Biologika Therapie unter Covid-19: Aus der Sicht der Immunologie - infektiologie.co.at
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Biologika Therapie unter Covid-19:
Aus der Sicht der Immunologie
Prof. Dr. Winfried F. PICKL
Medizinische Universität Wien
Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie
Institut für Immunologie
Abteilung für Zelluläre Immunologie und Immunhämatologie
www.immunologie.meduniwien.ac.at
Giftiger Live-Stream, AdvantEDGE IT, 8. April 2020; 17:00-17:30; 1020, Lassallestrasse 7a, Unit 3, Top 9
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 1
Biologika & Covid-19: Immunologie
• Struktur und Übertragung von Coronaviridae (SARS-CoV-2)
• Infektionszyklus und Immunantwort gegen Coronaviridae
(SARS-CoV-2)
• Wie sich Coronaviridae der Immunantwort entziehen
• Biologika: Begriffsbestimmung und "block-buster"-Drugs
• Biologika: mögliche Problemfelder u. "COVID-Wunderwaffen"
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 2
Biologika & Covid-19: Immunologie
• Struktur und Übertragung von Coronaviridae (SARS-CoV-2)
• Infektionszyklus und Immunantwort gegen Coronaviridae
(SARS-CoV-2)
• Wie sich Coronaviridae der Immunantwort entziehen
• Biologika: Begriffsbestimmung und "block-buster"-Drugs
• Biologika: mögliche Problemfelder u. "COVID-Wunderwaffen"
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 3
Struktur Coronaviridae (SARS-CoV-2)
Genom: Viruspartikel:
• Spike (S): Bindung an (ACE2) und Fusion mit Wirtszelle
• Envelope (E): "Virus-Baumeister" induziert Sprossung
• Matrix/Membran-GP (M): "Kleber" zwischen Lipid-
hülle und Virus-Genom, bestimmt Ort der
Virus-Sprossung (Golgi-Apparat)
• Nukleokapsid (N): Bindet virale genomische (+)RNA
und schleust sie in sprossende Virus-Partikel ein.
Perlman S. et al., Nat Rev Immunol, 5:917-927, 2005
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Biologika & Covid-19: Die Immunologie 4
Drei neue letale Coronavirus-Erkrankungen
in diesem Jahrhundert
(zoonotische Ausbrüche)
• SARS-CoV-1:
November 2002, Foshan, China
(8.096 Fälle; 774 Todesfälle; Mortalität 9,6%)
• MERS-CoV:
April 2012, Jordanien
(1.728 Fälle; 624 Todesfälle; Mortalität 36,1%)
• SARS-CoV-2:
November 2019, Wuhan, China
(1,159.515 Fälle; 62.376 Todesfälle; Mortalität 5,4%)*
Alissa Eckert, MS, Dan Higgins, MAM: ID#: 23312. In: Centers for Disease Control and Prevention (Hrsg.):
*) 4. April 2020 Public Health Image Library (PHIL). 2020, abgerufen am 3. April 2020
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Biologika & Covid-19: Die Immunologie 5
Weitere humanpathogene Coronaviren
• HCoV-229E (AG I): (1
Winter 1962, Chicago 35% aller
("Schnupfen-Virus")
"Schnupfen"-
• HCoV-OC43 (AG II): (2
1969, Bethesda Erkrankungen
("Schnupfen-Virus")
• HCoV-NL63 (AG I):
1988, Niederlande
(3,4
(tiefe respiratorische Infekte, selten letal)
• HCoV-HKU1 (AG II):
Jänner 2004, Hongkong
(5
(tiefe respiratorische Infekte, selten letal)
1) Hamre D et al., Proc Soc Exp biol Med, 121:190-193, 1966
2) McIntosh K et al., J Immunol, 102: 1109-1118
3) Fouchier RAM et al., PNAS, 101:6212-16, 2004
4) van der Hoek L et al., Nat Med, 10:368-373 Alissa Eckert, MS, Dan Higgins, MAM: ID#: 23312. In: Centers for Disease Control and Prevention (Hrsg.):
5) Woo PC et al., J Virol, 79:884-895, 2005 Public Health Image Library (PHIL). 2020, abgerufen am 3. April 2020
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Biologika & Covid-19: Die Immunologie 6
Übertragung von Coronaviren (Zoonose)
Pangolins
De Wit, E. et al., Nat Rev Microbiol, 14: 523-534, 2016
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Biologika & Covid-19: Die Immunologie 7
Übertragung von Coronaviren: Die Lehren aus
SARS-CoV und MERS-CoV
(1
44-100% der Übertragungen im
Krankenhaus-/Pflege-Setting
1) Chowell G. et al., BMC Medicine, 13: 210, 2015 modifiziert nach De Wit, E. et al., Nat Rev Microbiol, 14: 523-534, 2016
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Biologika & Covid-19: Die Immunologie 8
Kontagiosität und Letalität von SARS-CoV-2
R0 = Basisreproduktionszahl bzw. Grundvermehrungsrate:
Gibt an, wie viele Menschen eine bereits infizierte Person im
Durchschnitt infiziert, wenn Bevölkerung nicht geimpft bzw.
