Esketamin intranasal: Eine neue Behandlungsoption der therapieresistenten Depression - Psychiatrische Universitätsklinik Zürich
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Esketamin intranasal: Eine neue Behandlungsoption der therapieresistenten Depression Prof. Dr. med. Annette Brühl Professorin für Affektive Störungen, Universität Basel Chefärztin Klinik für Erwachsene, UPK Basel Leiterin Zentrum für Affektive, Stress- und Schlafstörungen und Zentrum für Alterspsychiatrie PUK Zürich, 28.01.2021 Annette Brühl, Chefärztin Klinik für Erwachsene UPK Basel
Transparency/conflicts of interest In den letzten drei Jahren habe ich von der Firma Janssen Honorare für - Vorträge - Teilnahmen an Advisory Boards - Beratungstätigkeit erhalten. Darüber hinaus habe ich keine Conflicts of interest. Seite 2 Annette Brühl | Esketamin Depression
«Therapieresistente Depression» - was ist das?
› Was ist gemeint mit «Schwer behandelbar»?
› Keine Response auf (irgendeine?) Therapie?
› Unzureichende Response auf Therapie/inkomplette Remission?
› Antidepressiva-Resistenz? 5-HT/NE/DA/???
› Pharmakotherapie/Psychotherapie/EKT/DBS?
› Rasche Relapse?
› Non-adherence/Intolerance of treatment?
› …?
› Definition «Therapieresistente Depression» durch Swissmedic:
… therapieresistente(r) Episode(n) einer Major Depression bei Erwachsenen, die auf mindestens 2
verschiedene Antidepressiva zur Behandlung der aktuellen mittelgradigen bis schweren depressiven
Episode nicht angesprochen haben…
SPRAVATO Fachinformation, Stand Feb 2020, www.swissmedicinfo.ch, aufgerufen am 29.4.2020.
Seite 3 Annette Brühl | Esketamin Depression
Ziele in der Behandlung von Depressionen
› Remission erreichen – so schnell wie möglich
› Remission erhalten – so gut wie möglich
› Bei schwierigen Verläufen:
› Therapie optimieren
› Therapieresistenz verhindern
› Chronifizierung verhindern
› Schizophrenie:
› DUP/DUI (duration of untreated psychosis/illness) outcome ↓, treatment resistance ↑
› Relapse outcome ↓, treatment resistance ↑)
Seite 4 Annette Brühl | Esketamin Depression
Schwer behandelbare Depression – Situation, Definitionsversuch und Perspektive I Analogie Neurologie: Opticusneuritis vs. Encephalomyelitis Disseminata (Multiple Sklerose): > 50% der Patienten mit Opticusneuritis entwickeln innerhalb von 15 Jahren eine Multiple Sklerose Empfehlung (AAN): Aufklärung + Disease Modifying Treatment auch bei isolierter Opticusneuritis Depression: nach einer erstmaligen Episode nimmt die Anzahl der Patienten, die keine erneute oder chronische Depression entwickeln, innerhalb von 6 Jahren auf 32% ab (NESDA-Studie) Konsequenz? Aufklärung und frühzeitige intensive Behandlung?! Ziel: chronischen bzw. chronisch-rezidivierenden Verlauf verhindern! Therapieresistenz verhindern! Patienten informiert in die Therapie mit einbeziehen. Definitionsversuch schwer behandelbare Depression: «depression that continues to cause significant burden despite usual treatment efforts» Leitline Optikusneuritis AWMF 2018; Beck & Gal 2008 Arch Ophthalmol; Rae-Grant, Day, et al. 2018 Neurology; Verduijn, Verhoven et al. 2017 BMC Medicine; McAllister-Williams, Arango et al. 2020 J Aff Dis Seite 5 Annette Brühl | Esketamin Depression
Schwer behandelbare Depression – Situation,
Definitionsversuch und Perspektive II
McAllister et al. 2020:
› Ziele:
- Optimale Symptomkontrolle, va. Symptome,
- die mit schlechtem Verlauf assoziiert sind (Angst, Schmerz),
- die Alltagsfunktionalität und Lebensqualität beeinträchtigen (Schlafstörungen, Müdigkeit, Kognition)
- Komorbiditäten (körperlich, Substanzen, psychisch, iatrogene Probleme/Nebenwirkungen)
- Langzeitperspektive, Rückfallrisiko reduzieren
- Psychosoziales Funktionieren und Lebensqualität als Zielgrössen
Behandlungsprinzipien:
- Integrierte Versorgung, spezialisierte Diagnostik und Behandlung
Seite 6 Annette Brühl | Esketamin Depression
Seite 7 Annette Brühl | Esketamin Depression
Algorithmus I Seite 8 Annette Brühl | Esketamin Depression
Medikamentöse Behandlung II
Evidenz Grad 1
Evidenz Grad 1
Evidenz Grad 2
Evidenz Grad 2
Evidenz Grad 3
Evidenz Grad 3
Seite 9 Annette Brühl | Esketamin Depression
Algorithmus Teil-/Nichtansprechen (nach Holsboer-Trachsler 2016a, SGPP Empfehlung) Evidenz Grad 1 Evidenz Grad 2 Evidenz Grad 3 Seite 10 01. Dezember 2020 Annette Brühl | EKT & Ketamin im Alter
Definition schwer behandelbare Depression
- Dauer der Behandlungsrunden
Herausgeber Wann Nä. Schritt? Wann Was als
überprüfen? verändern? nächstes?
