Detektionsrate, Befallsmuster und Interobservervariabilität der PSMA-PET/CT-Untersuchung bei PSA-Werten bis 0,6ng/ml nach Prostatektomie - OPARU
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Universitätsklinikum Ulm Klinik für Nuklearmedizin Prof. Dr. Ambros J. Beer, Ärztlicher Direktor Detektionsrate, Befallsmuster und Interobservervariabilität der PSMA-PET/CT-Untersuchung bei PSA-Werten bis 0,6ng/ml nach Prostatektomie Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Jonathan Miksch aus Buchen (Odenwald) 2020
Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. Ambros Beer 2. Berichterstatter: PD Dr. Friedemann Zengerling Tag der Promotion: 22.10.2021
Teile dieser Dissertation sind erschienen in: Miksch J, Bottke D, Krohn T, Thamm R, Bartkowiak D, Solbach C, Bolenz C, Beer M, Wiegel T, Beer AJ, Prasad V: Interobserver variability, detection rate, and lesion patterns of 68Ga- PSMA-11-PET/CT in early-stage biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2020); This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License (CC BY 4.0), https://creativecom- mons.org/licenses/by/4.0, Copyright © 2020, The Author(s) (open access), https://doi.org/10.1007/s00259-020-04718-w.
Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................III 1 Einleitung ...................................................................................................................1 1.1 Epidemiologie ......................................................................................................1 1.2 Ätiologie und Risikofaktoren ................................................................................2 1.3 Anatomie und Physiologie ...................................................................................4 1.4 Diagnostik ............................................................................................................6 1.4.1 Primärdiagnostik des Prostatakarzinoms ......................................................6 1.4.2 Bildgebende Verfahren .................................................................................8 1.5 Therapie ............................................................................................................16 1.5.1 Das lokal begrenzte Prostatakarzinom ........................................................16 1.5.2 Das fortgeschrittene/metastasierte Prostatakarzinom ................................17 1.5.3 Nachsorge...................................................................................................20 1.6 Zielsetzung dieser Arbeit ....................................................................................23 2 Material und Methodik ............................................................................................24 2.1 Studienkollektiv .................................................................................................24 2.2 PSMA-PET/CT-Untersuchungsprotokoll ..............................................................25 2.3 Befundkriterien und Interpretation ....................................................................26 2.4 Befundvalidierung ..............................................................................................30 2.5 Statistische Auswertung .....................................................................................31 3 Ergebnisse ................................................................................................................32 3.1 Patientenkollektiv ..............................................................................................32 3.2 Klassifizierung anhand des Kategoriesystems .....................................................33 3.3 Detektionsraten .................................................................................................35 3.4 Untersucherunterschiede (Interobservervariabilität) .........................................38 I
3.5 PSA-Verlauf ........................................................................................................40 4 Diskussion ................................................................................................................42 4.1 Selektionskriterien im Vergleich mit der Literatur ..............................................42 4.2 Untersuchungsprotokoll und Auswertung ..........................................................45 4.3 Detektionsraten .................................................................................................48 4.4 Befundvalidierung ..............................................................................................49 4.5 Untersucherunterschiede ..................................................................................50 4.6 Limitationen der Studie ......................................................................................56 4.7 Schlussfolgerung ................................................................................................57 5 Zusammenfassung ...................................................................................................58 6 Literaturverzeichnis ..................................................................................................59 Danksagung…………………………………………………………………………………………………………………….77 Lebenslauf………………………………………………………………………………………………………………………78 II
Abkürzungsverzeichnis Abkürzung Erläuterung 225 Ac Actinium-225, radioaktives Isotop [18F]F-Cholin-PET/CT (Cholin-PET/CT) Positronen-Emissions-Tomographie mit kom- binierter Computertomographie nach Appli- kation von [18F]Fluro-Ethyl-Cholin [18F]-PSMA-1007 PSMA-bindendes Radiopharmakon 68 Ga Gallium-68, radioaktives Isotop [68Ga]Ga-HBED-CC-PSMA-PET/CT (PSMA- Positronen-Emissions-Tomographie mit kom- PET/CT) binierter Computertomographie nach Appli- kation von Gallium-68-Hydroxybenzylethyl- endiamin-Essigsäure-PSMA 68 Ge Germanium-68, radioaktives Isotop 18 F Fluor-18, radioaktives Isotop 127 I, 131I Jod-127, Jod-131, radioaktive Jod-Isotope 177 Lu Lutetium-177, radioaktives Isotop 2-[18F]FDG-PET/CT(FDG-PET/CT) Positronen-Emissions-Tomographie mit kom- binierter Computertomographie nach Appli- kation von 2-[18F]Fluoro-2 Deoxy-D-Glucose (FDG) +-Teilchen Durch radioaktiven Zerfall entstandenes po- sitiv geladenes Teilchen (Positron) der Beta- strahlung γ-Quant Durch radioaktiven Zerfall entstandenes un- geladenes Photon (Quant) der Gammastrah- lung BIRADS Engl.: Breast Imaging Reporting and Data System; Standardisiertes Verfahren zur Be- fundung von Mammographien BRCA Engl.: BReast Cancer; Brustkrebsgen CHAARTED Engl.: Chemohormonal Therapy Versus And- rogen Ablation Randomized Trial for Exten- sive Disease in Prostate Cancer; Eigenname einer Studie, die Systemtherapien bei meta- stasiertem Prostatakarzinom vergleicht CT Computertomographie CUP-Syndrom Engl.: Cancer of unknown primary syndrome. Tumorerkrankung ohne Kenntnis des Primär- tumors III