nicht anderweitig seuchenhygienisch geschützt wird.
D. Thomas-Rüddel et al., Anaesthesist, 2020, https://doi.org/10.1007/s00101-020-00760-3
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Biologika & Covid-19: Die Immunologie 9
Übertragung von SARS-CoV-2
Asymptomatische Träger
1) Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), 2020
2) Bi Q. et al., medRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.03.03.20028423
3) Spellberg B. et al. JAMA, 2020, doi:10.1001/jama.2020.4958
4) Li R. et al., Science, 2020, doi: 10.1126/science.abb3221 Bai Y. et al., JAMA, 2020. doi:10.1001/jama.2020.2565
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Biologika & Covid-19: Die Immunologie 10Übertragung von SARS-CoV-2
Asymptomatische Träger
• Primary attack-Rate in Familien (Haushalten): 78-85% (1
• Secondary attack-Rate in Familien (Haushalten): 15% (2
• Sentinel Proben (Influenza-RSV) Positivität für SARS-CoV-2:
(SARS-CoV-2 Los Angeles 12.-13. u. 15.-16. März 2020) 5% (7/131) (3
• Nicht-dokumentierte Infekte (vor 23. Jänner 2020 in China)
- Übertragungsrate (pro Person): 55% (4
- verantwortlich für dokumentierte Fälle: 79%
1) Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), 2020
2) Bi Q. et al., medRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.03.03.20028423
3) Spellberg B. et al. JAMA, 2020, doi:10.1001/jama.2020.4958
4) Li R. et al., Science, 2020, doi: 10.1126/science.abb3221 Bai Y. et al., JAMA, 2020. doi:10.1001/jama.2020.2565
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Biologika & Covid-19: Die Immunologie 11Biologika & Covid-19: Immunologie
• Struktur und Übertragung von Coronaviridae (SARS-CoV-2)
• Infektionszyklus und Immunantwort gegen Coronaviridae
(SARS-CoV-2)
• Wie sich Coronaviridae der Immunantwort entziehen
• Biologika: Begriffsbestimmung und "block-buster"-Drugs
• Biologika: mögliche Problemfelder u. "COVID-Wunderwaffen"
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Biologika & Covid-19: Die Immunologie 12Infektion und Vermehrung von SARS-CoV-2
• SARS-CoV-2 Spike Protein bindet
an Angiotensin Converting
Enzyme 2 (ACE2)(1,2
• ACE2 Expression:(3 Epithelzellen
Respirations- und GI-Trakt;
distale Nierentubuli; Endo-
thelzellen; Herzmuskelzellen
etc.
• Alternative Rezeptoren (CD147)?
