Der aktuelle Stellenwert des intrakarotidalen Amobarbital-Tests (Wada-Test)
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Der aktuelle Stellenwert des intrakarotidalen Amobarbital-Tests (Wada-Test)
Martin Kurthen, Hennric Jokeit und Thomas Grunwald,
Schweizerisches Epilepsie-Zentrum, Zürich
Zusammenfassung Le positionnement actuel du test à l’amobarbital
intracarotidien (test de Wada)
Der intrakarotidale Amobarbital-Test (IAT) wird in
der prächirurgischen Epilepsiediagnostik vor allem zur Le test à l‘amobarbital intracarotidien (TAI) est
Bestimmung der Lateralisation von Sprach- und Ge- surtout utilisé dans la chirurgie épileptique pour la
dächtnisfunktionen und somit zur Prädiktion postope- détermination préopératoire de la latéralisation des
rativer Einbussen in diesen kognitiven Funktionen ein- fonctions de la parole et de la mémoire et partant,
gesetzt. Der Stellenwert dieses Tests wird zunehmend pour la prédiction des pertes post-opératoires de ces
kontrovers diskutiert. Für die Sprachdominanzbestim- fonctions cognitives. L’importance de ce test fait l’objet
mung ist die Wertigkeit des Tests zwar unbestritten, de controverses grandissantes. Pour la détermination
bei vielen Patienten kann aber heute ersatzweise die de la dominance langagière ce test a certes une va-
nichtinvasive funktionelle Magnetresonanztomogra- leur contestée, mais chez de nombreux patients, il est
phie (fMRI) eingesetzt werden. fMRI-Befunde können aujourd’hui possible de le remplacer par l’imagerie par
allerdings bei bestimmten Läsionen (zum Beispiel Gli- résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) qui est
ome, zerebrovaskuläre Fehlbildungen) und bei Vorlie- non-invasive. Cependant, les résultats de l’IRMf peu-
gen atypischer Sprachdominanz irreführend sein, so vent donner de fausses pistes pour certaines lésions
dass der IAT in Fällen mit solchen Läsionen oder für Pa- (par exemple gliomes, malformations cérébro-vascu-
tienten, bei denen der Verdacht auf das Vorliegen einer laires) ou si la dominance langagière est atypique, de
atypischen Sprachdominanz besteht, vorläufig weiter- sorte que le TAI reste indiqué en présence de telles lé-
hin indiziert bleibt. Zur Prädiktion postoperativer Ge- sions ou pour les patients chez lesquels on soupçonne
dächtnisdefizite ist die Aussagekraft des IAT seit jeher une dominance langagière atypique. Pour la prédiction
umstritten, allerdings sind zur Gedächtnisprädiktion de déficits post-opératoires de la mémoire, la valeur du
auch die alternativen nichtinvasiven Verfahren (noch) TAI reste contestée, mais en même temps, il faut dire
nicht ausreichend etabliert. So bleibt ein „Gedächtnis- que les procédés alternatifs non-invasifs ne sont pas
IAT“ vorläufig noch indiziert bei Patienten mit „Hochri- (encore) suffisamment établis dans ce domaine. Un
siko-Konstellationen“ für postoperative Gedächtnisde- « TAI de la mémoire » reste donc le premier choix pour
fizite, bei denen ein diagnostischer Bedarf nach einem les patients avec une « constellation à haut risque » de
inaktivierenden Untersuchungsverfahren gesehen déficits post-opératoires de la mémoire où l’on éprouve
wird. Insbesondere kann die Indikation zum Gedächt- le besoin d’une procédure d’investigation inactivante
nis-IAT weiterhin gesehen werden bei Patienten mit ge- pour le diagnostic. L’indication d’un TAI de la mémoire
nerell nicht stimmiger prächirurgischer Befundkonstel- peut notamment être présente pour les patients avec
lation in Bezug auf die Konkordanz von präoperativem une incohérence générale des résultats d‘examens pré-
neuropsychologischen Befund, Seite und Lokalisation opératoires au niveau de l’examen neuropsychologique
der epileptogenen Läsion, Seite und Lokalisation des préopératoire, de la latéralité et de la localisation de la
Anfallsursprungs gemäss EEG, und Anfallssemiologie lésion épileptogène, de la latéralité et de la localisation
(„kontextuelle Indikationsstellung“). du foyer des crises d’après l’EEG et de la sémiologie des
crises (« indications contextuelles »).
Epileptologie 2011; 28: 197 – 205
Mots clés : Test à l’amobarbital intracarotidien, dia-
Schlüsselwörter: Intrakarotidaler Amobarbital-Test, gnostic préopératoire en chirurgie épileptique, mé-
prächirurgische Epilepsiediagnostik, Gedächtnis, Spra- moire, langue
che
Der aktuelle Stellenwert des intrakarotidalen Amobarbital-Tests (Wada-Test) | M. Kurthen, H. Jokeit, T. Grunwald Epileptologie 2011; 28 197The Current Status of the Intracarotid Amobarbi- chungszahlen mehr generiert, um eine fundierte Un-
tal Test (Wada Test) tersuchungsroutine sicherzustellen. Siebtens: auch die
Experten für diese Untersuchungen sterben aus. Mit
The intracarotid amobarbital procedure (IAP) is der stark sinkenden Anwendungsfrequenz des IAT (und
mainly used for the prediction of postoperative mem- der Zersplitterung der prächirurgischen Epilepsiedia-
ory and language deficits after epilepsy surgery. Due gnostik durch Entstehung von immer mehr „Zentren“)
to the advent of noninvasive alternatives (particularly wachsen kaum Kliniker nach, die noch eine adäquate
functional magnetic resonance imaging, fMRI), the sig- Routine und Vertrautheit für diese Untersuchungs-
nificance of the IAP seems to have declined considera- technik erwerben könnten. Achtens: als Konsequenz
bly. For the prediction of memory deficits, however, the aus den vorangegangenen Punkten driften die Unter-
issue of the usefulness of the IAP has always been high- suchungen in einen Zustand der Enigmatisierung: man
ly controversial, mainly due to methodical problems kennt den IAT nur noch vom Hörensagen, hat nie einem
of the procedure. In the present article, the remaining Test direkt beigewohnt, man überschaut die unüber-
indications for IAP’s in presurgical evaluation are dis- sichtliche Datenlage nicht, man kennt keinen Experten
cussed. For language assessment, the IAP will still be persönlich, man weiss somit aus eigener Anschauung
relevant in patients with suspected atypical language oder Meinungsbildung nicht recht etwas dazu zu sagen
dominance, or in patients with lesions known to be as- … − Damit entsteht eine zusätzliche Verunsicherung be-
sociated with misleading fMRI results (e.g., gliomas). züglich der tatsächlich noch gegebenen Relevanz dieser
For memory prediction, the IAP can still selectively be Untersuchungen in der aktuellen Praxis der prächirur-
applied in patients with a high risk of postoperative gischen Diagnostik. Der vorliegende Übersichtsartikel
memory deficits, particularly in the absence of an over- soll ein wenig dabei helfen, hier mehr Transparenz zu
all concordance of the results of presurgical evaluation schaffen.