BAP 2015 Alle 1-2 Wo n. 4 Wo: Stepping 6-8 Wo Increase/
up (Dosis) adäquate Dosis Switch/Augment
NICE n. 2-4 Wo Adhärenz testen 3-4 Wo Increase support,
2009/2018 adäquate Dosis increase dose/
switch/augment
CANMAT n. 2 Wo, dann 2-4 Wo Increase or switch
2016 alle 2-4 Wo adäquate Dosis
TMAP 2010 Alle 2 Wo n. 4 Wo: increase/ 6 Wo Augment/switch
switch
DGPPN 2015 n. 4-6 Wo Increase dose/ 4-6 Wo Switch/augment/
Adhärenz testen adäquate Dosis combine
SGPP 2016 n. 3-4 Wo ABCB1 Test, 2-4 Wo Combine/
increase dose adäquate Dosis augment/switch
Seite 11 Annette Brühl | Esketamin DepressionGeschichte der Antidepressiva
1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 2010s 2019
•Tofranil •Monoamin- •TCADs •Prozac •SNRIs auf •Erste •«Gemischt •03/19: FDA
(Imipramin) Hypothese •SSRIs (Fluoxetin) auf dem Markt Publikationen wirkende» Zulassung
•Iproniazid - •TCADs synthetisiert dem Markt zu Ketamin/ Substanzen Esketamin
MAO-Hemmer rapid acting •Studien zu Nasenspray
ADs rapid acting (CH: 04/2020)
•Glutamaterge ADs •FDA
Mechanismen Zulassung
Brexanolol für
postpartale
Depression
(positiver
allosterischer
Modulator
GABAA)
Seite 12 Annette Brühl | Esketamin DepressionWirkmechanismen aktuell verwendeter Antidepressiva
+ weitere Mechanismen
(andere 5-HT-Rezeptoren,
Histamin-Rezeptoren,
Dopamin, Melatonin, …)
GLU/NMDA-R
GABAA-R
Seite 13 Annette Brühl | Esketamin DepressionKetamin – allgemein, Anästhesie
- Synthetisiert 1962, seit 1970 als Anästhetikum zugelassen
- Non-kompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist (+ andere Targets);
- S-Ketamin: stärkere Affinität zu NMDA-Rezeptor als R-Ketamin (Zeilhofer et al. 1992)
- Dissoziativ-hypnotisch, analgetisch, amnestisch
- Viel benutzt zur Einleitung und zum Erhalt von Narkosen, va. bei Kindern, Notfällen, Veterinärmedizin
- Kardiopulmonal nicht supprimierend, Atemwegsreflexe intakt, wenig Monitoring erforderlich
- Applikation i.v. oder i.m. (1-2 mg/kg KG i.v., 4-8 mg/kg KG i.m.)
- Chronische Schmerzen: 1 mg/kg KG i.v. (off-label)
- Nebenwirkungen akut:
› Übelkeit/Erbrechen, Hyperthermie
› Blutdrucksteigerung, Palpitationen, Brustschmerzen
› Psychotomimetisch (Halluzinationen, lebhafte Träume, dissoziatives Erleben dosisabhängig)
Seite 14 Annette Brühl | Esketamin Depressionhttps://www.who.int/medicines/news/20160309_FactFile_Ketamine.pdf Seite 15 Annette Brühl | Esketamin Depression
Ketamin in der Psychiatrie › Erste Hinweise auf antidepressive Wirkung: Berman et al 2000 Biol Psychiatry › Off-label! › Schnelle Wirkung (innerhalb von 24 h), aber nicht nachhaltig (ca. 7 Tage nach einmaliger Infusion) › i.v. Dosis: 0.5 mg/kg KG über 40 min › Prinzipiell sichere Substanz (langjährige Erfahrung in Anästhesie, Schmerzmedizin) Seite 16 Annette Brühl | Esketamin Depression
i.v. Ketamin – Behandlungsmodell
› Murrough et al. 2013 AJP
Bemerkung: Ketamin in dieser Indikation stellt einen Off-label-use dar.
