Cannabidiol: hopeful - Rudolf Brenneisen - STCM

Cannabidiol: hopeful...

                     Rudolf Brenneisen

 Schweizer Arbeitsgruppe für Cannabinoide in der Medizin (SACM)
                         www.stcm.ch
                       sacm@bluewin.ch

… oder hypeful ?
CBD

Diskriminiert Swissmedic die Patienten?

  

CBD-Öl: zu oft Etikettenschwindel

            [Hazekamp 2018]

Wissenschaft: die letzten 50 Jahre

>>

Wissenschaft: Hope für Patienten?

      Publikationen in «PubMed», Juli 2018
  Cannabidiol     +   Cancer                192
                  +   Pain                  241
                  +   Epilepsy              179
v.a. präklinische +   Inflammations         139
     Studien      +   Schizophrenia         114
                  +   Spasms                32
                  +   Sleep Disorders       28
                  +   IBD                   8
                  +   ADHD                  3
  THC + Medicine                            1’807
  Cannabis + Medicine                       3’894

Das CBD-Dilemma

 Erfahrungsmedizin, «Kasuistiken»:
  Sich selbst therapierende Patienten, nur im
  Idealfall begleitet von Apotheker und/oder
  Hausarzt, oft CBD-Präparate dubioser
  Strassen-Qualität
   vermehrt positive Erfahrungsberichte
 Evidenzbasierte klin. Medizin:
  Kontrolliertes Setting, vs. Placebo,
  doppelblind, randomisiert; abgesegnet durch
  Ethikkommission, Zulassungs- und
  Gesundheitsbehörden, GMP-CBD
   zu wenig klinische Beweise

CBD oder CBD-Cannabis?

                       Pharmakologie?

        [Russo 2017]

Nano-Pulver-Technologie:
der ganzheitliche galenische Durchbruch?

               Cannabisblüten-Pulver   Wässriger
                  (nicht Extrakt)      Mundspray

CBD Polypharmakologie: Chance oder Risiko?
                   CB1 , CB2 
                   FAAH 
                   Anandamid Reuptake 
                   Vanilloid-R  / 
                   Glycin 
                   5-HT1A 
                   GPR55-R 
                   PPAR-g 
                   TNFa Modulator
                   Ca++-Kanal 
                   Na+-Strom 
                   VDAC1 Modulator
                   Adenosin Reuptake 
                   Adenosin A1/A2-R Modulator
                   m-Opioid-R Ligand undModulator
                   Tryptophan-Abbau 
                   5-/15-Lipoxygenase 
                   A2-Phospholipase Modulator
                   CB-R (non CB1/CB2) …

                   [Perucca 2017]

CBD-Cannabis: Multi-Target Modulator

     CBD  Nicht-Cannabinoide  ECS (indirekt)

                                   «Entourage
                                     Effect»

                   [Naher & Jones 2018]
11

Die Entourage - Terpenoide

            [Naher & Jones 2018]
12

Die Entourage - Flavonoide

            [Naher & Jones 2018]
13

CBD vs. CBD-Cannabis
     Monosubstanz oder Phytopharmakon?

               [Naher & Jones 2018]
14

Präklinische Fakten: Grund für Indikations-Lyrik
      Rechtfertigen in vitro, molekularbiologische und
tierexperimentelle Daten die klinische Anwendung von CBD?

                      Präklinik
                        CBD
                  Klinik?
            Psychosen, Angst, Schlafstörungen
                           IBD
                        Alzheimer
                        Parkinson
                           MS
                        Epilepsie
                       Huntington
                         Krebs …
                    [Izzo 2009, Pisanti 2017]

 Akzeptierte Pharmakologie

      [THC Pharm 2016; Bionorica Ethics 2017]

16

Von der Kasuistik zum Trial zum…?

 Charlotte Figi, «Dravet Syndrom»,
  40 Anfälle/Tag
 Low THC/High CBD - Cannabisextrakt, home-
  made, sublingual
 Nur noch 2-4 nächtliche Anfälle/Monat

…Epidiolex - CBD der Epi-Durchbruch?