(„contextual indication“). Hier ein „Schnappschuss“ der aktuellen Situation:
Der Stellenwert des IAT in der prächirurgischen Epilep-
Key words: Intracarotid amobarbital test, presurgical siediagnostik hat in den letzten Jahrzehnten deutlich
evaluation, epilepsy, memory, language, outcome abgenommen [2]. Gründe hierfür sind vor dem Hinter-
grund einer allgemeinen Tendenz zur Nichtinvasivität
in der Medizin vor allem in der zunehmenden Verfüg-
1. Einführung: diagnostische Dinosaurier barkeit nichtinvasiver Alternativen und den fortbe-
stehenden Zweifeln an der prädiktiven Wertigkeit des
Der intrakarotidale Amobarbital-Test (IAT) gehört Tests in Bezug auf die postoperativen Gedächtnisfunk-
zu den „Dinosaurier-Methoden“ der prächirurgischen tionen zu sehen. Für die Sprachdominanzbestimmung,
Epilepsiediagnostik, gemeinsam mit anderen tradi- mit Verzögerung nun auch für die Gedächtnisprädik-
tionellen Verfahren wie der elektrischen Hirnkartie- tion, drängt als wichtigste nichtinvasive Alternative
rung oder auch der intraoperativen Elektrokortikogra- die funktionelle Kernspintomographie (fMRI) in den
phie. Welche Eigenschaften sind diesen Dinosaurier- Vordergrund. Grundsätzliche methodische Kritik an
Methoden überwiegend gemeinsam? Erstens: sie sind einzelnen Aspekten des IAT hat den Test hingegen seit
alt – der IAT als jüngstes dieser Verfahren wurde in den seiner Einführung begleitet und seine anfängliche wei-
60er Jahren des vergangenen Jahrhunderts klinisch te Verbreitung nicht verhindert. Diese methodischen
etabliert. Zweitens: sie sind in ihrem methodischen Probleme seien, da wohlbekannt, hier nur stichwortar-
Ansatz simpel, wenn nicht gar archaisch – beim IAT tig rekapituliert:
wird zur „Simulation“ eines fokalen Eingriffs gleich
(fast) eine komplette Grosshirnhemisphäre kurzzeitig - die fehlende Standardisierung für Durchführung,
inaktiviert. Drittens: sie sind invasiv und somit kom- Auswertung und prädiktive Interpretation in Be-
plikationsträchtig [1]. Viertens: sie sind nicht standar- zug auf die Sprach- und Gedächtnistestung stellt
disiert. Für die Durchführung und Auswertung des IAT ein gravierendes Problem dar. Dies beginnt schon
zum Beispiel gibt es viele lokale oder nationale „Kul- mit unterschiedlichen Dosierungen (von ca. 75 bis
turen“, eine Vergleichbarkeit ist kaum gegeben. Fünf- ca. 250 mg Amobarbital pro Hemisphäre), unter-
tens: es ist schwierig, die tatsächliche Relevanz der schiedlicher Reihenfolge der Untersuchungen (lin-
Untersuchungen wissenschaftlich sauber zu bestim- ke/rechte; ipsi-/kontralaterale Hemisphäre) und
men. Dementsprechend ist diese Relevanz notorisch unterschiedlichen Zeitfenstern zwischen den Un-
umstritten. Beim IAT rührt dies nicht nur von der feh- tersuchungen (von ca. 20 min. bis 24 h). Auch die
lenden Standardisierung her, sondern auch von inter- Testparadigmen (Art, Anzahl, Reihenfolge der ver-
nen methodischen Problemen des Tests selbst (siehe wendeten Testitems [Bilder, Objekte, sprachliche
unten). Sechstens: sie sind „vom Aussterben bedroht“ Information], Zeitpunkte der Abfragen, Zielgrössen
– so sinkt die Anwendungsfrequenz des IAT weltweit [Enkodieren, Abrufen, Rekognition]) sind extrem
beträchtlich [2], und es werden in manchen epilepsie- heterogen, desgleichen Auswertung und Interpreta-
chirurgischen Zentren keine ausreichenden Untersu- tion (Summen-Scores, Differenz-Scores, semiquan-
198 Epileptologie 2011; 28 Der aktuelle Stellenwert des intrakarotidalen Amobarbital-Tests (Wada-Test) | M. Kurthen, H. Jokeit, T. Grunwaldtitative oder qualitative Auswertung, unterschied- noch bestehende Attraktivität des Tests in heutigen
liche „Cut-off“-Scores…). Eine Vergleichbarkeit der prächirurgischen Entscheidungssituationen geht auch
Ergebnisse über verschiedene Zentren hinweg wird nicht zuletzt auf die inaktivierende Natur des Verfah-
schon damit fast unmöglich. rens zurück. Die Plausibilität der Vorstellung, dass ein
- Die zur Verfügung stehende Testdauer von wenigen inaktivierendes Verfahren die möglichen postresek-
Minuten ist für eine neuropsychologische Testung tiven Ausfälle authentischer antizipiert als ein aktivie-
eigentlich nicht ausreichend. Zudem ist die Wir- rendes Verfahren wie das fMRI, ist nicht von der Hand
kungsdauer des Amobarbital interindividuell sehr zu weisen. Der IAT simuliert die Resektion gewisser-
variabel, und zu allem Überfluss ist es schwierig, massen direkt, während bei aktivierenden Verfahren
den jeweils aktuellen Inaktivierungsgrad bezüglich die Frage, ob ein in eine kognitive Aktivierung invol-
kognitiver Funktionen zuverlässig zu überwachen viertes Areal für die postresektive Intaktheit der jeweils
(das laufende EEG und das Monitoring motorischer getesteten kognitiven Funktion tatsächlich notwendig
Funktionen können herangezogen werden, um die- ist, stets offenbleiben muss. Dennoch stellt sich heute
se Überwachung zumindest zu versuchen). die Frage, für welche prächirurgischen Patienten der IAT
- Auch das intrahemisphärische Inaktivierungs- weiterhin indiziert sein könnte. Es empfiehlt sich, die-
muster ist interindividuell variabel, in erster Linie se Frage separat für die Sprachdominanzbestimmung
aufgrund von Differenzen in den Versorgungsgebie- und die Gedächtnisprädiktion abzuhandeln, also für die
ten der relevanten Äste der A. carotis interna, dies beiden Problemfelder, in welchen ein Beitrag des Wa-
betrifft insbesondere die Versorgung des Hippokam- da-Tests immer noch relevant sein könnte. Zuvor seien
pus in der Längsachse mit einem variablen Anteil noch weitere, seltenere Anwendungsfelder und metho-
der Perfusion durch Äste der A. cerebri media und dische Varianten des IAT, die im vorliegenden Text nicht
A. cerebri posterior. Komplizierend kommt hinzu, umfassend beurteilt werden sollen, zumindest kurz ge-
dass die fehlende Perfusion eines mesiotemporalen streift.