DRU Digital rektale Untersuchung GLUT-1 Glukosetransporter Typ 1, Zellmembranpro- tein HOXB13 Homeobox B13; Transkriptionsfaktor der Genregulation iPSA initialer PSA-Wert vor Prostatektomie keV 103 Elektronenvolt, Maßeinheit für Energie MBq 106 Becquerel, radioaktive Zerfälle pro Se- kunde MDCT Mutlidetektor-Computertomograph MeV 106 Elektronenvolt, Maßeinheit für Energie Mmol 10-3 Mol, Basiseinheit zur Angabe der Stoff- menge MRT Magnetresonanztomographie PET Positronen-Emissions-Tomographie, nuklear- medizinisches Schnittbildverfahren PIRADS Engl.: Prostate Imaging Reporting and Data System; Standardisiertes Verfahren zur Be- fundung von multiparametrischen Mag- netresonanztomographien der Prostata PROMISE Engl.: Prostate Cancer Molecular Imaging Standardized Evaluation; Eigenname einer Studie zur systematischen Auswertung von PSMA-PET/CT-Untersuchungen PSA Prostata-spezifisches-Antigen, Sekretions- produkt der Prostata PSMA Prostata-spezifisches Membranantigen, Zel- loberflächenprotein S3-Leitlinie Evidenz- und konsensbasierte Leitlinie SPECT Einzelphotonen-Emissions-Computertomo- graphie, nuklearmedizinisches Schnittbild- verfahren STAMPEDE Engl.: Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE); Ei- genname einer Studie SUV; SUVmax An das Körpergewicht und die injizierte Akti- vität angepasste maximale(max) Tracerauf- nahme (Engl.: Standardized Uptake Value) TNM Klassifikationssystem zur Graduierung malig- ner Tumore nach T=Tumor, N=Lymphknoten, M=Metastase uPSA Der aktuelle PSA-Wert zum Zeitpunkt der PET/CT-Untersuchung IV
1 Einleitung 1.1 Epidemiologie Das Prostatakarzinom ist weltweit die häufigste Tumorerkrankung des Mannes. Alleine in den Vereinigten Staaten wurden für das Jahr 2018 164.690 neue Fälle prognostiziert, was einem Anteil von 19 % aller erwarteten malignen Neuerkrankungen bei Männern ent- spricht. Bis zum Ende des Jahres 2018 erlagen 29.430 Patienten dieser Tumorentität (Siegel et al. 2018). In Deutschland liegt die Prävalenz ebenfalls sehr hoch. Unter den Tumorer- krankungen ist es hierzulande die zweithäufigste Todesursache bei Männern. Im Jahr 2013 wurden 57.000 neue Fälle diagnostiziert. Altersstandardisiert erkrankten 93 von 100.000 Männern im Jahr 2013 und 13.704 Patienten sind am Prostatakarzinom verstorben. Die Erkrankungsrate verdoppelte sich zwischen 1990 und 2003. Danach kam es zu einer Stag- nation und in den letzten Jahren sogar zu einer Abnahme der Neuerkrankungen. Für diesen Rückgang wird die zunehmende Ablehnung des Prostata-spezifischen Antigen (PSA) - Früh- erkennungstests mit Beginn der 2000er Jahre als Ursache angeführt. Hierdurch wurden auch Tumore erkannt, die aufgrund fehlender Symptomatik möglicherweise in vielen Fällen nicht erkannt worden wären und somit nicht klinisch relevant sind (Gaber et al 2011). Ge- ographisch gesehen gibt es deutliche Unterschiede bei den Inzidenzraten. Die höchsten In- zidenzen werden altersstandardisiert in Australien/Neuseeland und Nordamerika mit 111,6 und 97,2 Erkrankten pro 100.000 verzeichnet. Etwas niedriger sind die Inzidenzen in West- und Nordeuropa mit 94,9 und 85 pro 100.000. Dies kann mit einer alternden Bevöl- kerung und gut funktionierenden Gesundheitssystemen in den westlichen Industriestaaten erklärt werden. In ost- und südzentralasiatischen Ländern ist die Inzidenz vergleichsweise niedrig 10,5 und 4,5 pro 100.000, während in Ost- sowie Südeuropa die Neuerkrankungen in den letzten Jahren stiegen (Ferlay et al. 2015; Haas et al. 2008). Die weltweiten Mortali- tätsraten variieren weniger stark. Hier fallen insbesondere Unterschiede hinsichtlich der Sterberaten auf, welche in Populationen afrikanischer Abstammung sehr hoch (in der Kari- bik altersstandardisiert bis zu 29 pro 100.000, in der Sub-Sahara 19-24), in den USA geringer und besonders niedrig in Asien sind (Süd-Zentralasien: 2,9 pro 100.000) (Ferlay et al. 2015). Das Prostatakarzinom zeigt eine starke Altersabhängigkeit. Laut der „Surveillance Epidemi- 1
ology and End Results“ (SEER) Analyse des nationalen Krebsinstituts der Vereinigten Staa- ten liegen Inzidenzen bei Männern unter 40 bei maximal 0,7/100.000, während die höchs- ten Raten bei Patienten im Alter von 70 – 74 auftreten (1021/100.000). Absolut betrachtet sterben in der deutschen Bevölkerung aktuell doppelt so viele Men- schen an einer Prostataentartung wie in den 70er Jahren. Altersstandardisiert jedoch wird ein Rückgang der Sterberate seit 1990 verzeichnet (Gaber et al. 2011; Ries et al. 2018). Somit stellt das Prostatakarzinom eine Erkrankung des alten Mannes dar und die westli- chen Industrienationen werden im Rahmen des demografischen Wandels und der zuneh- mend alternden Bevölkerung mit steigenden Neuerkrankungen rechnen müssen. 1.2 Ätiologie und Risikofaktoren Das Alter alleine ist ein wesentlicher, jedoch nur einer von mehreren potenziellen Einfluss- faktoren und krankheitsbegünstigenden Umständen für die Entstehung eines Prostatakar- zinoms, die bislang in der Mehrzahl noch nicht hinreichend gesichert sind. In mehreren Forschungsarbeiten wird eine oft beobachtete familiäre und ethnische Häu- fung diskutiert, die den Verdacht auf eine genetische Prädisposition lenkt. In einer schwe- dischen Studie wird eine Wahrscheinlichkeit für eine Prostataentartung von 2,4 % bei ei- nem Mann beschrieben, wenn dessen Vater an einem Prostatakarzinom erkrankt ist. Das Risiko steigt demnach auf 9,8 % sollte der Sohn zusätzlich einen Bruder mit der gleichen Diagnose haben (Zeegers et al. 2003). Allerdings gilt nur bei einer kleinen Subpopulation von Erkrankten (ca. 9 %) eine Erberkrankung als ursächlich. Von dieser spricht man ab drei oder mindestens zwei erkrankten Verwandten bei denen das Prostatakarzinom bereits mit unter 55 Jahren diagnostiziert wurde (Hemminki et al. 2012; Jansson et al. 2012). Bei einem hereditären Prostatakarzinom tritt die Erkrankung zwar sechs bis sieben Jahre früher auf, allerdings besteht hinsichtlich des Krankheitsverlaufs und der Aggressivität kein Unter- schied (Randazzo et al. 2016). Die entscheidenden Faktoren der genetischen Variationen und Mechanismen, die einen Zusammenhang zwischen bestimmten Erbinformationen und Umwelteinflüssen erklären, sind bis dato unbekannt. Jedoch ist es gelungen über Genom- analysen 100 generell anfällige Kodierungsbereiche zu entschlüsseln, die das Risiko für die 2