1) Li W. et al., Nature, 426:450-454, 2003
2) Ou X. et al., Nat Commun, doi: 10.1038/s41467-020-15562-9, 2020
3) Gu J. et al. J Exp Med, 202:415-424, 2005 De Wit, E. et al., Nat Rev Microbiol, 14: 523-534, 2016
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 13Kardinalsymptome der COVID-19 Erkrankung
D. Thomas-Rüddel et al., Anaesthesist, 2020, https://doi.org/10.1007/s00101-020-00760-3
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 14Kardinalsymptome der COVID-19 Erkrankung
Endogene
Pyrogene:
IL-1, IL-6,
TNFa, IFNs
D. Thomas-Rüddel et al., Anaesthesist, 2020, https://doi.org/10.1007/s00101-020-00760-3
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 15Kardinalsymptome der COVID-19 Erkrankung
Pyrogene
Wie wehrt unser Immunsystem eine Zytokine:
IL-1, IL-6,
Coronavirus Infektion ab? TNFa, IFNs
D. Thomas-Rüddel et al., Anaesthesist, 2020, https://doi.org/10.1007/s00101-020-00760-3
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 16Wie unser Immunsystem eine SARS-CoV
Infektion abwehrt: Angeborene Mechanismen
SARS-Cov-2 Infektion führt zu Produktion von: IFN-alpha, IFN-gamma, TNF alpha, IL-1beta, IL-6,
IL-8, CXCL10, CCL2, GM-CSF, etc.
• IFN-alpha/gamma: "anti-viraler Status" in infizierten Zellen und in nicht-infizierten
Nachbarzellen, erhöhen HLA-CI und HLA-CII Expression, aktivierten Immun-Proteasom.
• Interleukin-1b (aus Monozyten/Makrophagen): Induziert Fieber und IL-6 Produktion,
macht Neutro- und Thrombophilie.
• Interleukin-6: Differenziert B Zellen zu Plasmazellen, aktiviert und differenziert zytotoxische
T Zellen, steigert Hämatopoiese, bahnt Oxidative-Burst in Monozyten und Granulozyten
• Interleukin-8: aktiviert und lockt neutrophile Granulozyten an, wirkt auf voraktivierte
Eosinophile und Basophile (z.B., Histamin und LTC4 Freisetzung)
• CXCL10: Lockt Th1 Zellen, Eosinophile, Monozyten, und NK Zellen an (alle CXCR3+)
• CCL2: lockt Monozyten, NK Zellen, Lymphozyten, und Basophile an. Polarisiert zu Th2 CD4+
T Zellen und rekrutiert Monozyten.
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Biologika & Covid-19: Die Immunologie 17Humorale Muster-Erkennungsrezeptoren
(hPRRs) viruses bacteria fungi allergenic sources
environmental triggers
Die Kollektine Surfactant
Protein-D (SP-D) und Pentraxins
(PTX3, CRP, SAP)
Collectins
(MBL, SP-A, SP-D)
Ficolins
(L-ficolin, H-ficolin)
SAA
(SAA1/2, SAA4)
Mannose-Bindendes- sPRRs in mucosal fluids
Lektin (MBL) scheinen
eine wichtige Rolle im Complement C1q
C2
C3b
Rahmen der CoV-Abwehr C4
C3 interacting receptors:
Integrins, C-type lectins, FcRs, scavenger receptors, TLRs
zu spielen: durch C3a
Opsonisierung bzw.
Induktion von C3
AEC
Konvertase Aktivität.
Smole U., et al., Eur J Immunol, 2020. doi: 10.1002/eji.201847811
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 18Wie unser Immunsystem eine SARS-CoV
Infektion abwehrt: Angeborene Mechanismen
Kollektine (aus Lungenepithelzellen bzw. Serum): Surfactant Protein D und
Mannose-Bindendes-Lektin (MBL) binden direkt an SARS-CoV Spike
Protein, was zur Komplement-Aktivierung und Virus-Attenuierung führt (1-3
1) Ip W.K.E., et al., J Infect Dis, 191:1697-1704, 2005
2) Zhou Y., et al., J Virol, 84:8753.8764, 2010
3) Leth-Larsen R., et al., Immunobiol, 212:201-211, 2007
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 19Wie unser Immunsystem eine SARS-CoV
Infektion abwehrt: Adaptive T Zell Antworten
Nukleokapsid-Sequenz z.T. sehr konserviert
1) Zhao J., et al., Immunity, 44:1379-1391, 2016
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 20Wie unser Immunsystem eine SARS-CoV
Infektion abwehrt: Adaptive T Zell Antworten
Challenge:
Vakzine:
Nukleokapsid-Sequenz z.T. sehr konserviert
1) Zhao J., et al., Immunity, 44:1379-1391, 2016
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 21Wie unser Immunsystem eine SARS-CoV
Infektion abwehrt: Adaptive T Zell Antworten
chal
Intranasale Vakzinierung mit einem
vac
konservierten Nukleokapsid-Peptid
induziert Kreuz-Immunität nach Challenge
1) Zhao J., et al., Immunity, 44:1379-1391, 2016
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 22Wie unser Immunsystem eine SARS-CoV
Infektion abwehrt: Adaptive T Zell Antworten
Intranasale Vakzinierung mit einem
Konservierten Nukleokapsid-Peptid
induziert Kreuz-Protektion nach Challenge
1) Zhao J., et al., Immunity, 44:1379-1391, 2016
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 23Wie unser Immunsystem eine SARS-CoV
Infektion abwehrt: Adaptive B Zell Antworten
Titeranstieg: Höchster Titer erreicht:
Serokonversion (Antikörperproduktion) beginnt am 4. Tag nach Einsetzen der
Krankheitssymptome und erreicht ihr Maximum am 15. Krankheitstag (±5 Tage).
