Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Christian Bolenz - OPARU
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Universitätsklinikum Ulm
Klinik für Urologie und Kinderurologie
Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Christian Bolenz
Assoziation von Cholesterin-Spiegel und HDL-/LDL-Cholesterin-
Spiegel mit dem Hoch-Risiko-Prostatakarzinom
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der
Medizinischen Fakultät der Universität Ulm
vorgelegt von
Lukas Heimig
geboren in Bremen
2020Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: PD Dr. med. Thomas Schnöller 2. Berichterstatterin: PD Dr. med. Amelie de Gregorio Tag der Promotion: 16.07.2021
Für meine Familie.
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis........................................................................................................................III
1 Einleitung................................................................................................................................................ 1
1.1 Das Prostatakarzinom................................................................................................................. 1
1.1.1 Epidemiologie ........................................................................................................................ 1
1.1.2 Ätiologie.................................................................................................................................... 2
1.1.3 Charakteristik, Diagnostik und Therapie ................................................................... 4
1.2 Cholesterin und die Lipoproteine HDL und LDL ............................................................. 6
1.2.1 Der HDL-Metabolismus...................................................................................................... 7
1.2.2 Der LDL-Metabolismus ...................................................................................................... 8
1.3 Cholesterin und Prostatakarzinom ....................................................................................... 9
1.4 Fragestellung ................................................................................................................................11
2 Material und Methoden ............................................................................................................... 13
2.1 Studiendesign und Patientenkohorte.................................................................................13
2.1.1 Operationsverfahren .........................................................................................................13
2.2 Prästationärer Bogen und Prozedere für Prostatakarzinompatienten ...............13
2.3 Datenerhebung.............................................................................................................................14
2.4 Präoperative Laboranalytik....................................................................................................15
2.4.1 Cholesterin ............................................................................................................................15
2.4.2 HDL- und LDL-Cholesterin .............................................................................................15
2.4.3 PSA-Wert ................................................................................................................................16
2.5 Klinische Parameter...................................................................................................................18
2.5.1 Gleason-Score .......................................................................................................................18
2.5.2 TNM-Klassifikation ............................................................................................................18
2.6 Statistische Analyse ...................................................................................................................21
3 Ergebnisse ........................................................................................................................................... 22
3.1 Beschreibung der Studienkohorte .......................................................................................22
3.1.1 Konzentrationen der Lipoproteine innerhalb der Studienkohorte ..............24
3.1.2 Patienten- und Tumorcharakteristika in Assoziation zu den präoperativen
HDL- und LDL-Konzentrationen ................................................................................................25
I3.2 Analyse von präoperativen Parametern zur Vorhersage für das Risiko eines
postoperativen Hoch-Risiko-Prostatakarzinoms ...................................................................26
3.2.1 Präoperatives Serum-Cholesterin als ein Vorhersageparameter für das
Risiko eines postoperativen Hoch-Risiko-Prostatakarzinoms .....................................27
3.2.2 Präoperatives Serum-HDL/-LDL als ein Vorhersageparameter für das
Risiko eines postoperativen Hoch-Risiko-Prostatakarzinoms .....................................29
3.2.3 Präoperative Statin-Einnahme und deren Einfluss auf die Vorhersage für
das Risiko eines postoperativen Hoch-Risiko-Prostatakarzinoms .............................32
4 Diskussion ........................................................................................................................................... 34
4.1 Gesamt-Cholesterin und Hoch-Risiko-Prostatakarzinom .........................................34
4.2 Cholesterin: Ein Prädiktor für Hoch-Risiko-Prostatakarzinom? ............................35
4.3 HDL- und LDL-Cholesterin und Hoch-Risiko-Prostatakarzinom ...........................37
4.3.1 HDL und LDL: Bekannte Assoziation mit verschiedenen Tumorentitäten38
4.3.2 LDL und Hoch-Risiko-Prostatakarzinom .................................................................39
4.3.3 HDL und Hoch-Risiko-Prostatakarzinom ................................................................40
4.4 Limitationen ..................................................................................................................................43
4.5 Schlussfolgerung .........................................................................................................................44
5 Zusammenfassung ..............................................................................................................................45
6 Literaturverzeichnis ..........................................................................................................................46
Danksagung
Lebenslauf
IIAbkürzungsverzeichnis
Abb. Abbildung
ABCA adenosine triphosphate-binding cassette
ADT Androgendeprivationstherapie
AJCC American Joint Committee on Cancer
AMORIS Apolipoprotein MOrtality RISk
Apo Apolipoprotein
ASA American Society of Anesthesiologists
ATBC Alpha-Tocopherol Beta-Carotene
BMI Body-Mass-Index
BPH Benigne Prostatahyperplasie
CETP Cholesterinester-Transferprotein
CT Computertomographie
DNS Desoxyribonukleinsäure
DRU Digital-Rektale-Untersuchung
ECLIA Electro Chemie Lumineszenz Immuno Assay
EGF epidermal growth factor
HDL high density lipoprotein
HMG-CoA Hydroxymetyglutaryl-CoA-Reduktase
HR-PCA high-risk Prostatakarzinom
IDL intermediate density lipoprotein
IgM Immunglobulin M
IQA Interquartilabstand
KI Konfidenzintervall
LCAT Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase
LDL low density lipoprotein
LDLR LDL-Rezeptor
LNCaP Androgen-sensitive humane Adenokarzinomzellen aus der Prostata
LPL Lipoprotein Lipase
NAD(P)H Nicotinamidadenindinukleotidphosphat
NHL Non-Hodgkin-Lymphom
OR Odds Ratio
PCA Prostatakarzinom
IIIPON Paraoxonase
PSA Prostataspezifisches Antigen
RKI Robert-Koch-Institut
ROS reactive oxygen species
RPX Radikale Prostatektomie
RR Relatives Risiko
SAP Softwarekonzern aus Walldorf, Deutschland
sHDL synthetisches HDL
SPSS Statistic Package for Social Science
SR-BI Scavenger-Rezeptor B1
SREBP sterol regulatory binding protein
SU.VI.MAX The SUpplémentation en VItamines et Mineraux AntioXydants
Tab. Tabelle
TRUS Transrektaler Ultraschall
UICC Union International contre le Cancer
VLDL very low density lipoprotein
WHO World Health Organization
IV1 Einleitung
1.1 Das Prostatakarzinom
1.1.1 Epidemiologie
Das Prostatakarzinom ist mit 23% aller diagnostizierten Krebserkrankungen die
häufigste Krebserkrankung bei Männern in Deutschland und die zweithäufigste bei
Männern weltweit [31,94].
Im Jahr 2014 wurden 57.370 Neuerkrankungen in Deutschland registriert. Im
Vorjahr waren es noch 60.170 Fälle. Die Prognose für die kommenden Jahre ist
jedoch laut RKI mit einem erneuten Anstieg verbunden [95].
Die Inzidenz des Prostatakarzinoms zeigt im internationalen Vergleich der
altersstandardisierten Neuerkrankungsraten erhebliche Unterschiede. Im Jahr 2012
wurden 70% aller Neuerkrankungen in den Industrienationen diagnostiziert, wobei
die höchsten Raten in Australien/Neuseeland und Nordamerika (111,6 und 97,2
Erkrankte pro 100.000 Männer), sowohl als auch in Teilen von West- und
Nordeuropa vorlagen. Dies kann vor allem durch die weit verbreiteten
Früherkennungsmaßnahmen, mithilfe des PSA-Screenings, in diesen Regionen
begründet werden, die eine rechtzeitige Diagnosestellung ermöglichen. Dahingegen
zeigen asiatische Bevölkerungen in Ost- sowie Süd- und Zentralasien deutlich
geringere Inzidenzraten (10,5 und 4,5 Erkrankten pro 100.000 Männer) [28,31,95].