Entstehung eines Prostatakarzinoms erhöhen. Hierdurch können 38,9 % der Fälle mit fami- liärem Risikoprofil erklärt werden (Amin Al Olama et al. 2015). Weiterhin sind bei Männern mit einem metastasierten Prostatakarzinom in 11,8 % Keimbahnmutationen in Genen nachgewiesen worden, die bei DNA Reparaturprozessen beteiligt sind (Pritchard et al. 2016). Es wurde ebenfalls eine Korrelation zwischen Mutationen der Gene BRCA1/2 (Engl.: BReast Cancer; Brustkrebsgen) und HOXB13 (Homeobox B13; Transkriptionsfaktor) und der Entstehung eines Prostatakarzinoms nachgewiesen. Durch eine gezielte genetische Analyse können durch Nachweis dieser Mutationen Hoch-Risiko-Familien identifiziert werden (E- wing et al. 2012; Lynch et al. 2016). In einem weiteren Ansatz wird die Pathogenese in eine hormonunabhängige und eine hormonabhängige Phase unterteilt. Unabhängig von Andro- geneinfluss entsteht zu Beginn durch Mutationen, Sauerstoffradikale und kanzerogene No- xen eine entzündliche Gewebeatrophie. Die hormonsensitive Phase wird dann durch, wie oben beschrieben, zusätzliche mutationsbedingte Ausfälle der Regulation eingeleitet. Hier kann es dann, durch chronische Entzündungsprozesse gefördert, zur Bildung maligner Ne- oplasien kommen (Nguyen et al. 2007). Die Liste möglicher Risikofaktoren für die Entwick- lung eines Prostatakarzinoms ist lang und aufgrund der gesamtgesellschaftlichen Relevanz dieses Krankheitsbildes Gegenstand aktueller Forschungsarbeiten. Das Alter eines Mannes wird als ein wesentlicher krankheitsbegünstigender Faktor betrachtet. 40 Jahre alte Män- ner erkranken mit einer Wahrscheinlichkeit von 0,1 % in den nächsten 10 Jahren, während dieses Risiko bei Siebzigjährigen bereits auf 6,6 % steigt (Gaber et al. 2011). In mehreren Autopsie-Studien wurden Männer unterschiedlichen Alters auf das Vorliegen eines malig- nen Prostatabefunds untersucht. Hierbei ist eine Auftretenswahrscheinlichkeit von 5 % bei < 30 bis maximal 59 % bei > 79 Jährigen beobachtet worden (Bell et al. 2015). Umweltfak- toren können ebenso begünstigend auf die Entstehung eines Prostatakarzinoms einwirken. Diese exogenen Einflüsse fördern womöglich die Entstehung und / oder die Schwere des klinischen Verlaufes der Erkrankung (Leitzmann et al. 2012). Wie oben beschrieben ist die Inzidenz im asiatischen Raum, zum Beispiel in China, vergli- chen mit Nordamerika sehr gering. Betrachtet man nun die Inzidenz eines nach Amerika emigrierten Chinesen, so zeigt sich, dass sein Risiko für die Entwicklung einer Entartung der Prostata bis auf das eines gebürtigen Amerikaners steigt. Dies lässt auf lokale, exogene oder ernährungsbedingte Einflüsse schließen, die eine Krankheitsentstehung positiv beeinflus- sen können (Muir et al. 1991). Daraus ließe sich schlussfolgern, dass das Prostatakarzinom 3
möglicherweise mit ebenfalls in der westlichen Welt beheimateten klinischen Krankheits- bildern vergesellschaftet ist, welche man auf eine ungesunde Lebensführung sowie Bewe- gungsmangel zurückführt. In einer 2013 veröffentlichten Studie wird ein erhöhtes Krank- heitsrisiko bei Hypertonus sowie vergrößertem Hüftumfang (> 102 cm) beobachtet. Ein sig- nifikanter Zusammenhang zwischen Prostatakarzinom und metabolischem Syndrom wurde allerdings nicht entdeckt (Esposito et al. 2013). Laut einer Studie von Vidal et al. reduziert Adipositas das Risiko für die Entstehung eines Prostatakarzinoms milden Verlaufes, aber fördert schwerere Verläufe bei Hochrisiko-Tumoren der Prostata (Vidal et al. 2014). Alko- holkonsum erhöht das relative Risiko an Prostatakarzinom zu erkranken. In einer zusam- menfassenden Studie konnte eine positive Korrelation zwischen konsumierter Alkohol- menge und der Wahrscheinlichkeit der Krankheitsentstehung hergestellt werden (Zhao et al. 2016). Eine Hormondeprivation ist Bestandteil mehrerer Therapiekonzepte bei dieser Tumorentität (Sweeney et al. 2015). Im Umkehrschluss könnte aus dem therapeutisch wirk- samen Hormonentzug bei dem hormonsensitiven Prostatakarzinom auf eine Risikoerhö- hung bei Hormonsubstitution gesunder Männer geschlossen werden. Dies wird diskutiert bei einer Stimulationstherapie hypogonadotroper Männer. In Meta-Analysen zeigten je- doch, dass weder ein signifikanter Anstieg der Prostata spezifischen Antigen-Werte (PSA- Werte) in dieser Subgruppe zu verzeichnen war, noch sich das Risiko einer Prostataentar- tung unter dieser Therapie gegenüber der Normalbevölkerung erhöhte (Boyle et al. 2016; Cui et al. 2014). Weitere mögliche Risikofaktoren stellen lokale Entzündungen der Prostata dar. Wie bereits ausgeführt könnten diese Prozesse beim Übergang zu der initialen hor- monsensitiven Krankheitsphase eine entscheidende Rolle spielen. Dies wird belegt mit den Ergebnissen einer amerikanischen Meta-Analyse, die ein erhöhtes Risiko afroamerikani- scher Männer bei Gonorrhoe-Infektion beschrieb (Lian et al. 2015). 1.3 Anatomie und Physiologie Die Vorsteherdrüse (Prostata) sezerniert exogen ein schwach saures Sekret (pH: 6,4), das der Verflüssigung des Ejakulats dient. Sie bildet zahlreiche Enzyme, saure Phosphatasen und Spermin, welche die Fruchtbarkeit und Beweglichkeit der Spermien erhöhen. Auch das PSA wird hier produziert. Nach der Bläschendrüse stellt die Prostata mit 30 % den größten Anteil am Ejakulat. Die kastaniengroße Prostata hat keinen Kontakt zum Peritoneum und 4
liegt dem Harnblasenboden an. Sie umschließt die Urethra in deren pars prostatica und grenzt dorsal an das Rektum. Aufgrund dieser anatomischen Besonderheit ist sie rektal als derbe und prall elastische Struktur zu tasten. Umschlossen wird sie durch eine fibröse Kap- sel mit glatten Muskelsträngen an der Innenseite. Die Prostata wird weiterhin in Zonen eingeteilt. Als periurethrale Zone wird das Gewebe um die pars prostatica der Urethra be- zeichnet. Auf sie folgt die Innenzone, die 25 % der Vorsteherdrüse ausmacht. Sie umfasst Ductus ejaculatorius dexter und sinister, die über die periurethrale Zone innerhalb der Prostata in die Harnröhre münden. Als anteriore Zone wird ein kleiner, drüsenfreier ventral von der Innenzone und der periurethralen Zone gelegener Bereich beschrieben. Der Groß- teil der Prostata liegt in der Außenzone. Das Epithel der Prostata ist mehrreihig iso- bis hochprismatisch bei tubulo-alveolärem Drüsencharakter. Die im Tastbefund charakteristi- sche prall elastische Konsistenz der Prostata hat in vielen elastischen Fasern um das mehr- heitliche Drüsengewebe ihr histomorphologisches Korrelat (Aumüller et al. 2010; Lüll- mann-Rauch et al. 2015). Die zuletzt beschriebene Außenzone oder auch periphere Zone ist in bis zu 90 % der Fälle der Entstehungsort des Prostatakarzinoms. Von der periurethra- len Zone sowie der Transitionszone geht seltener eine maligne Entartung der Prostata aus (McNeal et al. 1988). 5