Teilareals durch das Barbiturat nicht eine fehlende
Inaktivierung impliziert [3]. Gefässvarianten können
zudem zu irreführenden Perfusionsmustern führen, 2. Nebenschauplätze
die auch die kontralaterale Hemisphäre mitbetref-
fen, etwa bei Füllung beider Aa. cerebri anteriores
bei einseitiger Injektion (mit der Folge einer beidsei- IAT-Varianten, und Einsatz des IAT ausserhalb der
tigen Inaktivierung der SSMA und entsprechenden Sprach- und Gedächtnisprädiktion
Einbussen im Testverhalten).
- Stets besteht die Gefahr einer unerwünschten Inter-
ferenz mehrerer barbituratinduzierter Defizite und Intrakarotidaler Test mit anderen Wirkstoffen?
damit einer verminderten Validität der Ergebnisse.
Gedächtnisstörungen können mit gleichzeitigen Verschiedentlich wurde versucht, den intrakaroti-
Sprachstörungen interferieren, beide zusammen dalen Test mit anderen Wirkstoffen als Amobarbital
mit Aufmerksamkeits-, Bewusstseins- und Wahr- durchzuführen. Diese Versuche waren motiviert durch
nehmungsstörungen (Hemianopsie, Neglect etc.). Lieferungs- und/oder Herstellungsengpässe des Amo-
- Es liegt kaum Information zur Reliabilität des IAT barbital, aber auch durch den Wunsch, die Testdurch-
vor. Aus den wenigen Studien, die über Wiederho- führung zu verbessern, zum Beispiel durch eine bessere
lungsuntersuchungen berichten, gewinnt man den Steuerbarkeit des inaktivierenden Wirkstoffs. Zum Ein-
Eindruck, dass die Reliabilität für die Gedächtnisun- satz kamen vor allem Etomidate, Propofol, Methohexi-
tersuchung sehr viel schlechter ist als für die Sprach- tal und Pentobarbital. Die jeweiligen Arbeitsgruppen
untersuchung [4]. haben ihre Erfahrungen mit diesen Wirkstoffen berich-
- Dem IAT fehlt weitgehend eine externe Validierung, tet (zusammenfassend: [5, 6]). Die Präparate weisen
da der Test vielmehr selbst als Goldstandard für die unterschiedliche Vor- und Nachteile auf. Der Aspekt des
Überprüfung alternativer Verfahren benutzt wird. Wirkstoffwechsels ist jedoch für die prinzipielle Frage
Eine gewisse nachträgliche Validierung ist anhand nach den in der prächirurgischen Diagnostik verblei-
der postoperativen neuropsychologischen Untersu- benden Indikationen für intrakarotidale Tests nicht re-
chungen der IAT-Patienten möglich. levant.
Angesichts dieser Probleme kann man sich fragen,
wie ein solcher Test sich überhaupt etablieren und Selektiver statt „globaler“ IAT?
halten konnte. Der IAT ist jedoch in seiner Einfachheit
gleichzeitig so robust, dass zumindest für die Sprachdo- Zur selektiveren Ausschaltung von Zielarealen
minanzbestimmung trotz aller Vorbehalte unverändert wurden Varianten des IAT entwickelt, bei denen Injek-
eine sehr hohe diagnostische Treffsicherheit bezüglich tionen in die A. cerebri posterior [7], die A. choroidea
der Sprachlateralisation anzunehmen ist. Die immer anterior [8, 9] oder in Äste der A. cerebri media [10, 11]
Der aktuelle Stellenwert des intrakarotidalen Amobarbital-Tests (Wada-Test) | M. Kurthen, H. Jokeit, T. Grunwald Epileptologie 2011; 28 199erfolgten. Ziele der selektiven Tests waren meist die IAT ausserhalb der Epilepsiechirurgie?