Es ist belegt, dass auch ethnische oder genetische Faktoren die Inzidenz vom
Prostatakarzinom beeinflussen. So wurde gezeigt, dass in der afroamerikanischen
Bevölkerung im Vergleich zu der weißen US-Bevölkerung höhere Inzidenzraten des
Prostatakarzinoms zu finden sind. Erstere Gruppe ist also mit einem höheren
Erkrankungsrisiko assoziiert, obwohl sie sehr ähnliche Lebensbedingungen und
gleiche Umweltfaktoren teilen [78].
International und auch im europäischen Vergleich betrachtet weist Deutschland mit
einer Neuerkrankungsrate von 92,7 pro 100.000 Männer im Jahr 2014 eine
vergleichsweise niedrige Inzidenz auf [95]. Die Mortalität des Prostatakarzinoms
sinkt kontinuierlich und lag im Jahr 2015 bei ca. 19,4%. Die relative 5-Jahres-
Überlebensrate lag in den Jahren 2013-2014 bei ca. 91%. Damit steht das
1Prostatakarzinom bei den tödlich verlaufenden Tumorerkrankungen bei Männern in
Deutschland mit 11,3% an zweiter Stelle, in Anbetracht aller Todesursachen an
sechster Stelle [94,95,111].
1.1.2 Ätiologie
Das Prostatakarzinom ist ein Tumor, dessen Erkrankungsrisiko mit zunehmendem
Alter steigt: Das Risiko eines 35-jährigen Mannes in den nächsten zehn Jahren zu
erkranken liegt bei unter 0,1%, das eines Mannes im Alter von 75 Jahren bei ca. 5%.
Das mittlere Erkrankungsalter liegt folglich bei 72 Jahren [95].
Die Ätiologie des Prostatakarzinoms ist bis heute nicht vollständig geklärt. Faktoren,
die neben dem Alter, dem wichtigsten Risikofaktor, die Tumorentstehung
begünstigen und diskutiert werden, sind sowohl Essgewohnheiten und
Umweltfaktoren, als auch die ethnische Herkunft und genetische Disposition.
Untersuchungen zeigen, dass das familiäre Risiko für betroffene Männer deutlich
erhöht ist, sofern ein Verwandter ersten Grades (Bruder, Vater) oder ein Verwandter
zweiten Grades (Onkel, Großvater) bereits an einem klinisch manifesten
Prostatakarzinom erkrankt ist. Hierbei ist das Risiko nach Erkrankung eines
Verwandten ersten Grades selbst zu erkranken bereits verdoppelt, und nahezu
verdreifacht sofern es sich bei dem verwandten Erkrankten um den Bruder handelt.
Somit sind nicht nur der Verwandtschaftsgrad sondern auch die Differenzierung
zwischen Vater oder Bruder prognostisch wichtig [127]. Sind zwei oder mehr
Verwandte betroffen, so ist das Risiko zu erkranken sogar auf das fünf- bis elffache-
fache erhöht [14].
Auch das Erkrankungsalter des Angehörigen mit diagnostiziertem Prostatakarzinom
spielt eine Rolle: so fand eine schwedische Studie, mit einem männlichen
Patientenkollektiv von 26.651 von familiären Krebsfällen Betroffenen, heraus, dass
das Risiko als Familienangehöriger selbst zu erkranken signifikant erhöht war, wenn
ein Verwandter ersten Grades zum Zeitpunkt der Diagnose das 60. Lebensjahr noch
nicht erreicht hatte [13].
Die Inzidenzraten des Prostatakarzinoms sind, wie oben beschrieben, in asiatischen
Bevölkerungsgruppen weitaus niedriger als in denen der westlichen Welt. Diskutiert
wird, dass hierbei Ernährungsgewohnheiten neben den ethnischen Differenzen oder
2begrenzten Früherkennungsmaßnahmen eine maßgebliche Rolle spielen könnten.
Einerseits wird beispielsweise die sojareiche Ernährung asiatischer Kulturkreise mit
einer Risikoreduktion von 25-30% an einem Prostatakarzinom zu erkranken
verbunden [46,59,131], andererseits steht die kalorien- und fettreiche Ernährung der
westlichen Welt als risikofördernd zur Diskussion [72]. Asiaten, die in westliche
Staaten einwanderten, zeigten im Verlauf der Jahre eine deutlich erhöhte
Inzidenzrate verglichen zu der ihrer Heimatländer: Kolonel fand 1980 heraus, dass
die Inzidenz des Prostatakarzinoms bei japanischen Migranten von Japan nach
Hawaii oder in die USA in dieser Reihenfolge stetig anstieg [56]. Whittemore et al.
bestätigten dies durch Beobachtungen von Inzidenzraten eingewanderter Asiaten
nach Nordamerika. Die, die länger in den USA lebten, erkrankten deutlich häufiger am
Prostatakarzinom als die, die zu einem späteren Zeitpunkt eingewandert waren.
Darüber hinaus glichen sich die Inzidenzraten sogar den Erkrankungsraten der US-
Bevölkerung an [128].
Grund dafür könnten die verschiedenen Nahrungsbestandteile der westlichen
Ernährung sein. Insbesondere tierische Fette und Cholesterine, die mit zahlreichen
gesundheitlichen Risiken verbunden sind, sind auch mit einer gewissen
Risikoerhöhung für das Entstehen eines Prostatakarzinoms vergesellschaftet und
stehen dahingehend seit Jahrzehnten auf dem Prüfstand. Neben dem Übergewicht,
das aus übermäßigem Verzehr jener Bestandteile resultieren kann und Wegbereiter
für zahlreiche Erkrankungen ist, begünstigen diese Essgewohnheiten zum einen
direkt das Prostatakarzinomwachstum [5,29] und sind zum anderen in
epidemiologischer Hinsicht nachgewiesener Risikofaktor für die Entstehung anderer
Tumorerkrankungen [72].
Global betrachtet liegt die Prävalenz von Hypercholesterinämie (Serum-Cholesterin
≥5,0 mmol/l) bei Erwachsenen bei 39%, darunter 37% Prävalenz für Männer und
40% für Frauen. Europa und darauffolgend die USA liegen an der Spitze im
internationalen Vergleich der WHO für erhöhte Cholesterinwerte. Afrika und
Südostasien zeigen die niedrigsten Prävalenzen [130].
31.1.3 Charakteristik, Diagnostik und Therapie
Die Prostata ist ein drüsiges Organ mit der Form und Größe einer Esskastanie, wobei
die Größe mit zunehmendem Alter stark variieren kann. Sie liegt an der Basis der
Harnblase und umkleidet dort die Urethra. Nach dorsal grenzt sie an das Rektum, von
wo aus sie ca. 4 cm oberhalb des Afters während der Digital rektalen Untersuchung
(DRU) tastbar ist. Ventral ist sie durch ein bindegewebiges Band mit dem Becken
verbunden [101]. Umgeben wird die Prostata von einer fibrösen Kapsel, die ihr eine
prall-elastische Konsistenz verleiht und nach innen durch glatte Muskulatur begrenzt
ist. Das Sekret der Prostata wird durch Kontraktion der glatten Muskulatur
ausgetrieben und mündet über 15-20 kleine Ausführungsgänge während der
Ejakulation auf dem Collicus seminalis in die Urethra. Das Drüsengewebe wird in eine
periphere, zentrale, anteriore, Transitionalzone und eine präprostatische
Sphinkterzone unterteilt [81,101]. Topographische sowie pathologische Aspekte
spielen bei dieser Einteilung eine Rolle: Die Benigne Prostatahyperplasie (BPH)
beginnt in der Transitionalzone, wobei das Wachstum des Prostatakarzinoms zu 90%
in der peripheren Zone beginnt [8,33]. Hierbei handelt es sich in 98% der Fälle um
Adenokarzinome, die aus dem Drüsenepithel der Prostata entstehen. Anfangs
verursacht es meist nur wenige Beschwerden, erst mit zunehmender Größe kann es
zu Miktionsbeschwerden aufgrund von subvesikaler Obstruktion kommen. Ein
metastasiertes Prostatakarzinom kann durch Rückenschmerzen, bedingt durch
ossäre Metastasen, auffallen [33].