1.4 Diagnostik 1.4.1 Primärdiagnostik des Prostatakarzinoms 1.4.1.1 Früherkennung Um eine bestmögliche Therapie und eine Reduktion der Krankheitslast des Prostatakarzi- noms zu erreichen sind in Deutschland Früherkennungsmaßnahmen empfohlen. Hierbei kann bei Wunsch jeder Mann ab 45 Jahren eine digital rektale Untersuchung (DRU) bei sei- nem Hausarzt, hausärztlich tätigen Internisten oder bei einem Facharzt für Urologie durch- führen lassen. Im Rahmen dieser Untersuchung werden ebenfalls die Geschlechtsorgane sowie Haut und Lymphknoten im Beckenbereich überprüft. Diese Leistung ist durch die ge- setzliche Krankenversicherung abgedeckt und wird erstattet. Zur besseren Beurteilbarkeit sollte ebenfalls eine PSA-Wert-Messung angeboten werden, die allerdings als individuelle Gesundheitsleistung nicht von der gesetzlichen Krankenkasse erstattet wird (Candas et al. 2000; Mistry et al. 2003). Die transrektale Sonographie ist in etwa der DRU gleichwertig und zeigt sich vor allem bei adipösen Patienten als vorteilhaft (Philip et al. 2005; Tamsel et al. 2008). 1.4.1.2 Histologie Zeigt sich ein suspekter Tastbefund oder sind malignitätsverdächtige Strukturen in der Ult- raschalluntersuchung zu sehen wird dem Patienten eine bioptische Sicherung der Raum- forderung Ultraschall-gestützt empfohlen (Renfer et al. 1995). Dem Patienten werden 10 - 12 Gewebezylinder unter antibiotischer Prophylaxe und Lokalanästhesie entnommen. So- fern sich allerdings in der DRU und in einer zuvor durchgeführten Magnetresonanztomo- graphie (MRT) zusätzliche auffällige Befunde zeigen wird in der S3 Leitlinie eine Ausweitung der Biopsie auf diese Areale empfohlen (Federmann et al. 2019). Die MRT wird nicht als Primärdiagnostik vor Biopsie empfohlen, ist aber bei unauffälliger systematischer Erst-Bi- opsie von Vorteil. Wird danach eine systematische Biopsie in Kombination mit MRT-geziel- ter Herdbiospie durchgeführt liegt die Sensitivität nach Siddiqui et al. bei 85 % (Siddiqui et al. 2015). Histologisch werden Adenokarzinome der Prostata anhand des Gleason Scores eingeteilt. Die Graduierung ist nach Ihrem Urheber D.F. Gleason benannt und wurde mehr- mals modifiziert und optimiert (Gleason 1966). Nach Gleason sind unterschiedliche Wachs- 6
tumsmuster definiert ohne Berücksichtigung der Zellmorphologie. Diesen sind Graduierun- gen von 1 - 5 zugeordnet. Die zwei Wachstumsmuster, die flächenmäßig am häufigsten in einem histologischen Präparat zu sehen sind werden dokumentiert, wobei das dominie- rende Muster als erstes genannt wird. Ist beispielsweise mehrheitlich das Muster 4 und danach das Muster 3 zu beobachten, so errechnet sich ein Gleason Score von 4 + 3 = 7 (Michel et al. 2016). So reicht der Score von 2, mehrheitlich klar begrenzte Drüsenmorpho- logie, bis Gleason 10, kompakte Zellnester ohne drüsigen Aufbau. Somit nimmt mit stei- gendem Gleason-Grad der Drüsencharakter und Differenzierungsgrad ab und das Entar- tungspotenzial der Erkrankung zu. Wachstumsmuster der Kategorie 1 und 2 sind von Un- tersucher zu Untersucher schlecht reproduzierbar und sollten in einer Biopsie nicht diag- nostiziert werden. Es wurde gezeigt, dass es bei Diagnosestellung eines Adenokarzinoms mit Gleason Score 5-6 in 36 % zu einer Korrektur hin zu einer höheren Graduierung der Wachstumsmuster nach histologischer Aufarbeitung des Prostatektomie-Präparates kommt (Epstein et al. 2012). Daher besteht allgemeiner Konsens in Biopsaten nur die Mus- ter 3, 4 und 5 zu verwenden. Bei Biopsie eines suspekten Tastbefundes kommt auch die Up-grade-Regel zum Einsatz. Hierbei setzt sich der Gleason Score aus dem flächenmäßig dominantesten Wachstumsmuster und dem „schlechtesten“ Muster zusammen (Feder- mann et al. 2019). 1.4.1.3 Primärstaging des Prostatakarzinoms Die Durchführung weiterer bildgebender Diagnostik wird in Zusammenschau eines suspek- ten Tastbefundes, dem PSA-Wert und dem Ergebnis der Biopsie entschieden. Liegt ein Gleason Score von ≥ 8 und / oder ein TNM-Stadium (Klassifikationssystem zur Graduierung maligner Tumore nach T=Tumor, N=Lymphknoten, M=Metastase) von cT3 / 4 vor, so ist die Durchführung einer MRT - oder Computertomographie (CT) - Untersuchung der Beckenre- gion in Erwägung zu ziehen, da bei höherem Risikoprofil eine Tumorausdehnung über die Prostataloge hinaus vor Therapiebeginn abgeklärt werden sollte. Zusätzlich ist eine Ske- lettszintigraphie bei höheren PSA-Werten und gesichertem Prostatakarzinom indiziert, ins- besondere wenn der Patient über Knochenschmerzen klagt. Es zeigte sich eine positive Kor- relation von steigendem PSA-Wert und dem Auftreten ossärer Metastasen. Während mit Knochenmetastasen bei PSA-Werten < 10 ng/ml nur in 2,3 % der Fälle zu rechnen ist, zeigt 7
sich ein Anstieg auf 6 % bei einer Wertspanne von 10-20 ng/ml (Abuzallouf et al. 2004; Ayyathurai et al. 2006). Die Prostata-spezifisches Membranantigen-Bildgebung (PSMA- Bildgebung) ist in der Rezidivsituation bereits ein etabliertes Verfahren, jedoch findet sich nach Expertenkonsens in der aktuellen S3-Leitlinie (Evidenz- und konsensbasierte Leitlinie) keine Empfehlung der PSMA-Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT) in der Primärdiagnostik des Prostatakarzinoms. In einer Studie von Cytava et al. zeigte sich ein Vorteil der PSMA-PET/CT im Rahmen eines Primärstagings insbesondere bei high-risk Prostatakarzinom Patienten durch den Nachweis bereits vorliegender Fernmeta- stasierungen bei Erstdiagnose (Cytawa, et al. 2019). Individuell in Abhängigkeit von DRU, transrektalem Ultraschall, histologischem Befund und gegebenenfalls weiterer bildgeben- der Diagnostik wird das Krankheitsstadium des Patienten geklärt bevor etwaige therapeu- tische Schritte, wie beispielsweise eine Prostatektomie, geplant werden. Bei der Vorsorge, den diagnostischen Untersuchungen sowie bei der Planung des Therapieregimes muss der Patient stets ergebnisoffen über die Vor- und Nachteile des jeweiligen Vorgehens aufge- klärt und über Alternativen informiert und beraten werden. 1.4.2 Bildgebende Verfahren 1.4.2.1 Tracer Die Grundlage der funktionellen und molekularen Bildgebung in der Nuklearmedizin ist das Tracer-Prinzip. Ein Tracer ist eine radioaktive Spürsubstanz, die zur Detektion und Quanti- fizierung von biochemischen Prozessen im Körper eingesetzt wird ohne Einfluss auf die nor- male Physiologie. Je nach gewählter Zielstruktur entsteht eine charakteristische Verteilung des Pharmakons. Um diese Verteilung detektieren zu können, wird das Molekül mit einem radioaktiven Isotop kombiniert, dessen Umwandlung durch eine Gammakamera erfasst werden kann. Im Jahre 1951 legte Paul Blanquet den Grundstein der heutigen Funktionsdi- agnostik der Schilddrüse mit einer der ersten klinischen Anwendungen des Tracer-Prinzips. Mit dem Radionuklid 131I, einem Isotop des stabilen 127I, gelang es ihm den Iodstoffwechsel im Menschen abzubilden. Da das radioaktive Isotop im menschlichen Körper genauso wie das natürlich vorkommende 127I verstoffwechselt wird, konnte Blanquet die Funktion der Schilddrüse auf molekularer Ebene markieren und in einem Szintigramm abbilden (Schicha 8