umschriebenere Ausschaltung gedächtnisrelevanter
Strukturen und das Vermeiden des Auftretens stö- Der Wunsch, postresektive kognitive Defizite zu
render Begleitdefizite wie zum Beispiel Aphasie [7, 8]. antizipieren, besteht in der Neurochirurgie selbstver-
Bei anderen Patienten versuchte man, mit diesen selek- ständlich auch ausserhalb der eigentlichen Epilepsie-
tiven Tests die Folgen extratemporaler Resektionen in chirurgie, und zwar immer dann, wenn bei zerebralen
mutmasslich eloquenten Arealen zu „simulieren“ [10, Resektionen eloquente Hirnareale erfasst werden
11], teils auch ausserhalb der Epilepsiechirurgie. Solche könnten, und wenn gleichzeitig die klinisch-neurochi-
Varianten bleiben Zentren mit hohem Durchsatz an se- rurgische Indikationsstellung zur Resektion einen ge-
lektiven Sondierungen vorbehalten, da bei mangelnder wissen Spielraum bezüglich des Resektionsausmasses
Routine ansonsten erhöhte Komplikationsraten drohen lässt. Diese Voraussetzungen sind vor allem bei man-
können. Angesichts der aktuellen Tendenz zur Verbes- chen Tumorresektionen gegeben, aber auch bei The-
serung nichtinvasiver Alternativen zum IAT (siehe un- rapien von Gefässmalformationen wie Kavernomen
ten) ist nicht zu erwarten, dass die selektiven AT’s sich und arteriovenösen Missbildungen. Bei solchen Pati-
in Zukunft flächendeckend durchsetzen können. enten kann der IAT (global oder selektiv) insbesondere
bei einem Verdacht auf das Vorliegen einer atypischen
Sprachdominanz diagnostisch hilfreich sein, zumal
IAT bei Kindern und bei behinderten Personen? bei solchen Läsionen eine erhöhte Fehlerquote in der
nichtinvasiven Sprachdominanzbestimmung durch
Bei kleineren Kindern, bei Patienten mit Intelligenz- das fMRI gegeben ist [15]. Häufiger als der IAT wird bei
minderung und bei Patienten mit Verhaltensstörungen nicht epilepsiechirurgischen Tumoroperationen aber
kann die Kooperabilität im IAT eingeschränkt sein. eine elektrische Hirnkartierung zu erwägen sein, deren
Dann gilt es, das Testverfahren unter Umständen durch Aufweise zur intrahemisphärischen Lokalisation elo-
weitere Vereinfachung der Aufgaben den Fähigkeiten quenter Areale zur Operationsplanung genutzt werden
der Patienten individuell anzupassen. Dies geschieht können [16].
am besten durch vorgängige Simulation des Tests ohne
Amobarbitalinjektion. Bei erstaunlich vielen Patienten
mit vermeintlich schweren Einbussen gelingt dann die „EEG-IAT“?
Durchführung eines IAT ohne Probleme [12 - 14]. Bei
unkooperativen Patienten kann die Angiographie und Aus den sechziger Jahren des vergangenen Jahr-
Sondierung der A. carotis interna auch im Rahmen ei- hunderts stammt die Tradition, den IAT zum Nach-
ner kurzen Sedierung oder gar Kurznarkose erfolgen. weis einer monohemisphärischen Epileptogenizität
Oft gelingt auf diesem Wege eine Sprachdominanzbe- einzusetzen bei Patienten, deren EEG einen hohen An-
stimmung auch bei Patienten, die für ein fMRI nicht teil epilepsietypischer Aktivität kontralateral zu einer
geeignet sind. Nach unseren Erfahrungen ist bei Kin- geplanten Resektion (und meist damit auch kontra-
dern ab Schulalter ein Wada-Test möglich, wenn eine lateral zur mutmasslichen epileptogenen Läsion) auf-
normgerechte Intelligenz und eine gute Kooperabilität weist. Im Hintergrund dieser Tradition steht vor allem
gegeben sind. das Konzept der „sekundär bilateralen Synchronie“,
demzufolge ein monohemisphärisches epileptogenes
Areal kontralateral synchron erscheinende epilepsiety-
Untersuchung von kognitiven Funktionen ausser- pische Aktivität triggern kann, welche dann aber kein
halb des Bereichs von Sprache und Gedächtnis? kontralaterales epileptogenes Areal anzeigen soll [17].
In einem solchen Falle würde man also erwarten, dass
In IAT’s wurden nicht nur Sprache und Gedächtnis die ipsilaterale Amobarbitalinjektion die interiktalen
untersucht, sondern auch andere Funktionen, für die Spikes in beiden Hemisphären unterbricht, während
man Hemisphärendifferenzen annehmen konnte: Pro- eine kontralaterale Injektion diesen EEG-Effekt nicht
sodie, Musikkognition, Emotionalität, Neglect, Noso- aufwiese. In früheren Studien zum globalen [18] oder
gnosie, Zeitkognition, Aufmerksamkeit, Bewusstsein… auch zum selektiven IAT [19] wurde gezeigt, dass dieser
Direkte klinische Relevanz besitzen diese Untersu- EEG-IAT bei manchen Patienten zur präoperativen Ent-
chungen in der prächirurgischen Entscheidungsfindung scheidungsfindung beitragen kann. Für Einzelfälle mit
in aller Regel nicht. Manche Forschungen (zum Beispiel speziellen Befundkonstellationen mag dies auch heute
zur Prosodie oder zur Zeitkognition) sind eher von wis- noch gelten.
senschaftlichem Interesse, andere (Aufmerksamkeit,
Bewusstsein, Wahrnehmung) mögen ergänzende
Hinweise zu den mit den Sprach- und Gedächtnisprü-
fungen interferierenden Begleitdefiziten geben.
200 Epileptologie 2011; 28 Der aktuelle Stellenwert des intrakarotidalen Amobarbital-Tests (Wada-Test) | M. Kurthen, H. Jokeit, T. GrunwaldPrädiktion der Anfallskontrolle und Bestimmung atypischen Gefässversorgungsmustern und/oder ein-
der Lateralisation des epileptogenen Areals? geschränkter Testbarkeit des Patienten aufgrund von
Verhaltensstörungen im Wada-Test. Unter den nichtin-
Asymmetrische IAT-Gedächtnisleistungsmuster vasiven Verfahren zur Sprachdominanzbestimmung
können bei Temporallappenepilepsien die Lateralisa- meldet derzeit vor allem das fMRI den Anspruch an,
tion des epileptogenen Areals anzeigen (Zusammen- den IAT ersetzen zu können. Mittlerweile werden Über-
fassung in [20]), und ein vor dem Hintergrund der prä- einstimmungen zwischen den beiden Methoden im Be-
chirurgischen Arbeitshypothese unerwarteter IAT-Ge- reich von 90 % oder mehr erzielt [22]. Eine besonders
dächtnisbefund kann Hinweis auf eine möglicherweise weitreichende Konkordanz lässt sich offenbar erzielen,
reduzierte Chance auf postoperative Anfallsfreiheit wenn mehrere unterschiedliche Sprachaufgaben im
geben [21]. Da bei den meisten prächirurgischen Pati- fMRI eingesetzt werden [23]. Wir finden also für die
enten jedoch ausreichend Informationen zur Laterali- Sprachdominanzbestimmung die eigentlich erfreuliche
sation der Epilepsie und zur Chance auf postoperative Situation vor, dass zwei Verfahren mit guter Aussage-
Anfallsfreiheit aus den anderen – und überwiegend kraft, aber unterschiedlichen Vor- und Nachteilen zur
nichtinvasiven − diagnostischen Verfahren vorliegen, Verfügung stehen. Wenn man zeigen könnte, dass das
erscheint der Aufwand, mittels einer invasiven Unter- fMRI in jedem Fall dem IAT mindestens gleichwertig
suchung zusätzliche und zudem individuell wenig ver- ist, wäre aufgrund der Nichtinvasivität des MRI die-
bindliche prädiktive Information zu gewinnen, in den sem aktivierenden Verfahren grundsätzlich der Vorzug
allermeisten Fällen nicht gerechtfertigt. Es bleibt offen, zu geben, der IAT wäre dann überflüssig geworden.