In Deutschland wird die gesetzliche Früherkennung von Prostatakrebs allen Männern
ab dem 45. Lebensjahr angeboten. Hierzu gehört die Möglichkeit einmal jährlich eine
DRU durchführen zu lassen und bei auffälligem Tastbefund eine Laborkontrolle des
PSA-Wertes und weitere Abklärung anzuschließen [61]. Die Bestimmung des PSA-
Wertes ist nicht Bestandteil der gesetzlichen Früherkennungsmaßnahmen, wird aber
leitliniengerecht empfohlen. Die Spezifität der Prostatakrebsuntersuchung wird
durch die Kombination von DRU und PSA-Wert erhöht [6,35,38,68,74,75,87]. Eine
Prostatabiopsie sollte im Rahmen der Früherkennung angeschlossen werden, wenn
der Tastbefund karzinomverdächtig ist, ein gemessener PSA-Wert von ≥ 4 ng/ml
festgestellt wird oder eine PSA-Dynamik mit jährlich 0,35 – 0,75 ng/ml Zunahme
vorliegt.
4Die Stanzbiopsie der Prostata kann unter transrektal-sonografischer Kontrolle oder
MRT-gestützt erfolgen, sodass eine histologische Gradeinteilung (Gleason-Score) bei
tumorösen Veränderungen vorgenommen werden kann, um Aufschluss über das
weitere Vorgehen und die Prognoseeinschätzung zu geben [61].
In das klinische Staging fließen dann die Ergebnisse aus klinischer Untersuchung, der
Laborkontrolle mit PSA-Wert, der Prostatabiopsie und gegebenenfalls bildgebender
Verfahren (z.B. TRUS, MRT), mit ein. Somit kann prätherapeutisch eine Aussage über
das Krankheitsstadium anhand des TNM-Systems getätigt und die weitere
Behandlung anhand der Prognoseabschätzung eingeleitet werden. Entscheidend
hierbei ist, ob es sich um ein lokal begrenztes Prostatakarzinom handelt (T1-T2, N0,
M0) oder das Karzinom bereits über die Prostatakapsel hinaus wächst (≥ T3, N0, M0)
und angrenzende Strukturen infiltriert [61]. Ein Staging der Lymphknoten (N-Status)
sollte nur dann durchgeführt werden, wenn dieses die Entscheidung zur Therapie
direkt beeinflusst. Ein hoher PSA-Wert, Stadium T2b-T3, ein schlecht differenzierter
Tumor und perineurale Invasion sind mit einem hohen Risiko verbunden, Metastasen
in den angrenzenden Lymphknoten zu entwickeln. Die Abklärung von
Fernmetastasen (M-Status) erfolgt nur bei Patienten mit histologisch gesichertem
Prostatakarzinom und einem PSA-Wert von ≥ 10 ng/ml, einem Gleason-Score ≥ 8,
einer T-Kategorie von cT3/4 oder Knochenschmerzen. Dabei wird eine
Skelettszintigraphie zur Untersuchung auf Knochenmetastasen durchgeführt
[1,7,47]. Liegt ein N1- und/oder M1-Status vor, so spricht man von einem
fortgeschrittenen bzw. metastasierten Prostatakarzinom.
Patienten mit einem lokal begrenzten, klinisch nicht-metastasierten
Prostatakarzinom werden mit einer kurativen Intention (Radikale Prostatektomie,
Strahlentherapie, Brachytherapie) sowie der sekundären symptomorientierten
Therapie (Watchful Waiting) behandelt. Auch ist lediglich eine Aktive Überwachung
(Actice Surveillance) möglich [61].
Bei der Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms haben sich die
operative Entfernung oder die perkutane Bestrahlung als Mittel der Wahl
durchgesetzt [33].
Die radikale Prostatektomie (RPX) umfasst die vollständige Entfernung der Prostata,
mitsamt einer Lymphadenektomie, der Entfernung der Samenblasen und der
Ampulla ductus deferentis [39]. Der operative Zugang findet in Deutschland am
5häufigsten retropubisch statt, alternativ kann perineal sowie konventionell oder
roboterassistiert laparoskopisch operiert werden [33]. Das Ziel ist die vollständige
Entfernung der Prostata mit tumorfreien Resektionsrändern (R0-Resektion) und
damit einhergehend die Heilung des Patienten. Der R-Status gibt Auskunft über das
Vorhandensein eines Residualtumors im chirurgischen Resektat und wird vom
Pathologen bestimmt. Ein positiver Schnittrand (R1) ist mit einer erhöhten
Rezidivrate verbunden [116]. Die Überlebenszeiten der Patienten nach radikaler
Prostatektomie sind vergleichbar mit denen, die durch die perkutane Strahlen- und
hormonablative Therapie behandelt wurden [61]. Die bei der primären
hormonablativen Therapie eingesetzten Medikamente bewirken eine Senkung des
Testosteronspiegels und bremsen dadurch das Testosteron-abhängige Wachstum des
Prostatakarzinoms. Neben dem R-Status haben sich der Gleason-Score und die TNM-
Kategorie für die Prognose des Prostatakarzinoms als primär klinisch relevant
erwiesen [24,129].
Eine therapeutische Alternative mit kurativem Ansatz stellt die Strahlenbehandlung
dar. Die perkutane Strahlentherapie ist laut Leitlinie eine ,,primäre Therapieoption
beim lokal begrenzten Prostatakarzinom aller Risikogruppen’’. Diese Patienten
können zusätzlich zur perkutanen Strahlentherapie eine hormonablative Therapie
erhalten [61]. Die bei der primären hormonablativen Therapie eingesetzten
Medikamente bewirken eine Senkung des Testosteronspiegels und bremsen dadurch
das Testosteron-abhängige Wachstum des Prostatakarzinoms. Auch diese Form der
Behandlung ist primär an die Patienten gerichtet, die an einem fortgeschrittenen
Karzinom leiden und sich in einer palliativen Therapiesituation befinden [41,61].
