2208.10.2016
Klinische Infektiologie
• 168 Patienten mit Kunstklappen-Endocarditis
– 168 S. aureus Mortalität 48,2 %
– 579 andere Erreger Mortalität 32,9 %
• früher Klappenersatz (< 60d) bei 44,3 % der S. aureus-
Infektionen
1 Jahr Mortalität 33,8 % vs. 59,1 % bei späterer OP
• multivariat: keine sign. Assoziation 1J.-Mortalität (RR 0,67)
"case by case"
Klinische Infektiologie
Wie lange nach Klappenersatz in der
akuten Phase antibiotisch behandeln ?
• keine guten Studien
• abhängig von: - Dauer der präop. AB-Therapie
- Erreger
- intraop. Befund/Ausdehnung
• in jedem Fall Zyklus komplettieren
• Mindestens 14 Tage postop.
• falls intraoperativ gewonnene Kultur positiv
postoperativ kompletter Zyklus
daher: die entfernte Klappe muss zum
Mikrobiologen, incl. evtl. PCR (nicht zum Pathologen!!)
2308.10.2016
Klinische Infektiologie
… das ist die größte Serie
… es gibt keine randomisierten
Studien
Klinische Infektiologie
Aktuelle Entwicklungen in der
Endokarditis-Therapie
• Zunahme der Erkrankung insgesamt
• Zunahme nosokomialer Endokarditis (mit schlechterer Prognose)
• Duke-Kriterien modifiziert (neue Bildgebung !)
• Kultur-negative Endocarditis ist ein Problem (Vortherapie !) !!
• neue LL: empfohlene Antibiotika-Therapien revidiert
• Aminoglykosid-Toxizität neue LL schränken Rolle stark ein
• Stellenwert von Linezolid, Daptomycin, Tigecyclin mangels
größerer Serien noch unklar
• weiterhin keine orale Therapie
• Klappenersatz "Case by Case", Outcome ist o.k.
Leitlinien befolgen !
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