ob in speziellen Subgruppen mit ansonsten nichtkon- Selbstverständlich ist auch die individuelle Konstella-
klusiven Untersuchungsergebnissen ein Nutzen des tion denkbar, dass unabhängig von der Frage der In-
Wada-Tests gegeben sein könnte. Hierzu liegen keine vasivität dem fMRI der Vorzug gegenüber dem IAT zu
verbindlichen Daten vor. geben ist – etwa bei Patienten mit Kontraindikationen
bezüglich des IAT, Patienten mit unklarem IAT-Ergebnis,
oder auch bei Patienten, für welche nicht nur die Late-
3. Sprachdominanzbestimmung ralisation, sondern auch die intrahemisphärische Loka-
lisation der Sprachzentren zu ermitteln ist (hierfür wäre
Vorbemerkung: Im vorliegenden Text wird kein das fMRI dann allerdings nicht mit dem IAT, sondern
Vergleich des IAT mit der elektrischen Hirnkartierung mit dem „Dinosaurier-Goldstandard“ der elektrischen
(„electrical stimulation mapping“) zur Sprachdomi- Hirnkartierung zu vergleichen [24]). Die Indikation zum
nanzbestimmung vorgenommen. Die beiden Verfahren IAT wäre dann vor allem noch für diejenige Minderheit
werden eher als komplementär denn als konkurrierend von Patienten gegeben, bei welcher die fMRI-Sprach-
aufgefasst, da der IAT zur interhemisphärischen Ver- dominanzbestimmung noch fehleranfällig ist. Bishe-
teilung von Sprachfunktionen Auskunft gibt, während rige Studien zeigen, dass ein „mismatch“ zwischen
die Hirnkartierung die intrahemisphärische Anordnung IAT und fMRI vor allem bei Patienten mit bestimmten,
von Sprachzentren darstellen soll. – Auch wird die Dis- fMRI-verfälschenden Läsionen (Raumforderungen, Ge-
kussion um nichtinvasive Alternativen zum IAT auf das fässmissbildungen) entstehen kann. Auch kommen
derzeit wichtigste konkurrierende Verfahren, das fMRI, fMRI und IAT vergleichsweise häufig bei Patienten mit
eingeschränkt. Es ist nicht zu erwarten, dass eine der atypischer Sprachdominanz (bilaterale Sprachrepräsen-
bekannten weiteren nichtinvasiven Methoden, also tation oder rechtshemisphärische Sprachdominanz)
Dopplersonographie, TMS, NIRS, Tachistoskopie, dicho- zu unterschiedlichen Ergebnissen, während bei Pati-
tisches Hören etc., sich als Alternative zum IAT flächen- enten mit klar linkshemisphärischer Sprachdominanz
deckend durchsetzen wird. ein „mismatch“ ausgesprochen selten ist [25, 26]. Zum
Einfluss verschiedener Läsionen auf das fMRI-Sprach-
ergebnis konnte in einer grösseren Gruppenstudie [27]
IAT contra fMRI gezeigt werden, dass Patienten mit Kavernomen, Glio-
men bzw. Läsionen in der Nähe sprachsensitiver „voxels
Zur Sprachdominanzbestimmung gilt der Wada- of interest“ niedrigere fMRI-Lateralisationsindizes und
Test immer noch als Goldstandard, gegen den andere häufigere Nichtübereinstimmungen mit IAT-Sprachdo-
Verfahren zu validieren sind. Zweifel an der noch fort- minanzbefunden aufwiesen als andere Patienten. In
bestehenden Indikation zum IAT sind für den Bereich einer anderen Studie [28] fanden sich in einer Gruppe
der Sprachdominanzbestimmung also nicht auf eine von 50 Patienten zwei Personen mit links frontalen Gli-
Kontroverse bezüglich der Aussagekraft des IAT zu- omen, bei denen das fMRI fälschlich (gemäss IAT-Krite-
rückzuführen. Damit unterscheidet sich diese Frage- rien) eine rechtshemisphärische Sprachdominanz na-
stellung wesentlich von derjenigen bei der Gedächtnis- helegte. Auch gemäss einer aktuellen Übersichtsarbeit,
prädiktion (siehe unten). Es ist aber zu bedenken, dass in der aus neurochirurgischer Sicht das Sprach-fMRI mit
selbstverständlich auch beim Wada-Test Fehldiagnosen der elektrischen Hirnkartierung verglichen wird [24],
zur Sprachdominanz möglich sind, insbesondere bei erscheinen Gliompatienten besonders problematisch
Der aktuelle Stellenwert des intrakarotidalen Amobarbital-Tests (Wada-Test) | M. Kurthen, H. Jokeit, T. Grunwald Epileptologie 2011; 28 201in Bezug auf potenzielle fMRI-Fehllateralisationen. nicht auch lediglich graduelle, aber gleichwohl alltags-
Generell beklagen die Autoren dieser Übersicht die in- relevante postoperative materialspezifische Einbussen
haltliche und methodische Heterogenität der bislang in Leistungen des episodischen Gedächtnisses vorher-
vorliegenden Vergleichsstudien – dies führe dazu, dass sagen könne. Ermöglicht der IAT für solche Einbussen
das Sprach-fMRI derzeit nicht als verbindliche Richt- eine individuelle Prädiktion? – Obgleich dies eine hoch-
schnur für den Neurochirurgen empfohlen werden kön- kontrovers diskutierte Frage ist, zu deren Beantwortung
ne, somit die Hirnkartierung derzeit noch nicht zu er- in einem ersten Schritt ein sehr uneinheitlicher Korpus
setzen vermöge. − All dies legt das Vorgehen nahe, bei von Literatur zu bewerten wäre, hängt die Indikation
Patienten mit gemäss fMRI atypischer Sprachdominanz zum IAT heute eher von der Beantwortung der ande-
den Befund mittels eines IAT zu überprüfen, desglei- ren Frage ab: ob das Gedächtnis-fMRI eine individuelle
chen bei Patienten mit potenziell fMRI-verfälschenden Prädiktion solcher Einbussen leisten könne? Wenn ja,
Läsionen. Bei Patienten mit gemäss fMRI typischer würde man – analog der Situation bei der Sprachdomi-
linkshemisphärischer Sprachdominanz erscheint eine nanzbestimmung – ohnehin das fMRI wegen dessen
solche Kontrolle hingegen nur dann erforderlich, wenn Nichtinvasivität gegenüber dem IAT favorisieren. Ist das
die prächirurgische Befundkonstellation gerade nicht fMRI dem IAT vielleicht gar überlegen? – Schauen wir
eine linkshemisphärische Sprachdominanz hätte er- zunächst ganz kurz auf die sehr heterogene IAT-Litera-
warten lassen − und wenn durch eine Neueinschätzung tur.