1.2 Cholesterin und die Lipoproteine HDL und LDL
Das Cholesterin ist ein zentrales Membranlipid tierischer Zellen, der Vorläufer aller
Steroidhormone, die Ausgangssubstanz für die Synthese von Gallensäuren und damit
essentiell für die Verdauung von Fetten. Die Biosynthese, die beim Menschen
hauptsächlich extrahepatisch stattfindet, deckt etwa zwei Drittel des täglichen
Cholesterinverlustes ab, während das restliche Drittel mit der Nahrung
aufgenommen wird. Nahrungsmittel, die Cholesterin in erhöhten Mengen liefern sind
tierischen Ursprungs und daher besonders in Muskelfleisch, Leber, Hirn, Butter oder
6Eigelb zu finden [66]. Übermäßiger Verzehr von Cholesterin kann zu überhöhten
Werten im Blut führen und ist bewiesenermaßen direkt an der Entstehung von
kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt [45]. Für die Pathogenese von Bedeutung
sind die Lipoproteine, die hauptsächlich für den Transport der hydrophoben
Cholesterine und anderer Lipide (Triacylglycerine, Phosphoglyceride, nichtveresterte
Fettsäuren) im Organismus verantwortlich sind. Aufgrund der unterschiedlichen
Lipid- und Protein-Zusammensetzung der Lipoproteine werden sie anhand der
variierenden Dichte in vier Hauptklassen unterteilt: Chylomikronen, very low density
lipoprotein (VLDL), low density lipoprotein (LDL) und high density lipoprotein
(HDL). LDL enthält am meisten Cholesterin und transportiert dieses zur Leber und
extrahepatischem Gewebe. Sie transportieren das Cholesterin jedoch auch zu den
Arterien, wo dieses über die Aufnahme durch Makrophagen als
Entzündungsmediator wirkt und im Endothel des Gefäßes so zu Ateriosklerose
führen kann. HDL ist hingegen für den reversen Cholesterintransport von
extrahepatischem Gewebe hin zur Leber und damit für die Cholesterinausscheidung
verantwortlich. Im Volksmund wird das HDL deshalb oft als ‚gutes’ und LDL als
‚schlechtes’ Cholesterin bezeichnet [65,92].
1.2.1 Der HDL-Metabolismus
Die HDL-Partikel stellen eine in ihrer Zusammensetzung und Funktionalität diverse
Lipoprotein-Klasse dar. Sie gehören zu den kleinsten (Durchmesser 5-17nm) und
dichtesten (> 1,063 g/ml) Lipoproteinen und können dadurch Gefäßwände
penetrieren, sodass die HDL-Konzentration im Gewebe ähnlich hoch ist wie die im
Blutkreislauf [21,42].
Vorstufen des HDL bestehen zum Großteil aus Proteinen und Phospholipiden und
werden von Zellen des Darms und der Leber sezerniert. Einen Großteil dieser
Proteine machen die lipidfreien Apoliproteine Apo A-I und Apo A-II aus, die sich auf
der hydrophilen Oberfläche der HDL-Partikel befinden. Durch die Interaktion des
Apolipoprotein der HDL-Vorstufen mit dem Zellmembran-Rezeptor ABCA1 (ATP-
binding cassette, sub-family A, member 1) werden weitere Phospholipide und
unveresterte Cholesterine aus verschiedenen Zellen in den hydrophoben Kern des
HDL aufgenommen [42,86].
7Zur weiteren Ausreifung der HDL-Vorläufer trägt die Aktivität des Enzyms Lecithin-
Cholesterin-Acyltransferase (LCAT) bei, das sich auch auf der hydrophilen Oberfläche
der HDL-Partikel befindet und für die Veresterung von Cholesterin verantwortlich ist
[102].
Ebenso für den HDL-Metabolismus von großer Bedeutung ist das Cholesterinester-
Transferprotein (CETP): Es katalysiert die Übertragung von Cholesterinestern des
HDL durch eine wässrige Phase hindurch zu VLDL-Lipoproteinen und Chylomikronen
und transferiert im Gegenzug Triglyceride zum HDL. Im Zuge der Umwandlung von
VLDL zu LDL bzw. durch Chylomikronen-Reste können die Cholesterinester dann
dem Blutkreislauf entzogen werden [10,109]. Die hydrophoben Cholesterinester
können dann in den Kern des HDL aufgenommen werden und machen neben einem
geringen Anteil von Triglyceriden und veresterten Cholesterinen die
Zusammensetzung des Kerns des HDL-Partikels aus [42].
Im Zuge des reversen Cholesterintransports werden die ausgereiften und dadurch
größeren HDL-Partikel (HDL2) über den Rezeptor SR-BI (Scavenger-Rezeptor B1) der
Leber zugeführt. Dieser wird auf den Leberzellen exprimiert und sorgt dafür, dass das
Cholesterin aus den HDL-Lipoproteinen entfernt und mit Hilfe der Galle im weiteren
Verlauf der intestinalen Ausscheidung zugeführt wird [21]. Dadurch verlieren die
HDL-Partikel wieder an Größe und aus HDL2 werden kleinere HDL-Partikel (HDL3).
Dieser Umbau ermöglicht die Rückführung der kleinen Vorläufer-HDL-Partikel in den
Extrazellularraum. So kann eine erneute HDL-Generation durch Anlagerung von
Lipiden und anderen lipophilen Komponenten aus Zellen eingeleitet werden
[22,109].
1.2.2 Der LDL-Metabolismus
LDL-Lipoproteine sind zum hauptsächlichen Teil für den Transport des Serum-
Cholesterins zum Gewebe zuständig. Sie besitzen eine Dichte von 1,019 bis 1,063
g/ml und einen Durchmesser von ca. 22 – 27,5 nm [16]. LDL-Partikel bestehen aus
einem einzigen Apolipoprotein Apo B-100, welches zusammen mit Phospholipiden,
nicht-verestertem Cholesterin und anderen Proteinen die Hülle bildet. Der
hydrophobe Kern des LDL wird vorwiegend aus Cholesterinestern gebildet.
Triglyceride, ungesättigte Fettsäuren und nicht-verestertes Cholesterin sind ebenso,
8aber in geringerer Menge, Teil des Kerns [65]. Die Zusammensetzung der LDL-
Lipoproteine ist variabel, sodass es eine große Vielfalt hinsichtlich Größe und Masse
der Partikel gibt [103].
Das LDL entsteht im Zuge der Verwertung von VLDL-Partikeln zu remnants (engl.
Überbleibsel), wie bereits im vorherigen Abschnitt erwähnt. Überschüssige
Fettsäuren und Cholesterin werden innerhalb der Leber zu Triacylglycerinen und
Cholesterinester konvertiert und mit Apolipoproteinen zu VLDL verpackt. Die VLDL-
Partikel werden zu den Zielgeweben transportiert und deren Inhalt dort durch die
Lipoprotein Lipase (LPL) freigesetzt. Durch die Freisetzung der Fettsäuren aus den
Triacylglycerinen entstehen die dichteren LDL-Partikel, das Endprodukt des LDL-
Metabolismus [65].
Die LDL-Partikel transportieren Cholesterin zum Gewebe, wo es Bestandteil von
Membranen oder für die Synthese von Gallensäuren oder Steroidhormonen genutzt
wird. Das Zielgewebe exprimiert den sogenannten LDL-Rezeptor (LDLR), der
membranständig ist, Apo B-100 erkennt und durch rezeptorvermittelte Endozytose
für die Aufnahme der LDL-Lipoproteine in die Zellen zuständig ist. Die Expression des
Rezeptors ist durch die intrazelluläre Cholesterin-Konzentration geregelt und schützt
so vor übermäßiger Einlagerung von Cholesterin. Nicht verwertetes Cholesterin aus
den LDL-Partikeln kann von der Leber wiederaufgenommen werden und der
Ausscheidung oder der Einlagerung zugeführt werden [65].
Inhalte der LDL-Partikel können auch durch Makrophagen über Scavenger-
Rezeptoren aufgenommen werden. Werden Lipide der LDL-Partikel oxidiert, so steigt
ihre Affinität gegenüber den Scavenger-Rezeptoren, die modifizierten Bestandteile
werden durch Makrophagen aufgenommen und es entstehen sogenannte
,Schaumzellen’, die durch Ablagerung an Gefäßwänden an der Entstehung von
atherosklerotischen Veränderungen beteiligt sind [114].
1.3 Cholesterin und Prostatakarzinom
Aus pathophysiologischer Sicht werden verschiedene Modelle über den
Zusammenhang zwischen dem Cholesterin und der Tumorentwicklung diskutiert.