Hsueh P.R., et al., Clin Microbiol Infect, 10:1062-1066, 2004
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 24Wie unser Immunsystem eine SARS-CoV
Infektion abwehrt: Adaptive B Zell Antworten
Patient mit Beatmung: Patient ohne Beatmung:
Nur ein Teil der induzierten Antiköper sind auch Virus-neutralisierend (NT).
Neutralisierende Antikörper sind über längere Zeit im Rekonvaleszenten-Serum vorhanden.
Hsueh P.R., et al., Clin Microbiol Infect, 10:1062-1066, 2004
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 25Wie unser Immunsystem eine SARS-CoV
Infektion abwehrt: Adaptive B Zell Antworten
Warum funktioniert die SARS-CoV-2 Abwehr
nicht in allen Individuen?
Nur ein kleiner Teil der induzierten Antiköper sind auch neutralisierend!
Hsueh P.R., et al., Clin Microbiol Infect, 10:1062-1066, 2004
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 26Biologika & Covid-19: Immunologie
• Struktur und Übertragung von Coronaviridae (SARS-CoV-2)
• Infektionszyklus und Immunantwort gegen Coronaviridae
(SARS-CoV-2)
• Wie sich Coronaviridae der Immunantwort entziehen
• Biologika: Begriffsbestimmung und "block-buster"-Drugs
• Biologika: mögliche Problemfelder u. "COVID-Wunderwaffen"
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie
27Warum funktioniert die SARS-CoV-2 Abwehr
nicht bzw. kommt es zur Immunpathogenese?
• Überschiessende Produktion pro-inflammatorischer Wachstumsfaktoren (IL-1, IL-6)
bzw. v. Chemokinen (Zykokin-Sturm): Anschoppung der Lunge mit neutrophilen
Granulozyten und Makrophagen, welche toxische Substanzen freisetzen
(O-, TNFalpha, etc.): Führt zu Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)
• Fataler Krankheitsverlauf wenn CXCL10-, CCL2- und Interferon-Spiegel hoch
bleiben, jedoch keine neutralisierenden Antikörper gebildet werden
• Weitere Probleme durch Bystander-Aktivierung von T Zellen, Molekulare
Mimikry, Epitope Spreading, Antikörper-abhängige Krankheitsverstärkung
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 28Wie sich CoV dem Immunsystem entziehen (1)
• Virus-induzierte Membran-Vesikel:
Machen Virus-Doppelstrang RNA für das
intrazelluläre Abwehrsystem unsichtbar
• Capping mit nsp14 und nsp10-16 Komplex:
macht freie virale mRNA unsichtbar
• Dadurch keine Erkennung
durch die intrazelluläre Mustererkennungs-
Rezeptoren RIG-I, MDA5, MAVS, etc.