u. Schober 2007). Aktuell werden mit der molekularen Bildgebung die nuklearmedizini- schen Schnittbildverfahren wie Single-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT) o- der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in Verbindung gebracht. SPECT und PET er- möglichen eine dreidimensionale Darstellung der Aktivitätsverteilung. Der Unterschied zwischen den beiden bildgebenden Verfahren ist das verwendete Radiopharmakon. Wäh- rend bei der SPECT ein Gammastrahler (Single-Photon) eingesetzt wird, werden bei der PET Positron-Emitter verwendet. Im klinischen Alltag ist der Tracer 2-[18F]Fluoro-2 Deoxy-D- Glucose (FDG), mit dessen Anwendung der Glukosestoffwechsel analysiert werden kann, seit mehreren Jahren ein fester Bestandteil der PET Diagnostik. Gehirn und Leber zeigen physiologisch einen hohen Bedarf an Zuckermolekülen, was zu einer hohen Akkumulation in diesen Organen führt. Charakteristischerweise exprimieren jedoch auch viele Tumoren- titäten den Glukoserezeptor Typ 1 (GLUT-1) als Folge hoher Zellproliferation im Rahmen der anaeroben Glykolyse. Die dadurch hohe Aufnahme von FDG macht dieses Verfahren für onkologische Fragestellungen interessant (Boellaard et al. 2010). Bei der Detektion ei- nes morphologischen Korrelates in der Rezidivsituation des Prostatakarzinoms eignet sich FDG aufgrund mangelnder Glukoseutilisation der Tumorzellen, mit Ausnahme niedrig / ent- differenzierter Prostatatumore, nicht zum Tumornachweis (Beer et al. 2011). Hier war bis vor kurzem noch die [18F]F-Cholin-PET/CT (Cholin-PET/CT) die sensitivste Methode zum Nachweis eines biochemischen Rezidivs in der nuklearmedizinischen Diagnostik. Für eine frühe strahlentherapeutische Behandlung bei PSA-Werten < 1 ng/mL zeigten Krause et al. mit einer Detektionsrate von 36 %, dass dieser Tracer eine sichere Bestrahlungsplanung in diesem PSA-Wertbereich nicht gewährleisten kann (Krause et al. 2008). Die Entdeckung des PSMA und die Entwicklung an PSMA bindender Radiopharmaka hat die Bildgebung des Prostatakarzinoms in der Rezidivsituation verändert. PSMA ist ein Glykoprotein an der Zell- oberfläche mit enzymatischer Funktion, das verstärkt in Prostatakarzinomzellen exprimiert wird. Die Expression ist in den Tumorzellen um ein tausendfaches höher als das physiologi- sche Vorkommen in zum Beispiel Nieren, Darm und Speicheldrüsen. PSMA wird bei allen Stadien der Erkrankung exprimiert, ist membranständig und zirkuliert nicht im Körperkreis- lauf (Ghosh 2004). Mehrere Liganden wurden entwickelt und erforscht auf der Suche nach einem geeigneten Radiopharmakon zur Markierung des PSMA. Derzeit ist das [68Ga]Ga- HBED-CC-PSMA (Gallium-68-Hydroxybenzylethylendiamin-Essigsäure-Prostata-spezifi- sches Membranantigen) auch bekannt als PSMA-11 oder auch PSMAHBED der im klinischen 9
Alltag am weitesten verbreitete Tracer (Afshar-Oromieh et al. 2015b; Banerjee et al. 2013; Eder et al. 2014; Maresca et al. 2009). Durch höhere Detektionsraten als die Cholin-PET/CT, sowohl bei biochemischen Rezidiven von über 1 ng/ml als auch darunter, hat die PSMA- Bildgebung neue Standards in der Prostatakarzinom-Nachsorge gesetzt (Afshar-Oromieh et al. 2014; Afshar-Oromieh et al. 2017; Beer et al. 2011; Eiber et al. 2015). Das als Radionuklid verwendete 68Ga, weist für diese Indikation ideale physikalische Eigenschaften auf (Reubi et al 2008). Für die Produktion von 68Ga ist ein 68Ge/68Ga Generator notwendig. 68Ga hat eine hohe Positronenemissionsfraktion mit 89 % seines gesamten Zerfalls. Die Positronen- energie (max = 1,92 MeV (106 Elektronenvolt, Maßeinheit für Energie); Mittelwert = 0,89 MeV) ist ebenfalls höher als die des zuvor erwähnten 18F (max = 0,63 MeV; Mittelwert = 0,25 MeV) (Sánchez-Crespo et al. 2004; Banerjee 2010). Für unsere Studie wurde den Pati- enten das eben beschriebene [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC appliziert. Die Herstellung des Tra- cers in der radiopharmazeutischen Gruppe der Abteilung für Nuklearmedizin erfolgte nach etablierten in der Literatur bekannten Verfahren (Eder et al. 2012; Eder et al. 2014). 1.4.2.2 CT Die Computertomographie (CT) ist eine im Jahr 1968 von dem Elektroingenieur Godfrey Hounsfield und dem Physiker Allen Cormack entwickelte Aufnahmetechnik. Hierbei wer- den mehrere Querschnittbilder des Körpers durch Röntgenaufnahmen angefertigt, die hin- terher zu einer 3-dimensionalen Bildabfolge verarbeitet werden (Bautz et al. 2005). Für diese neuartige und revolutionäre Erfindung wurde beiden Forschern im Jahre 1979 der Nobelpreis für Medizin verliehen (Hounsfield 1973). Die CT besteht aus einem kurzen Ring- tunnel, der als Gantry bezeichnet wird und einem Patientenlagerungstisch. In der Gantry sind Röntgenröhre, Detektorring und Computersystem verbaut. Während der Untersu- chung gibt die zirkulär aufgebaute Röntgenröhre kontinuierlich Röntgenstrahlen ab. Diese durchdringen das Körpergewebe des Patienten bei gleichmäßigem Tischvorschub und wer- den an den gegenüberliegenden Detektoren erfasst und registriert. In Abhängigkeit des zu- vor durchdrungenen Gewebes entstehen verschiedene Schwächungsprofile. Am Detektor werden diese Schwächungsprofile in elektrische Signale umgesetzt und der Rechner-ge- stützten Bildrekonstruktion zur Vorverarbeitung übertragen. In der Vorverarbeitung wer- 10
den Ungenauigkeiten und Inhomogenitäten in Form von Aufhärtungsartefakten oder De- tektorlücken korrigiert. Durch eine anschließende Rückprojektion mit Faltung werden Un- schärfen im Randbereich des abgebildeten Objekts minimiert und die Daten in eine zwei- dimensionale Matrix übertragen. Die generierten Bildelemente werden in Graustufen um- gesetzt den nach Godfrey Hounsfield bezeichneten Hounsfield Einheiten (HE). Je dichter die abgebildete Struktur ist, desto hellere Grautöne werden in der Darstellung gewählt. Hierdurch kann eine Aussage über die Beschaffenheit des jeweiligen Gewebes getroffen werden (Reiser et al. 2017). Die erste Anwendung erfolgte 1971 als Schädel-CT mit Mess- zeiten von mehr als 5 min pro Schicht. Bei Geräten der 1. und 2. Generation erfolgte die Durchstrahlung einer Körperschicht in Translation und Rotation der Röntgenröhre und so- mit in voneinander getrennten Bewegungen. Bei Geräten der 3. Und 4. Generation rotiert die Röhre und ermöglicht es mithilfe von Blenden und Kollimator die Breite des Röntgen- strahls der jeweiligen Schicht anzupassen. Die Modelle der 3. Und 4. Generation unter- scheiden sich im Detektorsystem. In der 3. Generation rotieren Röhre und Detektor kreis- förmig, während in der 4. Generation in der Gantry kreisförmig