Der Nachweis von erhöhtem Cholesteringehalt im Gewebe eines Prostataadenoms
gelang Swyer bereits im Jahr 1942 [117]. Diese sogenannte ,Benigne
9Prostatahyperplasie’ (BPH) kann eine Vorstufe zu kanzerösen Veränderungen sein,
sodass von dieser Beobachtung ausgehend die Cholesterin-Homöostase in
tumorösem Gewebe genauer untersucht wurde. Cholesterin wird physiologisch in
hohem Maße im Gewebe der Prostata produziert und angereichert, vergleichbar zu
der Synthese in der Leber [99]. Die Prostata ist Zielorgan der Androgene, welche hier
an den Androgen-Rezeptor binden und so Wachstum und Entwicklung der
Prostatazellen steuern. Diese Rezeptor-Liganden-Interaktion ist weiter an der
Expression und Regulation von Transkriptionsfaktoren beteiligt, die den Lipid-
Metabolismus innerhalb der Prostata steuern [85]. Einen wichtigen Faktor stellt
hierbei die Familie der ,sterol regulatory element binding proteins’ (SREBP) dar.
Diese alleine sind für einen Großteil der Transkription von Genen verantwortlich,
welche den Cholesterin-Metabolismus regulieren. Die Isoform SREBP-2 ist an der
Steuerung von Genen beteiligt, die essentiell für die Transkription von Enzymen wie
der Hydroxymetylglutaryl-CoA-Reduktase (HMG-CoA) sind. HMG-CoA ist wiederrum
vor allem für die Cholesterin-Synthese und deren Regulation verantwortlich [44]. Im
Zuge von in-vivo Experimenten konnte gezeigt werden, dass insbesondere die Menge
von SREBP-2 in Prostatakarzinom-Zellen hochreguliert war und damit die
Cholesterin-Menge zunahm [26]. Weiter fanden die Forscher heraus, dass die
Expression von SREBP-2 im Verlauf zum kastrationsresistenten, also Androgen-
unabhängigen Prostatakarzinom, besonders anstieg und der Feedback-Mechanismus
zur Regulierung des Transkriptionsfaktors sogar ausfiel. Um weiter biologisch aktiv
zu sein, nimmt die intrinsische Fähigkeit der entarteten Prostatazellen,
Steroidhormone aus Cholesterin zu produzieren, im Rahmen der
Androgendeprivation zu [18,26].
Die Überexpression von Genen, die direkten Einfluss auf die Cholesterin-Synthese
haben, legt nahe, dass das Cholesterin eine Rolle in der Tumorentwicklung spielt. Es
stellt sich die Frage, wie es zu dieser Signalverstärkung kommt und welche Rolle
wiederum das Cholesterin dafür spielt. Das Cholesterin ist zentraler Bestandteil einer
jeden Lipidmembran und formt hierbei gemeinsam mit Sphingolipiden spezielle
Bereiche in Zellmembranen, die sogenannten ,Lipid Rafts’. Diskutiert wird, dass sie an
der Verstärkung und Abschwächung von Signalkaskaden beteiligt sind, indem sie
Platz für bestimmte Rezeptorproteine und deren Liganden bieten [107].
Dementsprechend essentiell scheint der Gehalt von Cholesterin für ,Lipid Rafts’ und
deren Stellenwert für die Signalkaskade: In Studien konnte gezeigt werden, dass eine
10Cholesterinsenkung eine Änderung der Proteinzusammensetzung in den ,Lipid Rafts’
zur Folge hatte [60,122,123]. Das bedeutet, dass der Cholesteringehalt der
Membranen direkt mit zellulären Signalprozessen und Auswirkungen auf Tumor-
Zellwachstum verknüpft sein könnte. Einer dieser Signalwege, der für den Progress
der Zellen des Prostatakarzinoms von Bedeutung scheint, ist der der Serin-Threonin
Kinase ,Akt’. Die Akt-Kinase wurde in den cholesterinhaltigen ,Lipid Rafts' von
humanen Zellen aus dem Prostatakarzinom nachgewiesen. Sie scheint
dementsprechend Cholesterin-sensibel, wird durch Liganden wie EGF (epidermal
growth factor) aktiviert und ist dann an der Signalkaskade für Tumorzell-Wachstum
und –Überleben beteiligt [62,134]. In der Studie von Zhuang et al. wurde die Akt-
Kinase im Zuge einer Xenotransplantation von humanen Prostatakarzinom-Zellen auf
Mäuse genauer untersucht: Hierbei konnte festgestellt werden, dass die Erhöhung
des Cholesterinspiegels im Organismus der Mäuse das Wachstum, die Kinase-
Aktivität und Überlebenssignale in den menschlichen Tumorzellen verstärkte [133].
Die Akt-Kinase wurde auch damit in Verbindung gebracht, die Aktivierung von
SREBP-2 zu steigern [67]. Zusammen legen diese Beobachtungen nahe, dass ein
Feedback-Mechanismus besteht, der das Tumorwachstum der Prostata begünstigen
könnte: Cholesterinreiche Abschnitte der Zellmembran begünstigen die Anreicherung
von Akt-Protein, dieses unterhält Wachstumssignale und die Cholesterinsynthese,
was wiederum dazu führt, dass der Cholesterin-Gehalt innerhalb der Lipid-Rafts
zunimmt und so weitere Anreicherung von Akt in die Raft-Abschnitte stattfindet [2].
Dieser Überblick von experimentellen Untersuchungen gibt Aufschluss über die Rolle
des Cholesterins für die Tumorentwicklung des Prostatakarzinoms.
1.4 Fragestellung
Die Rolle von Cholesterin für das Prostatakarzinom wurde in zahlreichen Studien
untersucht. Die Ergebnisse reichen, wie bereits im vorherigen Abschnitt im Detail
beschrieben, von der positiven Assoziation [27,53,77], über einen inversen
Zusammenhang zwischen Cholesterin-Wert und Inzidenz [54,80] bis hin zu einem
gänzlich fehlendem Zusammenhang zwischen erhöhtem Cholesterin-Wert und der
allgemeinen Inzidenz von Prostatakarzinomen [76,89,90,106,120,124,132]. Weiter
wurden in Studien erhöhte Serum-Cholesterinwerte mit einem gesteigerten Risiko,
11ein schlecht differenziertes bzw. weiter fortgeschrittenes Prostatakarzinom (Hoch-
Risiko-Prostatakarzinom) zu entwickeln, assoziiert [48,76,77,89,90,106]. Eine dieser
Studien ist die von Schnoeller et al. aus dem Jahr 2017, die einen signifikanten
Zusammenhang zwischen erhöhtem Cholesterinwert und dem Risiko eines Hoch-
Risiko-Prostatakarzinoms beschreibt und grundlegend für diese Arbeit ist [100].
Dabei wurde eine Kohorte von 722 Männern untersucht, welche aufgrund eines
Prostatakarzinoms im Zeitraum zwischen 2009 und 2014 an der Klinik für Urologie
der Uniklinik Ulm einer radikalen Prostatektomie unterzogen wurden.
Da wiederum die Bedeutung von HDL und LDL für das Prostatakarzinom in der
Literatur bisher weniger Beachtung gefunden hat, stellten wir uns die Frage ob der
HDL- und LDL-Spiegel eine ähnliche Risikoassoziation wie das Cholesterin aufweisen
würde. Dafür untersuchten wir die Patienten- und Tumorcharakteristika von 178
Patienten mit histologisch gesichertem Prostatakarzinom im Rahmen einer
prospektiv erhobenen Studie.
Ziel dieser Arbeit war eine Folgeuntersuchung der Studie von Schnoeller et. al., die
über den Einfluss des Cholesterins hinaus, die Lipoproteine HDL und LDL im Hinblick
auf deren Zusammenhang mit dem Hoch-Risiko-Prostatakarzinom beleuchtet. Die
Erhebung der Patientendaten sollte dabei ausschließlich am Universitätsklinikum
Ulm stattfinden.