der Sprachdominanz eben diese gewünschte Konkor- Zweifel an der Wertigkeit des IAT werden unter
danz hergestellt und dadurch eine Operationsempfeh- anderem durch diverse Berichte über falsch-positive
lung plausibel gemacht werden würde. Eine Überprü- Tests geschürt, also Patienten, die im IAT-Gedächtnis-
fung des fMRI-Ergebnisses wäre zum Beispiel indiziert Test „durchfallen“, dennoch zur Operation gelangen
bei einer Patientin mit links temporolateralem Kaver- und postoperativ nicht amnestisch werden [29]. Auch
nom und periläsionellem Anfallsursprung gemäss EEG, ist die Reliabilität des Tests fraglich, da „durchgefal-
fokalen Anfällen ohne (post)iktale Aphasie, aber fMRI- lene“ Patienten bei einer Testwiederholung „beste-
Zeichen einer linkshemisphärischen Sprachdominanz. hen“ können – und dann postoperativ ebenfalls nicht
Ein anderes konstruiertes Beispiel wäre ein linkshändi- amnestisch werden (Publikation allerdings nur als Ab-
ger Patient mit neokortikaler temporaler Epilepsie, im stract: [30]; zur Übersicht siehe [31]). Da nur graduelle
nichtinvasiven EEG rechtshemisphärischem Anfallsur- Gedächtniseinbussen nach Temporallappeneingriffen
sprung und -verlauf, linksseitiger Sprachdominanz ge- im Gegensatz zu schweren Amnesien sehr häufig sind,
mäss fMRI, aber klinisch eindeutiger postiktaler Apha- ist trotz solcher entmutigender Befunde immer wieder
sie. untersucht worden, ob der Wada-Test nicht dennoch
postoperative Gedächtnisdefizite vorhersagen kann.
Zumindest ist der Gedanke naheliegend, dass die Ge-
4. Prädiktion der postoperativen Gedächtnis- dächtnisleistung nach Injektion auf der mutmasslich
leistungen erkrankten Seite Aufschluss über die „funktionale Re-
serve“ des kontralateralen Hippokampus gibt, während
Die Grundkonstellation bezüglich der zur Verfü- umgekehrt die Gedächtnisleistung nach Injektion auf
gung stehenden Untersuchungen zur Gedächtnisprä- der gesunden Seite eine Restkapazität des erkrankten
diktion ist wesentlich verschieden von derjenigen der Temporallappens (sog. „functional adequacy“) anzei-
Sprachdominanzbestimmung (siehe oben): Für die gen könnte [32, 33]. Eine schlechte kontralaterale und
Gedächtnisprädiktion ist die Wertigkeit des IAT seit eine gute ipsilaterale Leistung wären dann Prädiktoren
jeher umstritten, während zugleich die Aussagekraft eines ungünstigen Gedächtnis-Outcome. Zwar wurden
des fMRI ebenfalls (noch) nicht ausreichend belegt ist. immer wieder Studien publiziert, die im Sinne dieser
Anders als bei der Sprachdominanzbestimmung treten Hypothesen statistisch relevante Korrelationen auf der
hier also nicht zwei hochwertige und etablierte, son- Ebene von Gruppenanalysen zeigten; eine individuelle
dern zwei kontroverse und problematische Verfahren Prädiktion erwies sich jedoch als schwierig [34]. Nicht
gegeneinander an. Ursprünglich, also in den sechziger wenige Studien kommen auch zu einem gänzlich ne-
Jahren des letzten Jahrhunderts, sollte die IAT-Gedächt- gativen Ergebnis, indem eine signifikante Korrelation
nisuntersuchung verwendet werden, um Patienten mit zwischen IAT-Gedächtnisleistungen und postoperativer
erhöhtem Risiko für schwere postoperative Amnesien Änderung der Gedächtnisfunktion nicht nachgewiesen
zu identifizieren. Da solche Fälle – erst recht unter den werden konnte [34, 35]. Die Beurteilung der „evidence“
aktuellen, vor allem bezüglich der Bildgebung stark ver- ist erschwert durch sehr heterogene Testparadigmen
besserten diagnostischen Bedingungen – extrem sel- und Auswertungskriterien. Es mehren sich zudem die
ten sind, liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anzeichen dafür, dass isolierte IAT-Gedächtnis-Daten
Wertigkeit des Tests für diese Fragestellung verbindlich für eine individuelle Prädiktion zu schwach sind, wäh-
zu beurteilen. Solche Daten sind auch nicht aus zukünf- rend die Berücksichtigung weiterer, in der Prächirurgie
tigen Studien zu erwarten. Daher trat in den letzten ohnehin anfallender Informationen mit prädiktivem
Jahrzehnten die Frage in den Vordergrund, ob der IAT Wert (präoperative Gedächtnisleistung in der neuro-
202 Epileptologie 2011; 28 Der aktuelle Stellenwert des intrakarotidalen Amobarbital-Tests (Wada-Test) | M. Kurthen, H. Jokeit, T. Grunwaldpsychologischen Untersuchung, Art und Lokalisation Prädiktion die fMRI-Gedächtnisdaten zur verzögerten
der zerebralen Läsion, Alter bei Erstmanifestation der Rekognition, aber auch die Seite des epileptogenen Are-
Epilepsie, etc.) im Rahmen multivariater Analysen die als und den präoperativen neuropsychologischen Be-
Aussagekraft deutlich aufwerten. Klinische und neuro- fund berücksichtigte, konnte bei 9 von 10 Patienten mit
psychologische Daten sind prädiktiv so wertvoll, dass relevantem postoperativem Verlust das Defizit vorher-
von manchen Autoren schon gefragt wurde, ob der IAT gesagt werden, und es konnte gezeigt werden, dass die
darüber hinaus überhaupt noch einen zusätzlichen prä- fMRI-Daten zu dieser Prädiktion in relevantem Masse
diktiven Wert besitzt [32, 34 - 36]. Dieser ketzerischen beitrugen. Die IAT-Gedächtnisdaten zeigten hingegen
Interpretation stehen aber Studien entgegen [36, 37], eine geringere Wertigkeit. – So beobachten wir in der
die eine von den klinischen Variablen unabhängige prä- Literatur derzeit zumindest einen beginnenden Trend
diktive Relevanz der IAT-Gedächtnisdaten nachwiesen. zu einer „Stärkung“ der Position des Gedächtnis-fMRI
So konnte in einer schon älteren Studie nicht nur ge- zuungunsten des Gedächtnis-IAT in bezug auf die Prä-
zeigt werden, dass eine multivariate Analyse eine recht diktion postoperativer Gedächtnisdefizite nach Tempo-
gute individuelle Prädiktion des verbalen Gedächtnis- rallappenresektionen.