Detektoren installiert sind, womit nur die Röhre rotieren muss. Die Spiral-CT etablierte sich Mitte der 90er Jahre als Standardmethode. Die Einführung eines Schleifringsystems ermöglicht eine Spannungs- rückführung und macht die Zurückführung der Kabel nach einer 360° Drehung wie sie bei Geräten der 4. Generation nötig war, obsolet. Die Röntgenröhre läuft bei diesen Modellen in einer helixförmigen Bahn und ermöglicht bei angepasstem Tischvorschub eine kontinu- ierliche Aufnahme und eine kürzere Messzeit (Bautz et al. 2005). Durch Algorithmen in der rechnergestützten Rekonstruktion werden so Schichten verschiedener Dicke mit unter- schiedlichen Abständen generiert. Die Vorteile dieser Aufnahmetechnik umfassen kürzere Untersuchungszeiten, die Möglichkeit einer dreidimensionalen Ansicht durch Konstruktion von koronaren, sagittalen und weiteren Schichtebenen sowie eine durchgehende Erfas- sung von Messdaten (Kalender 1999). Ende der neunziger Jahre hat der Multidetektor- Computertomograph (MDCT) Einzug in die klinische Praxis erhalten. Im Gegensatz zu den älteren Geräten verfügt der MDCT über mehrere parallel geschaltete Detektoren. Dies er- möglicht eine exaktere Erfassung der Röntgenstrahlen und resultiert in einer geringeren Schichtdicke, reduzierten Scanzeiten und verbesserten Rekonstruktionsmöglichkeiten des akquirierten Bildmaterials (Prokop 2003). 11
Für eine höherwertige Diagnostik gibt es die Option der Kontrastmittel-gestützten Unter- suchung. Das Kontrastmittel führt zu einer besseren Differenzierbarkeit zwischen den un- terschiedlichen Organen und Gefäßen. Dies wird durch die Anreicherung der applizierten Substanz im Organ über die Gefäßversorgung und dem damit einhergehenden verstärkten Dichteunterschied in Abhängigkeit der Durchblutung des jeweiligen Gewebes erreicht. Die Kontrastmittelgabe kann mit gelegentlichen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag einhergehen. Schwere Nebenwirkungen wie eine toxische Schilddrüsen- überfunktion (Thyreotoxikose) durch den hohen Jodanteil, akutes Nierenversagen und le- bensbedrohliche allergische Reaktionen sind selten (Palmer 1988; Reiser et al. 2017). In der Regel wird das jodhaltige Kontrastmittel gut vertragen. Da es sich bei der CT-Untersuchung um eine Aufnahmetechnik mit Röntgenstrahlen handelt wird der Patient ionisierender Strahlung ausgesetzt, die Zellschädigungen, Mutationen und potenzielle Tumorerkrankun- gen induzieren kann. Daher ist die Indikation insbesondere bei Kindern und jungen Erwach- senen streng zu stellen, während mit steigendem Alter das Auftreten zukünftiger Strahlen- schäden abnimmt (Martin u. Semelka 2006). Eine CT-Thorax-Untersuchung geht beispiels- weise mit einer deutlich höheren Strahlenexposition als eine konventionelle Röntgen-Tho- rax-Untersuchung einher. Bei Einer CT-Untersuchung geht man von einer Effektivdosis von 20-25 mSv aus bei einem Teilkörperscan von Hals, Thorax, Abdomen und Becken. Somit muss eine Indikation sorgsam gestellt werden und stets der Nutzen der Aufnahme mit dem potentiellen Schaden der Strahlenexposition abgewogen werden (Barentsz et al. 2006; Martin u. Semelka 2006). 1.4.2.3 PET/CT George de Hevesy hat im Jahre 1924 die Nuklearmedizin begründet. Ihm gelang es Mole- küle, ohne Veränderung ihrer chemischen Struktur, mit radioaktiven Isotopen zu markieren und so die Verteilung dieser Moleküle zu detektieren. Diese sogenannten Tracer ermögli- chen es, neben den morphologischen Erkenntnissen durch bildgebende Verfahren wie CT oder MRT, auch Einblick in Stoffwechselprozesse zu gelangen (Mawlawi u. Townsend 2009). Ähnlich wie die CT arbeitet auch die PET mit einem Detektorringsystem. Der Zerfall, der zuvor applizierten radioaktiven Substanz, wird hier durch zwei gegenüberliegende 12
Gammakameras detektiert. Diese Gammakamera detektiert die Positronenvernichtungs- strahlung. Ein +-Teilchen (Positron, das Antiteilchen des Elektrons) verliert im Körper durch Wechselwirkung mit anderen Teilchen kinetische Energie. Es kommt zu einer Inter- aktion mit einem negativ geladenen Elektron. Die beiden entgegengesetzt geladenen Teil- chen ziehen eine immer enger werdende spiralförmige Bahn umeinander bis es zur Kolli- sion und Vernichtung der beiden kommt. Dabei wird die Masse der Teilchen in Energie transformiert unter Entstehung zweier γ-Quanten. Diese werden in einem nahezu 180° Winkel zueinander emittiert und von zwei gegenüberliegenden Detektoren erfasst. Durch eine Koinzidenzauswertung ist es anschließend möglich den Ursprung der Positron-Elekt- ron-Paarvernichtung zuzuordnen. Hier werden 2 solcher Quantendetektionen innerhalb ei- nes bestimmten Zeitraumes (aktuell ca. 4ns) als „Trues“ bezeichnet, sofern diese auf einen gemeinsamen Positron-Elektron-Ursprung zurückgehen. In diese Koinzidenzauflösungszeit fallen jedoch auch Detektionen von γ-Quanten unterschiedlicher Teilchenzerfälle, so ge- nannte „Randoms“. Durch Korrekturen können diese zufälligen Koinzidenzen heraus ge- rechnet werden und man erhält die Daten der „Trues“ In diesem Zeitfenster (Geworski et al. 2015). Die Software-gestützte Bildrekonstruktion erlaubt es durch Detektion, Filtration und Rückprojektion mehrerer Zerfälle ein 3-dimensionales Abbild zu generieren, wie bei konventionellen Schnittbildgebungen in der Röntgentechnik, das dann in transversaler, sagittaler und koronarer Ansicht dem Nuklearmediziner zur Auswertung vorliegt. Die PET zeichnet sich durch eine hohe sowohl zeitliche als auch räumliche Auflösung aus. Mit diesem Verfahren ist die Analyse von Flussraten und Stoffwechselprozessen (in ml/min oder mmol (10-3 Mol, Maßeinheit für die Stoffmenge) / min) möglich. Die Darstellung der Funktionalität und des Stoffwechsels ist erst durch Markierung der am Stoffwechsel betei- ligten Moleküle ermöglicht worden, wie eingangs bereits erwähnt. Die Analyse der bioche- mischen Abläufe der applizierten und anschließend metabolisierten Moleküle ist so nicht- invasiv möglich. Die PET kann bei Erkrankungen des Herzens wie koronarer Herzkrankheit, Herzinfarkt oder Durchblutungsstörungen sowie bei neurologischen Fragestellungen im Rahmen der Alzheimer oder auch Parkinson Abklärung die Therapieplanung entscheidend unterstützen. Ein weiteres Anwendungsgebiet der PET ist die Tumordiagnostik. Mit einer CT in einem Kombinationsgerät verbaut wird sie für die Diagnosestellung und zum Staging von beispielsweise Lungenkarzinomen, Brustkrebs, Schilddrüsenkrebs, Kopf-Hals-Tumoren oder malignen Lymphomen eingesetzt. Auch bei CUP-Syndrom (Engl.: Cancer of unknown 13