122 Material und Methoden
2.1 Studiendesign und Patientenkohorte
Diese Studie wurde als eine retrospektive Querschnittsstudie mit prospektiver
Datenerhebung aufeinanderfolgender Patientenfälle am Universitätsklinikum Ulm
angelegt. In diese wurden von Februar 2016 bis Juni 2017 178 Männer
eingeschlossen, die sich nach histologischer Sicherung eines Prostatakarzinoms zur
radikalen Prostatektomie in der Klinik für Urologie am Universitätsklinikum Ulm
einfanden und sich dieser nach stationärer Aufnahme unterzogen. Aufgenommen
wurden Patienten, die ≥ 18 Jahre alt waren, eine ASA-Risikoklassifikation ≤ 3
(American Society of Anesthesiologists) vorwiesen und eine Einverständniserklärung
unterschrieben hatten. Patienten, die bereits aufgrund eines Prostatakarzinoms
behandelt wurden (z.B. Chirurgisch, Radiotherapie, ADT) oder zum Zeitpunkt der
Diagnose Metastasen entwickelt hatten, wurden nicht in diese Studie aufgenommen.
Die Patienten, die prästationär einen Gleason Score ≥ 8 oder einen PSA-Serumspiegel
≥ 10 ng/ml präsentierten, wurden einer zusätzlichen Skelettszintigrafie und einer CT-
Untersuchung unterzogen, um eine Metastasierung auszuschließen.
Das Ethikvotum 354/2013 der Ethikkommission der Universität Ulm liegt für die
Durchführung dieser Studie vor.
2.1.1 Operationsverfahren
Bei 83 (46,6%) unserer Patienten wurde eine offene radikale retropubische
Prostatektomie durchgeführt. Bei 95 (53,4%) der Patienten wurde hingegen eine
Roboter-assistierte laparoskopische Prostatektomie mit dem daVinci®-
Operationssystem durchgeführt.
2.2 Prästationärer Bogen und Prozedere für Prostatakarzinompatienten
Jeder dieser elektiv aufgenommen Patienten stellte sich zum vereinbarten
Aufnahmetermin im prästationären Bereich der Klinik vor und wurde dort von den
Krankenschwestern aufgenommen. Hierbei fanden neben der pflegerischen Routine
13die Blutentnahme und die Prüfung von Größe (in cm), Gewicht (in kg) und
Bauchumfang (in cm) statt, wobei letztere Maße anschließend auf einen für die Studie
vorgefertigten Bogen übertragen wurden. Auf diesem wurde weiter der vor der OP
histologisch gesicherte Gleason-Score eingetragen sowie die Charakteristik des
Laborauftrages, welche in diesen Fällen dem ‚ANDRO III’ Labor entsprach. Das Profil
‚Andro III’ wurde auf Wunsch der Urologie Ulm durch die klinische Chemie generiert
und beinhaltet 34 verschiedene Parameter, von denen für diese Studie von
ausschlaggebender Relevanz der Cholesterinwert, das HDL-Cholesterin, das LDL-
Cholesterin und der hochsensitive PSA-Wert sind.
Weiter gehörte zum obligatorischen Prozedere zur Vorbereitung auf die OP seitens
des ärztlichen Fachpersonals immer die Bewertung des PSA-Wertes, eine digital-
rektale Untersuchung sowie eine transrektale Ultraschalluntersuchung (TRUS).
2.3 Datenerhebung
Die aufgenommenen Patienten wurden seit Beginn der Datenerhebung nach der
Registrierung auf dem ‚Bogen für Prostatakarzinompatienten’ in eine mit dem
Tabellenkalkulationsprogramm ‚Microsoft Excel’ erstellte Datenbank eingetragen.
Diese Datenbank ist eine klassisch angelegte Tabelle mit jeweils einer Zeile pro
Patient und 46 Spalten, die verschiedene relevante Merkmale beschreiben, die zum
Teil für die Auswertung der hier bearbeiteten Fragestellung genutzt werden konnten.
Von diesen waren für diese Arbeit von Bedeutung: PSA-Serumspiegel (µg/l),
Cholesterin (mmol/l), HDL-Cholesterin (mmol/l), LDL-Cholesterin (mmol/l),
Hypercholesterinämie (ja/nein bei Cut-off ≥ 5,0 mmol/l), Gleason nach der OP, p-
Stadium (Tumorgrading nach pathologischer Aufarbeitung des Resektats). Die
Merkmale aus den Spalten, die nicht in die Auswertung eingeschlossen wurden,
tragen Relevanz in vergangenen oder zukünftigen Studien, die sich mit dem
Prostatakarzinom beschäftigen.
Die oben aufgezählten klinischen Merkmale wurden allesamt mit Hilfe des
Programmes für Patientenmanagement von SAP, welches am Universitätsklinikum
Ulm genutzt wird, abgerufen. In diesem System gespeichert und aufgerufen wurden
für jeden Patienten die Laborergebnisse, Arztbriefe, der pathologische
14Untersuchungsbefund des Prostataresektats und das Anästhesieprotokoll, um die
relevanten Parameter dann in die Excel-Datenbank eintragen zu können.
2.4 Präoperative Laboranalytik
2.4.1 Cholesterin
Um den Serum-Cholesterinspiegel zu messen, wurde den Patienten ca. 1-2 Tage
präoperativ zwischen 8 und 12 Uhr Blut abgenommen. Die Patienten wurden vorab
aufgefordert, sich hierbei nüchtern vorzustellen, denn Nahrungsaufnahme stellt einen
Einflussfaktor dar. Der resultierende Wert der Cholesterin-Konzentration wurde in
mmol/l angegeben. Dieser beinhaltet im Kontext der klinischen Chemie das
Cholesterin und die Cholesterin-Ester in allen Lipoprotein-Fraktionen,
dementsprechend das Gesamt-Cholesterin im Blut. Die Bestimmung des Wertes
durch die Abteilung der klinischen Chemie des Universitätsklinikum Ulm erfolgte
photometrisch an einem Cobas® 6000 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim,
Deutschland).
Störfaktoren bei dieser Methode können sein: Hämolyse, Ikterus, Lipämie,
Gammopathie (insbesondere Morbus Waldenström). In therapeutischer Dosierungen
können folgende Wirkstoffe zu falsch niedrigen Messungen führen: Acetaminophen,
N-Acetylcystein, Metamizol, L-Dopa, Dopamin und/oder Dobutamin [17,97,118].
Der Referenzwert von ≥ 5,0 mmol/l, der eine Hypercholesterinämie im Serum und
Plasma definiert und auch in dieser Arbeit berücksichtigt wurde, basiert auf den
Empfehlungen der europäischen Leitlinie zur Prävention von kardiovaskulären
Erkrankungen [34].
2.4.2 HDL- und LDL-Cholesterin
Die Bestimmung der HDL- und LDL-Serumspiegel erfolgte analog zur oben
beschriebenen Cholesterin-Analytik durch die präoperative Blutentnahme. Die HDL-
Konzentration wurde mit Hilfe eines enzymatischen Farbtests
(Cholinesterase/Cholesterinoxidase) am Cobas® 6000/8000 (Roche Diagnostics
GmbH, Mannheim, Deutschland) mit dem Reagenz der Firma Roche bestimmt. Die
15Bestimmung des LDL-Wertes erfolgte photometrisch am Cobas® 8000 der Firma
Roche mit dem Reagenz der Firma Roche ohne Vorbehandlung und Fällung. Beide
Werte wurden in mmol/l angegeben.