De Wit, E. et al., Nat Rev Microbiol, 14: 523-534, 2016
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 29Wie sich CoV dem Immunsystem entziehen (2)
• Nukleokapsid: Verhindert die Ausbildung
von RNAi; Verhindert IFN Induktion
• MERS-CoV ORF 4a, 4b und 5: Inhibieren
den Kern-Transport von IRF3 und dadurch
die IFNB Promoter Aktivierung
• SARS-CoV Membran-Protein:
Inhibiert Ausbildung Signalkomplex
bestehend aus IKKe, IRF3 und IRF7
und somit die Produktion von Typ I IFN
• SARS-CoV Protease PLpro: Verhindert
NFkB Signale und blockiert Phosphorylierung
von IRF3
De Wit, E. et al., Nat Rev Microbiol, 14: 523-534, 2016
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 30Wie sich CoV dem Immunsystem entziehen (3)
Inhibition des IFNa/b (JAK/STAT) Signalweges durch CoV:
• SARS-CoV ORF1: Inhibiert STAT1 Phosphorylierung
• SARS-CoV ORF6: Inhibiert Translokation von
STAT1/2 in den Nukleus
• SARS-CoV ORF3b, 6 sowie MERS-CoV ORF4a, 4b, M:
Blockieren Genexpression am ISRE-Promoter
De Wit, E. et al., Nat Rev Microbiol, 14: 523-534, 2016
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 31Bestimmte Antikörper könnten Erkrankung
verstärken: Original Antigenic Sin(1
• Wenn nicht-neutralisierende Antikörper
z.B., an CoV Spike Protein binden, könnte
die CoV Interaktion mit dem zellständigen
Virus-Rezeptor verstärkt werden, was zu
einer verstärkten Virusaufnahme führen
könnte.
• Früherer Kontakt zu anderen CoV-Stämmen
könnte Immunantwort gegenüber SARS-
Cov-2 beeinflussen (OAS)
• Des Weiteren können Ablagerung von
Antigen-Antikörperkomplexen in Gefässen
zu überschiessender Komplement-
aktivierung, Vaskulitis und Ödembildung
führen.
1) Francis T., Proc Am Philos Soc, 104:572-578, 1960 Perlman S. et al., Nat Rev Immunol, 5:917-927, 2005
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 32Biologika & Covid-19: Immunologie
• Struktur und Übertragung von Coronaviridae (SARS-CoV-2)
• Infektionszyklus und Immunantwort gegen Coronaviridae
(SARS-CoV-2)
• Wie sich Coronaviridae der Immunantwort entziehen
• Biologika: Begriffsbestimmung und "block-buster"-Drugs
• Biologika: mögliche Problemfelder u. "COVID-Wunderwaffen"
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 33Biologika: Begriffsbestimmung
European Union regulations define ‘biological medicinal products’
as “a protein or nucleic acid–based pharmaceutical substance used
for therapeutic or in vivo diagnostic purposes, which is produced by
means other than direct extraction from a native (nonengineered)
biological source”. This corresponds to the new biotechnology view
(that is, by elimination, it is largely restricted to recombinant and
monoclonal antibody products).
R.A. Rader, Nat Biotechnol 26:743-751, 2008
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 34Robert-Koch Institut:
Informationen und Hilfestellungen für Personen mit einem höheren Risiko für
einen schweren COVID-19-Krankheitsverlauf Stand: 23.3.2020
"Für Patienten mit unterdrücktem Immunsystem (z.B. aufgrund
einer Erkrankung, die mit einer Immunschwäche einhergeht,
oder wegen Einnahme von Medikamenten, die die
Immunabwehr unterdrücken, wie z.B. Cortison) besteht ein
höheres Risiko"
https://www.rki.de
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 35Biologika: zugelassene gentechnisch
hergestellte Arzneimittel
GER (2019): 281 Arzneimittel mit 232 Wirkstoffen: vom Insulin bis zum
monoklonalen anti-Migräne (CGRP-R) Antikörper. (1
1) https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/datenbanken-zu-arzneimitteln/amzulassungen-gentec.html
2) https://www.verywellhealth.com/top-biologic-drugs-2663233; Download 7.4.2020.
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 36Biologika: zugelassene gentechnisch
hergestellte Arzneimittel
GER (2019): 281 Arzneimittel mit 232 Wirkstoffen: vom Insulin bis zum
monoklonalen anti-Migräne (CGRP-R) Antikörper. (1
Die 10 "block buster" Biologika (USA)(2:
1. Humira (Adalimumab; TNFa-mAb) 6. Remicade (Infliximab; TNFa-mAb)
2. Rituxan (Rituximab; CD20-mAb) 7. Lantus (Insulin; Insulin glargin)
3. Enbrel (Ethanercept; TNFa-Rg) 8. Neulasta (Pegfilgastrim; G-CSF-Peg)
4. Herceptin (Trastuzumab; Her2/Neu-mAb) 9. Avonex (Interferon b 1a; IFNb1a)
5. Avastin (Bevacizumab; VEGF-mAb) 10. Lucentis (Ranibizumab; VEGF-Fab)
1) https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/datenbanken-zu-arzneimitteln/amzulassungen-gentec.html
2) https://www.verywellhealth.com/top-biologic-drugs-2663233; Download 7.4.2020.