primary-Syndrom) wird die PET/CT im Rahmen der Tumorsuche genutzt. Durch die mor- phologische Information der CT ist es möglich den pathologischen Traceruptake genau zu lokalisieren. Die initiale Tumorlast, das Therapieansprechen sowie der Krankheitsverlauf im Therapie-freien Intervall kann durch die PET ebenfalls beurteilt werden. Hier kann sich zum Beispiel in der FDG-PET/CT-Untersuchung eine Abnahme der Stoffwechselaktivität der Tu- mormanifestationen vor Größenreduktion oder Änderung der Morphologie zeigen (Krause et al. 2007). Die PET stellt Metabolismus und Funktion auf molekularer Ebene dar. Diese so genannte „funktionelle“ Bildgebung wird durch die Anreicherung einer zuvor applizierten radioakti- ven Substanz im Patienten ermöglicht. Durch Detektion der Zerfallsprodukte lässt sich die Verteilung des Radiopharmakons im Organismus verfolgen (Kauffmann et al. 2011). Die Computertomographie hingegen generiert aus einer Vielzahl von Röntgenaufnahmen com- puterassistiert eine überlagerungsfreie Schnittbildabfolge der Morphologie. Die CT erstellt eine Vielzahl von statischen Bildern unter Zuhilfenahme einer externen Strahlenquelle und benötigt daher kein zuvor appliziertes Radiopharmakon. Durch die Kombination dieser bei- den Techniken ist es dem Nuklearmediziner möglich pathologische Prozesse im menschli- chen Organismus zu lokalisieren (Bockisch et al. 2004). Zu Beginn der Etablierung der PET wurde das Bildmaterial retrospektiv mit einem davor oder danach durchgeführten CT ver- glichen. Heutzutage sind Kombinationsgeräte Standard, bei denen eine kombinierte Auf- nahme von PET und CT durchgeführt wird. Durch die kombinierte Akquirierung der beiden Modalitäten muss der Patient für zwei Verfahren nur einen Termin wahrnehmen und die gemeinsame Auswertung resultiert in einem Befund (Beyer et al. 2004; Biersack 2009). Des Weiteren werden Organbewegungen und Atemartefakte minimiert, die in einer retrospek- tiven Fusion die Befundauswertung behindern und eine exakte Lokalisation der Traceran- reicherung verhindern können (Lemke et al. 2004). Mit Kombination der beiden Verfahren ist es auch möglich die Schwächungskorrektur der PET-Daten CT-basiert vorzunehmen. Diese Transmissionsmessung mittels einer externen radioaktiven Quelle konnte nun durch die CT ersetzt werden. Aufgrund der niedrigeren Energie, ca. 70 Kiloelektronenvolt (keV, 103 Elektronenvolt, Maßeinheit für Energie), die bei den Röntgenstrahlen im Rahmen eines CTs verwendet wird muss die CT-basierte Schwächungskorrektur auf die höhere Energie von 511 keV der Gammastrahlung bei PET Aufnahmen umgerechnet werden. Diese Korrek- 14
turen sind abhängig von den jeweiligen untersuchten Gewebearten und deren unterschied- licher Dichte und können Artefakte verursachen. Zwar reduziert eine simultane Aufnahme der beiden Verfahren die Rate an Überlagerungsartefakten, jedoch werden die Scanzeiten dadurch nicht beeinflusst. Die Scanzeit der CT beträgt wenige Sekunden während die PET- Messung über mehrere Minuten erfolgt. Dadurch können die PET-Daten teilweise nicht exakt den CT-Datensätzen zugeordnet werden, weil die CT-basierte Schwächungskorrektur hier nicht korrekt angewandt werden kann. Dies kann vor allem in Grenzregionen mit Dich- teunterschieden (exemplarisch Leberoberrand und basaler rechter Lungenunterlappen) zu vermeintlich höherem oder niedrigerem Traceruptake in der PET führen (Schicha u. Scho- ber 2007). 15
1.5 Therapie 1.5.1 Das lokal begrenzte Prostatakarzinom Das lokal begrenzte Prostatakarzinom wird bei 60 % der erkrankten Patienten diagnosti- ziert (Catalona et al. 1994). Es stehen mehrere Therapieregime zur Auswahl. Zunächst gilt es zu klären, ob der Patient einen beobachtenden Ansatz präferiert oder eine kurative The- rapie wünscht. Der beobachtende Ansatz nennt sich „active surveillance“. Dieser wird nach der S3-Leitlinie bei Patienten empfohlen, bei denen ein PSA-Wert von ≤ 10 ng/ml gemessen wird, ein Gleason-Score von ≤ 6, ein TNM Stadium von cT1 oder cT2a, ein Tumornachweis in ≤ 2 Stanzen von insgesamt 12 Gewebeproben, sowie eine gesamte Tumormasse von ≤ 50 % pro Stanze diagnostiziert wurde. Sofern diese Kriterien zutreffen ist es möglich den Patienten zu Beginn über 1 Jahr einmal in 3 Monaten einer DRU und PSA-Wertmessung zu unterziehen und bei unauffälligem Befund das Prozedere alle 6 Monate zu wiederholen (Bastian et al. 2009; Federmann et al. 2019). Dieses Konzept ist möglich, da Prostatakarzi- nome mit niedrigem Risikoprofil sich lange ohne Symptomatik entwickeln können und da- her die potenziellen therapieassoziierten Nebenwirkungen den Nutzen der Therapie über- wiegen würden. Das Konzept der „active surveillance“ kann sowohl jüngeren als auch älte- ren Patienten, bei entsprechendem Risikoprofil angeboten werden und beugt einer Über- therapie vor. Sobald sich die klinische Situation allerdings verschlechtert sollte frühestmög- lich eine radikale kurative Therapie durchgeführt werden. Dies unterscheidet die „active surveillance“ von dem rein palliativen Konzept des „watch- full waiting“. Hier wird bei Symptomatik des Patienten nur beschwerdelindernd interve- niert, ohne kurative Intention. Patienten, bei denen mit einer Überlebenszeit von maximal 15 Jahren ab Diagnosestellung zu rechnen ist, können von dieser Herangehensweise profi- tieren (Parker 2004). Bei Patienten mit höherem Risikoprofil ist bei lokal begrenztem Befund (T1b-T2 N0 M0) die radikale Prostatektomie die Therapie der Wahl (Bill-Axelson et al. 2011; Parker 2005). Es wurde gezeigt, dass in diesem Stadium durch eine radikale Prostatektomie eine Krankheits- progression und die Auftretenswahrscheinlichkeit von Fernmetastasen reduziert werden kann sowie eine Prostatakarzinom-spezifische Mortalitätssenkung und Gesamtmortalitäts- senkung möglich ist im Vergleich zu einem Konzept der „active surveillance“ (Thompson et al. 2007). Wie jede Operation hat die Prostatektomie auch Risiken und Komplikationen, die 16