Störfaktoren, die bei der HDL-/LDL-Messung zu falsch niedrigen Ergebnissen führen
können, sind in therapeutischen Dosierungen: Acetaminophen, N-Acetylcystein und
Metamizol. Für die LDL-Messung können ebenfalls ein Ikterus, Hämolyse, Lipämie
und eine Gammopathie, insbesondere vom Typ IgM (Morbus Waldenström), zu
unzuverlässigen Ergebnissen führen. Bei Leberfunktionsstörungen haben HDL- und
LDL-Serumspiegel eingeschränkte diagnostische Bedeutung [17,118,119].
Die Zielbereiche, für die kein erhöhtes gesundheitliches Risiko besteht, sind in
Anlehnung an die Empfehlungen verschiedener Leitlinien definiert: Beim HDL-
Cholesterin ist es ein Zielwert von ≥ 1,0 mmol/l im Serum für Männer, beim LDL-
Cholesterin ein Zielbereich von < 3,0 mmol/l im Serum und Plasma [34].
2.4.3 PSA-Wert
Das prostataspezifische Antigen (PSA) gibt als Gewebemarker Ausschluss über
organspezifische und nicht ausschließlich tumorspezifische Veränderungen. Der
Serumspiegel des PSA kann sowohl bei benignen Veränderungen (z.B. BPH,
Prostatitis), bei mechanischer Manipulation der Prostata (z.B. DRU, Katheterismus,
Koloskopie) als auch bei Vorliegen eines Prostatakarzinoms erhöht sein [61]. Es ist
ein Glykoprotein, das als Sekretionsprodukt der Prostata dem Ejakulat beigemengt ist
und für die Verflüssigung desselbigen sorgt [33]. Es wird hauptsächlich vom
Drüsenepithel der Prostata gebildet, wird jedoch auch in sehr geringen
Konzentrationen von den periurethralen Drüsen und anderem Drüsengewebe, wie
z.B. dem der Brust, sezerniert [23,51]. Bei der PSA-Testung wird die PSA-
Konzentration im Blutserum gemessen, wo es zum Großteil in gebundener Form und
zu einem geringeren Anteil in freier Form vorliegt [113]. Dabei erhöhen maligne
Gewebsveränderungen der Prostata den PSA-Wert im Serum um das 10fache im
Vergleich zu entsprechenden benignen Umbauprozessen bei der BPH [110]. Bedingt
durch das Wachstum des Prostatakarzinoms wird die physiologische Zellarchitektur
derart verändert, dass die intakte Sekretion in die prostatischen Ausführungsgänge
16gestört ist und das PSA aktiv in den Extrazellulärraum und damit in den Blutkreislauf
gelangt [112].
Normalerweise ist der Anteil des PSA millionenfach geringer im Serum als im
seminalen Plasma, wo er bei ca. 0,2-0,5 mg/l liegt [105,126]. Die Messung mithilfe
von Radio- oder Enzymimmunoassays ermöglicht die genaue Bestimmung des PSA im
Blutserum und hat sich als außerordentlich wichtiger Suchtest zur Früherkennung
des Prostatakarzinoms erwiesen [33]. Derzeitig liegt der PSA-Grenzwert bei 4 ng/ml,
wobei Fachgesellschaften nach Veröffentlichung von Biopsieergebnissen aus den
Prostate Cancer Prevention Trials erwägen, bereits bei Werten zwischen 2,5 ng/ml
und 4 ng/ml und dem Vorliegen von Risikofaktoren eine Biopsie durchzuführen [15].
Lilja et al. zeigten 2011 eine positive Korrelation zwischen steigendem PSA-Wert und
der Risikosteigerung für die Diagnose eines Prostatakarzinoms [63]. Weiter kann der
PSA-Wert eine Rolle bei der Stadieneinteilung spielen, da der Blutspiegel mit dem
Tumorvolumen korreliert [33]. Hierbei gilt jedoch zu beachten, dass auch ein gutartig
erhöhtes Prostatavolumen zu erhöhten PSA-Werten führen kann, und zusätzlich ein
im Verlauf fehlender Anstieg des PSA-Wertes gegen ein Prostatakarzinom spricht
[61]. Zur Erhöhung der Spezifität des Tumornachweises wird auch der Anteil des
freien PSA im Serum hinzugezogen, denn dieser ist bei einem Prostatakarzinom
geringer als bei einer BPH [9,33,70].
Nach einer kurativen Behandlung durch die radikale Prostatektomie sollte der PSA
unter die Nachweisgrenze fallen. In der postoperativen Verlaufsbeobachtung spielt er
daher als sicherer und spezifischer Tumormarker eine große Rolle, da bei einem
Residualtumor oder übersehener Metastasierung ein erneuter Anstieg des PSA-
Wertes zu erwarten ist [33].
Die Bestimmung des hochsensitiven PSA-Wertes erfolgte laborchemisch mit dem
ElectroChemiLumineszenzImmunoAssay ,ECLIA’ der Firma Roche am Roche
Imunoassay Analyseautomaten Cobas® 6000/8000 (Institut für Klinische Chemie,
Universitätsklinikum Ulm). Die funktionelle analytische Sensitivität liegt bei < 0,03
µg/l, sodass der Assay als hochsensitiv bezeichnet wird.
172.5 Klinische Parameter
2.5.1 Gleason-Score
Der Gleason-Score ermöglicht die Beurteilung des Wachstumsmusters von
Prostatakarzinomen anhand von histologisch festgelegten Merkmalen. Mit diesem
lässt sich die Aggressivität des Tumors aufgrund des Verlustes der
Zelldifferenzierung einschätzen. Der Score setzt sich zusammen aus zwei
Summanden: Der erste Summand gibt Aufschluss über den Differenzierungsgrad, der
in der Gewebeprobe am häufigsten zugegen ist. Der zweite Summand beschreibt den
zweithäufigsten Differenzierungsgrad. Die Differenzierungsgrade sind in 5 Stufen
definiert, wobei Grad 1 der am wenigsten und Grad 5 der am stärksten
entdifferenzierte Tumoranteil ist. Die Gleason-Summe kann also Werte von
mindestens zwei und maximal zehn annehmen. Sie beschreibt in aufsteigender
Reihenfolge die Aggressivität des Tumors.
Im Gegensatz zur vorab beschriebenen Errechnung der Gleason-Summe eines
Resektats der Prostata, errechnet sich die Gleason-Summe für ein Prostata-Biopsat
aus dem häufigsten und dem am meisten entdifferenzierten Grad.
Bei einem Gleason-Score von 7 ist es wichtig, zu unterscheiden zwischen der Summe
aus 3+4 oder 4+3, da letztere mit einer schlechteren Prognose (‚high-grade’)
einhergeht und regelmäßig unterschieden wird durch den Zusatz ‚a’ (3+4=7a) bzw. ‚b’
(4+3=7b) [24,25].
2.5.2 TNM-Klassifikation
Das TNM-System der Union International contre le Cancer (UICC) dient der
Stadieneinteilung und Prognoseeinschätzung maligner Tumoren. Die drei Buchstaben
entsprechen den drei wichtigsten Kategorien, die beschrieben werden: Das ‚T’
beschreibt die Ausbreitung des Primärtumors, das ‚N’ den Lymphknotenstatus und
das ‚M’ die Fernmetastasierung.