 120 Dravet-Kinder oder junge Erwachsene
  mit refraktärer Epilepsie
 20 mg CBD (Epidiolex) / kg KG, add-on (!)

 5/0% anfallsfrei CBD/Placebo
 UAWs: Durchfall, Erbrechen, Schläfrigkeit,
  Lethargie, Appetitverlust, Fieber

             FDA-Zulassung 25.6.2018

                   [Devinsky 2017]

…oder doch besser CBD-Cannabis?

              Heather Jackson:
«Bei 99% der Dravet-Kinder nehmen die Anfälle
       nach CBD-Cannabis markant ab!»

                  Realm of Caring Foundation
           [ICRS Conference Leiden 2018, poster 67]

CBD: Analgeticum?

 Tierstudien (Zebrafisch, Ratte, Mäuse
  [Malfait 2000, Hammell 2016, Philpott 2017, Ellis 2018]

 Mensch: ungenügender Effekt
  wegen CBD-Unterdosierung
  300-600 mg (10x mehr als THC)
  [Nahler 2018]

  Chron. Schmerz-Pat.,
  2x 200 mg/d, add-on, Opiate,
  subj. Symptomatik
  [Likar 2016]

CBD: Anxiolyticum und Sedativum?

Anxiolyse (5-HT1A?)
Mentale Beruhigung
Insomnia , Schlafdauer 
Verarbeitung negativer
Erinnerungen 
(Ratte, CB1 indirekt?)

[Carlini 1981, Pertwee 2004, Mechoulam 2007, Zuardi 2008, Bitencourt 2008]

CBD gegen Psychosen?

 CBD vs. Amisulprid
 Vergleichbarer antipsychotischer Effekt,
  wenig UAWs
 Wirkung via Endocannabinoid-System
  (Anandamid) [Leweke 2012]

CBD als THC-Neutralisierer?

 State Social Paranoia Scale, SSPS
                                     
                                     

                                                              

                                                             
                                         
                                                      

                                             [Englund 2013]

Löst Cannabis adoleszente Psychosen aus?

 13-16-Jährige Schüler, N=3966, Self-Reports bzgl.
 Cannabis-Konsum und Psychose-Symptome

       Konsumhäufigkeit korreliert mit Auftreten
              von Psychose-Symptomen

                       [Bourque 2018]
24

CBD ein Neuroprotektikum?

Alzheimer, Parkinson, Huntington (Tiermodelle):
 Neuroprotektiver + antioxydativer +
  antiapoptotischer Effekt
 Dopamin- und Tyr Hydroxylase-Abbau 
  (Marker für Neurodegeneration)

          [Drysdale 2006, Mechoulam 2007, Zuardi 2008]

CBD-THC zur Migräne-Prophylaxe?

                                            X        Aimovig
                                                     Novartis
                                      CB1        THC + CBD
                                                entzündungshemm.
                                                     N’wirk. 

                        Calcitonin gene-
                        related peptide

             [Durham 2004; Akerman 2004]
26

CBD bei Krebs: mehr als nur palliativ?

 Präklinisch (Zellen, Tier):
  - menschl. Brustkrebszellen  Maus 
    programmierter Zelltod (Apoptose)  Wachstum,
    Lungenmetastasen [Ligresti 2006]
  - Leukämiezellen durch Apoptose [McKallip 2006]
   - Bildung neuer Gefässe (Angioneogenese) in
     Tumoren [Solinas 2012, Machado Rocha 2014]
   - CBD+THC!: Glioblastomzellen [Marcu 2010]
   - CBD + g-Bestrahlung: Glioblastomzellen [Ivanov 2017]
   - Prostata-Krebszellen [De Petrocellis 2013]
   - Metastasen Lungenkrebs [Ramer 2012]
   - Endometrium-Krebszellen [Fonseca 2018]
 Klinisch:
  - positive Patientenberichte über vollständige Heilung
   - noch zuwenig schlüssige Daten aus klin. Studien

CBD gegen Krebs: im Labor bewiesen

 Mamma-CA                      Gliom

             [Parolaro 2012]

CBD ein Entzündungshemmer?