es zu berücksichtigen gilt. Die häufigsten sind die erektile Dysfunktion, Belastungsinkonti- nenz, schwere Blutungen, sowie eine Fistelbildung (Heidenreich et al. 2014). Alternativ zum operativen Verfahren ist eine Strahlentherapie des Karzinoms möglich. Bei Strahlendosen von bis zu 72 Gy gibt es keine relevanten Unterschiede gegenüber einer ra- dikalen Prostata-Entfernung was das biochemische rezidivfreie Überleben in den darauf- folgenden Jahren betrifft (Kupelian et al. 2004). Was die radikale Prostatektomie oder die Strahlentherapie mit oder ohne Brachytherapie angeht, gibt es Anzeichen für Vorteile und Nachteile beider Therapien in bestimmten Subgruppen, jedoch sind bisher noch keine sig- nifikanten Ergebnisse veröffentlicht worden, die eine generelle Überlegenheit eines der beiden Verfahren nahelegen. Somit müssen Vor- und Nachteile beider Verfahren mit dem Patienten diskutiert werden (Abdollah et al. 2011; Arcangeli et al. 2009; Takizawa et al. 2009). Ein weiterer therapeutischer Ansatz ist die Hormontherapie. Hierbei wird durch And- rogendeprivation neoadjuvant und/oder adjuvant meist eine Strahlentherapie unterstützt. Die Kombination dieser beiden Therapien führt zu einem besseren Outcome verglichen mit alleiniger Strahlentherapie (Bolla et al. 2002; Lawton et al. 2005). 1.5.2 Das fortgeschrittene/metastasierte Prostatakarzinom Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom ist es nicht möglich eine kurative Behand- lungsmethode anzubieten. Diese Männer sind über das palliative Stadium ihrer Erkrankung in Kenntnis zu setzen. Jedoch wurden in den letzten Jahren neue Therapieschemata entwi- ckelt, die das progressionsfreie sowie das Gesamtüberleben der Patienten maßgeblich ver- längern. Durch unterschiedliche Wirkprofile wie LHRH-Analoga, 5-alpha-Reduktase-Hem- mer und Antiandrogene erzielte man insbesondere bei Patienten im fortgeschrittenen Al- ter gute Ergebnisse wodurch die alleinige Hormonentzugstherapie lange als Standard bei hormonsensitivem und metastasiertem Prostatakarzinom galt. Jedoch zeigten sich ver- mehrt Therapieversager und kastrationsresistente Verläufe unter diesem Therapieansatz. Dies wird unter anderem auf eine verstärkte sowie reaktive Androgenproduktion und eine Hochregulation der Androgenrezeptoren innerhalb des Tumorgewebes zurückgeführt (Yamaoka et al. 2010). 17
Durch eine Kombination der bewährten Androgendeprivation mit dem Zytostatikum Docetaxel ist in der CHAARTED (Engl.: Chemohormonal Therapy Versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer) Studie von Sweeney et al. eine Verlängerung des Gesamtüberlebens von über 13 Monaten verglichen mit einer alleinigen Androgendeprivation beschrieben worden (James et al. 2016; Sweeney et al. 2015). Wenn- gleich zu bemerken ist, dass Nebenwirkungen des Taxans wie Neutropenie mit Fieberschü- ben deutlich häufiger in der Gruppe mit zusätzlichem Zytostatikum waren als in der Kon- trollgruppe mit alleiniger Hormonentzugstherapie in der STAMPEDE (Engl.: Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer) Studie (James et al. 2016). Eine weitere Möglichkeit besteht darin die Hormonthe- rapie mit Abirateron und Prednisolon zu kombinieren. Abirateron senkt selektiv die endo- gene Androgenproduktion durch Inhibition des Enzyms CYP17A1. Hier wurde ebenfalls ein deutlicher Vorteil gegenüber alleiniger Androgendeprivation nachgewiesen (Fizazi et al. 2017; James et al. 2017). Bei hormonunabhängigen, kastrationsresistenten Verläufen und nicht Ansprechen auf Docetaxel kann auf ein weiteres Taxan namens Cabazitaxel als Zweit- linientherapie ausgewichen werden. Kombiniert mit Prednisolon ist es eine Therapieoption nach Docetaxel-Behandlung und kastrationsresistentem Verlauf (Heidenreich et al. 2013). Bei isolierter ossärer Metastasierung wird der Alpha-Strahler Radium-223-Dichlorid seit mehreren Jahren zur Schmerztherapie des Prostatakarzinoms eingesetzt. Das Calciumana- logon lagert sich vermehrt in Knochengewebe mit hohem Umsatz an und kann dadurch die zumeist osteoblastischen Knochenmetastasen erreichen. In einer Phase-3-Studie von Par- ker et al. zeigte sich bei einem Langzeitvergleich mit 921 eingeschlossenen Patienten zu- sätzlich eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 3,6 Monaten gegenüber der Kontrollgruppe mit Placebo. Durch die kurze Reichweite der hochenergetischen Alpha- Strahler schont diese Behandlung gesundes Gewebe und das Knochenmark. Somit ist die Radium-223-Dichlorid-Therapie eine therapeutische Option beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit symptomatischen Knochenmetastasen ohne viszerale Metastasie- rung (Parker et al. 2013). Die Nuklearmedizin hat nach Einzug in die S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom mit der PSMA- PET/CT-Untersuchung in der Rezidivdiagnostik ebenfalls in der Therapie des Prostatakarzi- 177 noms mit dem Lu-PSMA-617-Radionuklid eine neue vielversprechende Therapieoption 18
anzubieten, die im Gegensatz zur Radium-223-Dichlorid-Therapie nicht auf eine Schmerztherapie bei isolierter ossärer Metastasierung beschränkt ist. Jedoch ist dieses Ver- fahren nur als Drittlinientherapie in Form eines experimentellen Therapieversuches anzu- wenden sofern eine dementsprechende Tumorboardempfehlung vorliegt (Federmann et al. 2019). In einer Multicenter-Studie, die Anfang Januar 2017 veröffentlicht wurde, sind mehrere retrospektive Studien aus 12 Therapiezentren analysiert worden in denen 145 Pa- tienten mit einem metastasierten und kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit dem Beta-Strahler [177Lu]Lu-PSMA-617 therapiert wurden. Die Nebenwirkungen beschränkten sich bis auf die Xerostomie (8 % der Patienten) größtenteils auf das Blutbild. Zu Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie kam es in 10 %, 4 % und 3 % der Patienten. Zusätzlich ist die Nierenfunktion zu berücksichtigen. Fakultative Zusatzuntersuchungen laut Deut- scher Gesellschaft für Nuklearmedizin sind daher vor Durchführung der PSMA-Therapie eine MAG3-Nierenszintigrafie sowie eine Speicheldrüsenszintigrafie (Fendler et al. 2016). Definiert wurde ein Therapieerfolg durch eine Reduktion des PSA-Wertes um > 50 % inner- halb von 2 Wochen nach Einleitung der Radioligandentherapie. Eine derartige Reduktion gelang in 45 % der Patienten und dies in 40 % bereits nach einem Therapiezyklus. Weitere prospektive Studien mit größeren Kollektiven und längeren Nachbeobachtungszeiträumen sind allerdings nötig, um den Nutzen der PSMA-Therapie zu bestätigen (Rahbar et al. 2017). Aufgrund des Nebenwirkungsprofils der Chemotherapie ist die Radioligandentherapie beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom insbesondere bei multimorbiden Patienten eine potentielle Alternative. Bei Therapieversagen der mit Lutetium markierten PSMA-Therapie kann in einem experi- mentellen Heilversuch eine Therapie mit dem Alpha-Strahler Actinium-225 (225Ac) erfolgen, jedoch traten hier in einer Studie von Sathegke et al. deutlich häufiger die bereits zuvor beschriebenen Nebenwirkungen auf, wie beispielsweise Xerostomie in 85 % der Patienten (Sathekge et al. 2019a). Durch Anpassung der applizierten Aktivität zwischen den Zyklen in Abhängigkeit der Ansprechrate gelang es Sathegke et al. in einer weiteren Arbeit mit Pati- enten ohne chemotherapeutische Behandlung im Vorfeld bei einem Nachbeobachtungs- zeitraum von mindestens einem Jahr vollständige Remissionen zu erreichen trotz initial ausgeprägter Metastasierung. Mit einer PSA-Wert-Reduktion in 82 % (14/17) der Patienten von > 90 % und ohne posttherapeutischen Nachweis von ehemals PSMA-positiven Meta- stasen in 65 % (11/17) der Patienten ist diese Form der Radioligandentherapie ebenfalls 19
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