Die TNM-Klassifikation für das Adenokarzinom der Prostata nach Wittekind et al. aus
2009 sieht im Einzelnen folgendermaßen aus [108]:
18• TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
• T0 Kein Nachweis eines Primärtumors
T1 Klinisch unauffälliger Tumor, weder tastbar noch per
bildgebendem Verfahren sichtbar
• T1a Zufälliger histologischer Befund in 5% oder weniger des resezierten
Gewebes
• T1b Zufälliger histologischer Befund in 5% oder mehr des resezierten
Gewebes
• T1c Tumor wurde durch eine Nadelbiopsie, z.B. wegen erhöhtem PSA-Wert,
festgestellt
T2 Tumorausdehnung begrenzt auf die Prostata
• T2a Tumor befällt 50% oder weniger eines Seitenlappens
• T2b Tumor befällt mehr als 50% eines Seitenlappens, aber nicht beide
• T2c Tumor befällt beide Seitenlappen
T3 Tumorausdehnung über die Prostatakapsel hinaus
• T3a Extrakapsuläre Ausbreitung (unilateral oder bilateral) inklusive
mikroskopischem Befall des Blasenhalses
• T3b Tumor befällt Samenblase(n)
T4 Tumor befällt andere benachbarte Strukturen als die
Samenblase(n), wie den äußeren Sphinkter, das Rektum, den Levator-
Muskel, und/oder die Beckenwand
N Regionärer Lymphknotenbefall (hauptsächlich Lymphknoten des
Beckens unterhalb der Aortenbifurkation)
• NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
• N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
• N1 Metastasen in regionären Lymphknoten
19M Fernmetastasen
• MX Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden
• M0 Keine Fernmetastasen
• M1 Fernmetastasen
o M1a Metastase(n) in nicht regionären Lymphknoten
o M1b Knochenmetastasen
o M1c Andere Lokalisation(en)
Optionale Einteilungen der TNM-Klassifikation, die während der
Durchführung dieser Studie eingesetzt wurden:
L Invasion in Lymphgefäße
• LX Die Invasion in Lymphgefäße kann nicht beurteilt werden
• L0 Keine Invasion in Lymphgefäße
• L1 Invasion in Lymphgefäße
V Invasion in Venen
• VX Die Invasion in Venen kann nicht beurteilt werden
• V0 Keine Invasion in Venen
• V1 Mikroskopische Invasion in Venen
• V2 Makroskopische Invasion in Venen
Pn Perineurale Invasion
• PnX Die perineurale Invasion kann nicht beurteilt werden
• Pn0 Keine perineurale Invasion
• Pn1 Perineurale Invasion
Diese Einteilung lässt sich in eine klinische und eine pathologische TNM-
Klassifikation unterteilen.
Das klinische Staging wird durch ein ‚c’ symbolisiert, welches der jeweiligen
Kategorie vorangestellt wird (cTNM für c = clinical). Es wird durch klinische
20Untersuchungen, bildgebende Verfahren, Endoskopien, Biopsien und andere
relevante Untersuchungen vor der Durchführung der Behandlung ermittelt.
Die pathologische TNM-Klassifikation bezieht sich auf die durch einen chirurgischen
Eingriff und aus histopathologischen Untersuchungen gewonnenen Erkenntnisse und
wird durch ein ‚p’ beschrieben (pTNM).
2.6 Statistische Analyse
Die Datenerhebung erfolgte in Form einer tabellarischen Anlage mit Microsoft Excel
(Microsoft Corporation, Redmond, Washington, USA). Die statistische Auswertung
unternahmen wir mit dem Programm SPSS Statistics 24.0 (SPSS Software, Chicago, IL,
USA). Wir haben die Normalverteilung aufgrund der Stichprobengröße angenommen.
Für die folgenden Analysen bedeutete dies, dass wir jeweils parametrische Methoden
gewählt haben. Für die Untersuchung unabhängiger Stichproben wandten wir den t-
Test an, um Unterschiede zwischen den Gruppen zu prüfen. Wir berechneten
Korrelationen nach Pearson, um Zusammenhänge zu überprüfen. Logistische
Regressionsanalysen führten wir durch, um Zusammenhänge für mehrere
unabhängige und eine abhängige Variable zu testen. Wir betrachteten einen p-Wert
von ≤ 0,05 als statistisch signifikant.
213 Ergebnisse 3.1 Beschreibung der Studienkohorte In die Studie wurden insgesamt 178 Männer einbezogen, die nach vorangegangener histologischer Sicherung eines Prostatakarzinoms im Zeitraum zwischen Februar 2016 und Juni 2017 an der Klinik für Urologie und Kinderurologie der Uniklinik Ulm einer radikalen Prostatektomie unterzogen wurden (Tab. 1). Wie Tabelle 1 zu entnehmen ist, betrug das mittlere Alter der Studienkohorte 65,5 Jahre. Bei 61 Patienten ergab die pathologische Aufarbeitung des Resektats bereits ein fortgeschrittenes Tumorstadium (pT≥3), bei 18 Patienten einen Befall der im Resektat mitbeurteilten Lymphknoten (pN1), sowie bei 56 Patienten einen positiven Schnittrandbefall (R1) (Tab. 1). Ein Gleason-Score von ≥7b, also eine schlechte Tumordifferenzierung, wurde bei 77 der Patienten festgestellt. Bezüglich der laborchemischen Parameter der Studienkohorte lag der PSA-Wert im Mittelwert/Median bei 11,7/8,2 µg/l, der BMI Mittelwert/Median bei 28,2/27,7 kg/m² und der Cholesterinspiegel im Mittel bei 5,3 mmol/l. Hierbei besaßen 111 aller Patienten (62,4%) einen mit Hypercholesterinämie assoziierten präoperativen Wert von ≥5,00 mmol/l und 67 der Patienten (37,6%) einen Cholesterinwert von
Tabelle 1: Patienten- und Tumor-Eigenschaften von
Patienten mit Prostatakarzinom,
Universitätsklinikum Ulm, 2016-2017; ¹Unmittelbar
vor der radikalen Prostatekomie bestimmt; ²Nach der
radikalen Prostatektomie bestimmt; ³Gleason-Score
7a=3+4, Gleason-Score 7b=4+3; ⁴pT3-4 und/oder pN+
und/oder Gleason ≥ 7b. Abkürzungen: PSA = Prostata-
spezifische Antigen, BMI = Body-Mass-Index, HDL = High-
Density-Lipoprotein, LDL = Low-Density-Lipoprotein, pT =
Tumorstadium, N = Lymphknotenstatus, R =
Resektionsstatus
Alle Patienten
Eigenschaften
N = 178
Alter, Mittelwert/Median 65,5/66
(Jahre)¹
PSA, Mittelwert/Median 11,7/8,2
(µg/l)¹
BMI, Mittelwert/Median (n = 176) 28,2/27,7
(kg/m²)¹
Cholesterinspiegel, Mittelwert 5,3
(mmol/l)¹
< 5,0 mmol/l 67 (37,6%)
≥ 5,0 mmol/l 111 (62,4%)
HDL-Spiegel, Mittelwert 1,4
(mmol/l)¹
< 1,0 mmol/l 20 (11,2%)
≥ 1,0 mmol/l 158 (88,8%)
LDL-Spiegel, Mittelwert 3,3
(mmol/l)¹
< 3,0 mmol/l 62 (34,8%)
≥ 3,0 mmol/l 116 (65,2%)
Ausbreitung des Primärtumors
pT≤2 117 (65,7%)
pT≥3 61 (34,3%)
Lymphknotenstatus
pN0 159 (89,3%)
pN1 18 (10,1%)
Unbekannt 1 (0,6%)
Resttumor im Resektat
R0 122 (68,5%)
R1 56 (31,5%)
Gleason-Score²
≤7a³ 101 (56,7%)
≥7b³ 77 (43,3%)
Hoch-Risiko-Prostatakarzinom⁴
Ja 94 (52,8%)
Nein 84 (47,2%)
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