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 37Biologika: zugelassene gentechnisch
hergestellte Arzneimittel
GER (2019): 281 Arzneimittel mit 232 Wirkstoffen: vom Insulin bis zum
monoklonalen anti-Migräne (CGRP-R) Antikörper. (1
Die 10 "block buster" Biologika (USA)(2:
1. Humira (Adalimumab; TNFa-mAb) 6. Remicade (Infliximab; TNFa-mAb)
2. Rituxan (Rituximab; CD20-mAb) 7. Lantus (Insulin; Insulin glargin)
3. Enbrel (Ethanercept; TNFa-Rg) 8. Neulasta (Pegfilgastrim; G-CSF-Peg)
4. Herceptin (Trastuzumab; Her2/Neu-mAb) 9. Avonex (Interferon b 1a; IFNb1a)
5. Avastin (Bevacizumab; VEGF-mAb) 10. Lucentis (Ranibizumab; VEGF-Fab)
1) https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/datenbanken-zu-arzneimitteln/amzulassungen-gentec.html
2) https://www.verywellhealth.com/top-biologic-drugs-2663233; Download 7.4.2020.
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Biologika & Covid-19: Die Immunologie 38Biologika & Covid-19: Immunologie
• Struktur und Übertragung von Coronaviridae (SARS-CoV-2)
• Infektionszyklus und Immunantwort gegen Coronaviridae
(SARS-CoV-2)
• Wie sich Coronaviridae der Immunantwort entziehen
• Biologika: Begriffsbestimmung und "block-buster"-Drugs
• Biologika: mögliche Problemfelder u. "COVID-Wunderwaffen"
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 39Biologika: zugelassene gentechnisch
hergestellte Arzneimittel
1. Humira (Adalimumab; TNFa-mAb)
3. Enbrel (Ethanercept; TNFa-Rg)
6. Remicade (Infliximab; TNFa-mAb)
Bitte besuchen sie die folgenden Web-Site: https://www.darmplus.at
https://www.dccv.de
Prinzipiell gilt: Autoimmunerkrankungen sind generell mit einer
erhöhten Infektanfälligkeit verbunden, d.h. jede Nicht-Behandlung der
Autoimmunerkrankung begünstigt Infektionen.
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 40Deutsche Multiple Sklerose Ges.-UPDATE:
EMPFEHLUNGEN FÜR MULTIPLE SKLEROSE-ERKRANKTE ZUM
THEMA CORONA-VIRUS AKTUALISIERTFreitag 03.04.2020
2. Rituxan (Rituximab; CD20-mAb)
Sogenannte depletierende Immuntherapien (Ocrelizumab/Ocrevus, off-
label Rituximab/Mabthera, Cladribin/Mavenclad,
Alemtuzumab/Lemtrada, Mitoxantron): Diese Therapien erhöhen das
Infektionsrisiko insbesondere unmittelbar nach der Infusionsbehandlung.
Da es sich bei Ocrelizumab und Rituximab um Intervalltherapien handelt,
ist auch eine Verlängerung des Intervalls(1 individuell zu diskutieren,
ohne dass die Gefahr einer Aktivierung der MS besteht
1) Ellrichmann G. et al., J Neurol. 266:57-67, 2019 https://www.dmsg.de
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 41Cancer Research UK:
Dienstag 07.04.2020
4. Herceptin (Trastuzumab; Her2/Neu-mAb)
Common side effects of Herceptin-Therapy: Each of these effects happens in more
than 1 in 10 people (10%): They include: Risk of infection
Increased risk of getting an infection is due to a drop in white blood cells.