verlusts nach links temporaler Resektion erlaubt, son- Ähnlich wie bei der Sprachdominanzbestimmung
dern auch, dass die IAT-Daten gemäss dem Modell der wird man zukünftig zu überprüfen haben, ob be-
funktionalen Reserve (siehe oben: schlechte Gedächt- stimmte Untergruppen prächirurgischer Patienten
nisleistung der gesunden Hemisphäre disponiert zu (zum Beispiel solche mit nichtläsioneller linksseitiger
postoperativen Defiziten) sehr wohl zur Prädiktion spe- Temporallappenepilepsie, oder mit linksseitiger mesi-
zifisch beitragen konnten [37]. Eine weitere Studie [36] aler Temporallappenepilepsie, aber ohne Gedächtnis-
kam zu einem ähnlich positiven Ergebnis, allerdings störung) doch noch einer die Operation unmittelbar
wurden dort die IAT-Daten nach dem Modell der funk- simulierenden, also mit einem inaktivierenden statt
tionalen Adäquatheit interpretiert (siehe oben: gute aktivierenden Paradigma arbeitenden, Diagnostik be-
Gedächtnisleistung des betroffenen Hippokampus dis- dürfen. Im folgenden Abschnitt wird versucht, den ak-
poniert zu postoperativen Verlusten). tuellen Forschungsstand in eine schnappschussartige
Vor dem Hintergrund dieser unübersichtlichen Li- Empfehlung zu noch verbleibenden IAT-Indikationen
teraturlage zum IAT gälte es nun, die nichtinvasive Al- umzumünzen.
ternative des fMRI zu beurteilen. Auch hinsichtlich der
Gedächtnisprädiktion wurde wiederholt versucht, das
fMRI bezüglich seiner Potenz als Ersatz für den Wada- 5. Welche Indikationen verbleiben?
Test zu evaluieren. Das präoperative Gedächtnis-fMRI
ist trotz inhärenter methodischer Probleme mittler- Solange keine definitive Evidenz zum Stellenwert
weile immerhin so weit entwickelt, dass die generelle des IAT im heutigen Methodenwettstreit vorliegt, wird
Tauglichkeit der Methode als nachgewiesen gelten die Schwelle der verbleibenden Indikationsstellung für
kann ([38] zur Übersicht). Eine definitive Bewertung den IAT in den verschiedenen Epilepsiezentren vermut-
der klinischen Relevanz dieses Verfahrens steht aber lich unterschiedlich hoch sein. In einem Zentrum mit ei-
noch aus. Zuletzt erschienen einzelne Studien, in denen ner hochaktiven eigenen fMRI-Forschung und -Anwen-
auch die Ebene der individuellen Prädiktion erreicht dung wird man die Resultate der funktionellen Bildge-
wurde. In einem Kollektiv (n = 72) operierter Temporal- bung wohl höher gewichten als in einem Zentrum, in
lappenepilepsie-Patienten wurde der prädiktive Wert dem dieses Verfahren nur eine notdürftig gepflegte
eines aufwändigen Gedächtnis-fMRI nach dem sog. klinische Routine darstellt. Umgekehrt wird in einem
„subsequent-recognition“-Paradigma untersucht [39]. Zentrum, in dem traditionell eine hochstehende „IAT-
Während die alleinige Berücksichtigung der fMRI-Da- Kultur“ mit ebenfalls aktiver klinischer IAT-Forschung
ten noch zu viele „false positives“ (irrtümliche Prädikti- etabliert ist, der IAT noch häufiger eingesetzt werden.
on eines postoperativen Gedächtnisverlusts) erzeugte, In Bezug auf diesen Hintergrund sind Empfehlungen zu
konnte durch Hinzunahme der Daten zur präoperativen IAT-Indikationen stets zu relativieren.