 Präklinisch (Maus):
  - Entzündungspromotor Interleukin-17 
      [Kozelka 2013]

  -   Symptome der MS       [Mecha 2013]

  -   Akute Pankreatitis   [Li 2013]

  -   Akute Lungenschäden             [Reibeiro 2012]

 Klinisch:
  Nur Erfahrungsmedizin, klinische Daten
  noch fehlend/ungenügend

CBD um clean zu werden/bleiben?

 Cocain- und Alkohol-süchtige Ratten:
  «Präferenz-Modell Selbstverabreichung»
  CBD, 1x/Tag, 1 Woche, Haut-Gel

   CBD verhindert Stress- oder
  Drogenhinweis-induzierte Rückfälle
  nachhaltig! Auch angstlösend und
  antiimpulsiv [Markos 2018, Gonzalez-Cuevas 2018]

 Morphin-süchtige Mäuse:
   CBD reduziert Opiat-Hunger           [Hurd 2015, Markos 2018]

 Opiat-Analgetika immer mit CBD kombinieren?

Cannabis-Regulierung «» Opioid-Missbrauch?

 Opioid-Rezepte  in US Staaten mit liberaler
 Cannabis-Regulierung [Bradford 2016 & 2017]

  Mittel gegen Opioid-Epidemie USA?
   [Lucas 2017, Piomelli 2018]

CBD-Interaktionen

 Cyt P450 2C19 + 2D6              [Jiang 2013; Yamaori 2011]

 Cyt P450 1A1                     [Yamaori 2015]

 Blutspiegel /:
  Protonenpumper (Omeprazol)
  Antiepileptica (Clobazam)
  AB (Rifampicin)
  Immunsuppressiva (Cyclosporin)
  …
  [Jaeger 1996, Colombo 2014, Stott 2013, Stout & Cimino 2014, Geffrey 2015]

Take-Home Message (1)
              Chemie, Pharmakologie,
                  Molekular- und
              Zellbiologie, Patienten-
                  Selbstversuche,
             Erfahrungsbasierte Daten

THC >> CBD                               CBD  THC

              Pharmazeutische und
               klinische Forschung
              Evidenzbasierte Daten
Conditio sine qua non für Medizinalisierung von
            CBD-Cannabis und CBD

Take-Home Message (2)
 Aus Multi-Target Polypharmakologie des CBD
  resultieren Vor- und Nachteile

 «Entourage-Effekt» noch weitgehend eine Blackbox

 Je nach experim. Modell, Indikation und Patient CBD
  oder CBD-Cannabis besser

 Therapeutisches, von Patienten reklamiertes,
  Potential klinisch noch ungenügend abgestützt

 Bis jetzt eher psychiatrische Indikationen im Fokus

 Challenge: ideale Applikationsform

 To Do: Vergleich CBD, CBD-Cannabis mit/ohne
  Entourage am gleichen Patienten

Take-Home Message (3)

                     Ist sich sicher, dass nicht allein
                     die Wissenschaft über die
                     Zukunft von Cannabis bestimmen
                     wird, denn
                     «Letztlich wird sich durchsetzen,
                     was den Patienten hilft. Die
                     einzige Frage ist, ob sie dafür 10,
                     20 oder 30 Jahre warten
Dr. med. Franjo
Grotenhermen, IACM   müssen».

Mehr Infos (1)

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                 2. AUFLAGE

Mehr Infos (4)

MCA vol. 1, no. 1 (June 2018)

Mehr Infos (5)

«Medical Cannabis – Handbuch für Ärzte»

Mehr Infos (6)
Schweizer Arbeitsgruppe für Cannabinoide in der Medizin
                        SACM
                    www.stcm.ch

  International Association for Cannabinoid Medicines
                          IACM
                www.cannabis-med.org

      International Cannabinoid Research Society
                         ICRS
                      www.icrs.co

Mehr Infos (7)

SACM Tagung 3.0, 19. Januar 2019, Bern

Polosophie

     Polo National, 16.3.1945-22.7.2017

       «Lieber Gras Rauchen
        als Heu Schnupfen»

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