Symptoms include a change in temperature, aching muscles, headaches, feeling
cold and shivery and generally unwell. You might have other symptoms depending
on where the infection is. Infections can sometimes be life threatening. You should
contact your advice line urgently if you think you have an infection.
https://www.cancerresearchuk.org
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 42ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04305106
5. Avastin (Bevacizumab; VEGF-mAb)
10. Lucentis (Ranibizumab; VEGF-Fab)
The novel coronavirus (SARS-CoV-2) is a new strain of coronavirus found in human in 2019,
which causes epidemic worldwide. Novel coronavirus disease (COVID-19) causes acute lung
injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS) in the severe and critically severe
patients. Pulmonary edema is the key detrimental feature of ALI/ARDS. Autopsy of patients
died from COVID-19 reported that, pulmonary mucus exudation was severe, more obvious than
SARS infection. Pulmonary CT scanning and pathological findings also suggest that pulmonary
edema caused by inflammatory exudation is a distinguished feature of COVID-19. However,
specific pharmacotherapy is lacking. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is known as
the most potent inducing factors to increase vascular permeability. Bevacizumab is an anti
VEGF recombinant humanized monoclonal antibody, which has been used in anti-tumor
treatment for 16 years. Evidence suggest that Bevacizumab is a promising drug for severe
and critical COVID-19 patients.
https://www.cancerresearchuk.org
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 43DMSG-UPDATE:
EMPFEHLUNGEN FÜR MULTIPLE SKLEROSE-ERKRANKTE ZUM
THEMA CORONA-VIRUS AKTUALISIERT (Freitag 03.04.2020)
9. Avonex (Interferon b 1a; IFNb1a)
Multiple Sklerose per se bedeutet keine erhöhte Gefahr.
Das gilt vor allem für MS-Erkrankte:
• ohne immunmodulierende Therapie
sowie Patienten, die folgende Therapien erhalten:
• Interferon Beta (Avonex, Betaferon, Extavia, Plegridy, Rebif) und
Glatirameracetat hat (Clift, Copaxone)
• sofern ihre Lungen gut belüftet sind.
https://www.dmsg.de
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 44"COVID-19 Wunderwaffen": Effective Treatment of
Severe COVID-19 patients with Tocilizumab (IL-6R mAb)
Xu X., et al., 2020, chinaXiv:202003.00026v1
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 45"COVID-19 Wunderwaffen": Effective Treatment of
Severe COVID-19 patients with Tocilizumab (IL-6R mAb)
Xu X., et al., 2020, chinaXiv:202003.00026v1
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 46"COVID-19 Wunderwaffen": Effective Treatment of
Severe COVID-19 patients with Tocilizumab (IL-6R mAb)
CRP-Spiegel Temp (°C) % O2-Inhalation O2-Sättigung
Xu X., et al., 2020, chinaXiv:202003.00026v1
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 47Potentielle "COVID-19 Wunderwaffen":
• Kineret (Anakinra; IL-1ra)
• Soliris (Eculizumab; anti-C5 mAb)
• Mavrilimumab (anti-GM-SCF-R mAb)
• Jakavi (Ruxolitinib; Jak1/2; small molecule inhibitor)
• Angiotensin Converting Enzyme 2 (rhACE2; APN01)
• Meplazumab (anti-CD147 mAb)
• etc.,
• etc.,
https://clinicaltrials.gov
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 48Aktuell 10 Studien auf Clinicaltrials.gov:
Azithromycin & COVID-19
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 49Vielen Dank für
Ihre Aufmerksamkeit!
Prof. Dr. Winfried F. PICKL
Medizinische Universität Wien
Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie
Institut für Immunologie
Abteilung für Zelluläre Immunologie und Immunhämatologie
www.immunologie.meduniwien.ac.at
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 50SARS-CoV-2 Bindungsstelle am Spike Protein
Andersen, K. G., et al., Nat Med, 2020, doi:10.1038/s41591-020-0820-9
Winfried F Pickl
Biologika & Covid-19: Die Immunologie 51Pathogenese von SARS-CoV: Dysregulation
Renin-Angiotensin-System
• SARS-CoV Oberflächenprotein (CoV)
vermindert ACE2 Expression
(CoV-Rezeptor Lungenepithelzellen)
• Dadurch überschiessende Produktion
von Angiotensin II
• Erhöhte pulmonale Gefäßpermeabilität
• Lungenpathologie
Kuba K. et al., Nat Med, 11: 875-879, 2005
Winfried F Pickl
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