neuropsychologischen Leistung und zur Sprachlaterali-
sation eine sehr zuverlässige Identifikation derjenigen
Patienten erreicht werden, die nach links temporaler Sprachdominanzbestimmung
Resektion einen klinisch signifikanten Verbalgedächt-
nisverlust aufwiesen. Mit einem anderen Paradigma Voraussetzung für jede Indikationsstellung zur
(Kombination dreier verschiedener Gedächtnisaufga- Sprachdominanzbestimmung bleibt selbstverständlich
ben im fMRI) wurde von einer französischen Gruppe die individuelle klinische Relevanz der Sprachdominanz
[40] eine kleinere Gruppe (n = 25) solcher Temporal- überhaupt. Man wird den IAT also nur für Patienten er-
lappenepilepsie-Patienten untersucht, bei denen auf- wägen, bei denen entweder eine Resektion in einem
grund ungewöhnlicher präoperativer neuropsycholo- möglicherweise sprachrelevanten Areal oder ein dis-
gischer Befunde auch ein Gedächtnis-IAT durchgeführt konnektiver Eingriff mit möglichen ungünstigen Folgen
worden war. Mit einem Auswertungsmodell, das zur für die Sprachfunktionen geplant ist (zum Beispiel He-
Der aktuelle Stellenwert des intrakarotidalen Amobarbital-Tests (Wada-Test) | M. Kurthen, H. Jokeit, T. Grunwald Epileptologie 2011; 28 203misphärotomie, Kallosotomie, Resektion inklusive des 2. Patienten mit generell unplausibler bzw. nicht
Broca- oder Wernicke-Areals im Falle einer Sprachdomi- stimmiger prächirurgischer Befundkonstellation
nanz der zu operierenden Hemisphäre). in Bezug auf die Konkordanz von präoperativer
Nach dem im Abschnitt „Sprachdominanzbestim- Neuropsychologie, Seite und Lokalisation der epi-
mung“ Gesagten wird vorgeschlagen, dass bei fol- leptogenen Läsion, Seite und Lokalisation des An-
genden Befundkonstellationen bzw. in folgenden Situ- fallsursprungs gemäss EEG und Semiologie, und ge-
ationen eine Indikation zum IAT weiterhin besteht: gebenenfalls auch in Bezug auf das Ergebnis eines
Gedächtnis-fMRI (kontextuelle Indikationsstellung).
1. Ein fMRI konnte nicht durchgeführt werden. – Hier Beispiel wäre ein Patient mit MTLE rechts (gemäss
ist an Patienten mit kognitiven Einbussen, Verhal- Anfallsaufzeichnung und MRI), linksseitiger Sprach-
tensproblemen und generell eingeschränkter Ko- dominanz, jedoch verbaler Gedächtnisstörung in
operabilität (auch Klaustrophobie) zu denken, bei der neuropsychologischen Untersuchung. Oder (in
denen ein fMRI nicht in geregelter Weise durch- einem Epilepsiezentrum mit gut etabliertem und
führbar ist, wohl aber ein (unter Umständen der für die Entscheidungsfindung routinemässig he-
eingeschränkten Kooperabilität angepasster) IAT. rangezogenem Gedächtnis-fMRI-Paradigma) eine
Auch fallen in diese Gruppe Patienten, bei denen Patientin mit MTLE links, neuropsychologisch ver-
ein fMRI aus medizinischer Sicht kontraindiziert ist balem Gedächtnisdefizit, aber fMRI-Zeichen einer
(bestimmte Herzschrittmacher, magnetisierbare links hippokampal lokalisierten verbalen Gedächt-
Implantate etc.). nisfunktion.
2. Ein fMRI wurde durchgeführt, ergab aber kein ein-
deutiges Ergebnis im Sinne einer klaren Aussage zur
Sprachdominanz. 6. Fazit
3. Ein fMRI wurde durchgeführt, ergab einen klaren
Befund zur Sprachdominanz, das Resultat ist aber Die Indikation zur Durchführung eines IAT zur
vor dem Hintergrund der Befundkonstellation in der Sprachdominanzbestimmung bleibt vorläufig erhalten,
prächirurgischen Diagnostik unplausibel (kontextu- zumindest für Patienten mit unklarem oder „unpas-
elle Indikationsstellung). sendem“ fMRI-Ergebnis, oder bei Hinweisen auf das
4. Ein fMRI wurde durchgeführt, es ergab sich das Re- Vorliegen einer atypischen Sprachdominanz. Bezüglich
sultat einer atypischen Sprachdominanz. der Gedächtnisprädiktion bleibt der IAT umstritten,
5. Es liegt eine zerebrale Läsion vor, die bekanntermas- kann aber in Einzelfällen mit Hochrisiko-Konstellati-
sen die fMRI-Sprachdominanzbestimmung verfäl- onen oder nicht stimmigen Befundkonstellationen in
schen kann (zum Beispiel raumfordernder Tumor, der prächirurgischen Diagnostik weiterhin indiziert
zerebrale Gefässmissbildung). sein. Die oben genannten Empfehlungen zu verblei-
benden Indikationen müssen fortlaufend in Abhängig-
keit von der Evidenzentwicklung bei den alternativen,
Gedächtnisprädiktion nichtinvasiven Verfahren überdacht und aktualisiert
werden.
Auch der „Gedächtnis-IAT“ kommt selbstverständ-
lich nur noch für Patienten in Frage, bei denen die Ge-
dächtnisprädiktion überhaupt bedeutsam und proble- Referenzen
matisch ist. Man wird den IAT also fast ausschliesslich
bei Patienten mit (mesialer) Temporallappenepilepsie 1. Loddenkemper T, Morris HH, Möddel G. Complications during the Wada
erwägen. Eine Indikation ist gemäss dem im Abschnitt test. Epilepsy Behav 13; 2008: 551-553
„Gedächtnisprädiktion“ Gesagten noch bei folgenden 2. Baxendale S. The Wada test. Curr Opin Neurol 2009; 22: 185-189
Patientengruppen zu sehen: 3. Gotman J, Bouwer MS, Jones-Gotman M. Intracranial EEG study of brain
structures affected by internal carotid injection of amobarbital. Neuro-
1. Patienten mit „Hochrisiko-Konstellationen“ für logy 1992; 42: 2136-2143
postoperative Gedächtnisdefizite, bei denen diag- 4. Loddenkemper T, Morris HH, Lineweaver TT, Kellinghaus C. Repeated in-
nostischer Bedarf nach einem inaktivierenden Un- tracarotid amobarbital tests. Epilepsia 2007; 48: 553-558
tersuchungsverfahren gesehen wird. Dazu würden 5. Patel A, Wordell C, Szarlej D. Alternatives to sodium amobarbital in the
zum Beispiel Patienten mit auch bei optimaler MR- Wada test. Annals Pharmacotherapy 45; 2011: 395-401
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porallappenresektion zählen, oder Patienten mit 7. Jack CR, Nichols DA, Sharbrough FW et al. Selective posterior cerebral
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rallappenepilepsie, jedoch ohne Gedächtnisstörung temporal lobe seizure. Radiology 168; 1988: 787-793
in der prächirurgischen neuropsychologischen Un- 8. Wieser HG, Müller S, Schiess R et al. The anterior and posterior selective
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