Seite 17 Annette Brühl | Esketamin Depressioni.v. Ketamin – Behandlungsmodell › Murrough et al. 2013 Biol Psy Bemerkung: Ketamin in dieser Indikation stellt einen Off-label-use dar. Seite 18 Annette Brühl | Esketamin Depression
Ketamin gegen Suizidalität › Wilkinson et al. 2018 Bemerkung: Ketamin in dieser Indikation stellt einen Off-label-use dar. Seite 19 Annette Brühl | Esketamin Depression
Ketamin bei Depressionen – Risiken und Nebenwirkungen › Short et al. 2017 Lancet Psychiatry Bemerkung: Ketamin in dieser Indikation stellt einen Off-label-use dar. Seite 20 Annette Brühl | Esketamin Depression
SPRAVATO® Seite 21 Annette Brühl | Esketamin Depression
› Rascher Wirkungseintritt innerhalb von Stunden
bis wenigen Tagen
› Deutliche signifikante Verbesserung um 21.4
Punkte MADRS nach 28 Tagen
› NNT response = 6, NNT remission = 5
nach 28 Tagen
ESK + AD Placebo + AD
80
69.30
70
60 52.00 52.5
50
40 31.0
30
20
10
0
response remission
Seite 22 Annette Brühl | Esketamin DepressionSPRAVATO®
› N=62 Esk
› N=59 Plc
› NNT=4
% Rückfälle
70
57.6
60
50
40
30 25.8
20
10
0
1
ESK + AD Placebo + AD
Seite 23 Annette Brühl | Esketamin Depression›
«Treating major depressive disorder
remains an important challenge
worldwide. The disorder impairs
productivity, social functioning, and
overall health, reducing life
expectancy and burdening health care
systems.»
Seite 24 Annette Brühl | Esketamin DepressionEsketamin Nasenspray
– Nebenwirkungen
› Akut (unter Einwirkung von Esketamin):
› Sehr häufig:
› Schwindelgefühl, verschwommenes Sehen
› Dissoziation
› Somnolenz/Schläfrigkeit/ Sedierung
› Übelkeit
› Kopfschmerzen
› Reizung/unangenehme Gefühle/Hypästhesie Nase/Rachen/Mund
› Dysgeusie
› Blutdruckerhöhung, Tachykardie, Palpitationen ca. + 10-20 mmHg, ca. 10 min nach Applikation
› Erbrechen
› Seltener:
› Illusion/Halluzination, erhöhte Geräuschempfindlichkeit
› Angstzustände
› Euphorie/Aufregung/Reizbarkeit
› Schwierigkeiten beim Einschlafen, lebhafte Träume
SPRAVATO Fachinformation, Stand Feb 2020, www.swissmedicinfo.ch, aufgerufen am 29.4.2020.
Seite 25 Annette Brühl | Esketamin DepressionMeta-analyse Esketamin Nasenspray in TRD
› Stabiles Ergebnis in allen
Studien
› Rasche und sehr
deutliche Wirksamkeit bei
TRD (!)
› Nach 28 Tagen:
› NNT response = 6
› NNT remission = 8
Seite 26 Annette Brühl | Esketamin DepressionSPRAVATO® › Esketamine Nasenspray Nebenwirkungen Seite 27 Annette Brühl | Esketamin Depression
(Es)Ketamin und Depression – was wir wissen
- Es wirkt antidepressiv, auch bei schwer erkrankten und therapieresistenten Patienten (Beginn: Berman
et al. 2000)
- Die Wirkung tritt innerhalb von wenigen Stunden bis 24 h ein.
- Die Wirkung hält nach Einmalgabe wenige Tage an (Meta-Analyse Ketamin: McGirr et al. 2015)
- Wiederholte Applikationen verlängern und verstärken die Wirkung (Murrough et al. 2013, Popova et al.
2019, etc.)
- Es gibt keine wesentlichen psychotischen Reaktionen.
- Häufigste Nebenwirkungen im Alltag: Schwindel, Müdigkeit, Koordinationsschwierigkeiten,
Sehstörungen, vereinzelt ängstlich gefärbte dissoziative Erlebnisse.
- Wirkung auch auf Anhedonie (Cao et al. 2019)
SPRAVATO Fachinformation, Stand Feb 2020, www.swissmedicinfo.ch, aufgerufen am 29.4.2020. Bemerkung: Ketamin in dieser Indikation stellt einen Off-label-use dar.
Seite 28 Annette Brühl | Esketamin Depression(Es)Ketamin und Depression – was wir nicht wissen - Wirkung von Enantiomeren (S vs. R, Diskussion z.B. in Molero et al. 2018 CNS Drugs) - Wirksamkeit von Metaboliten (HNK, besser, unterstützend, weniger gut) - Optimaler Applikationsweg (i.v., s.c., i.n., p.o., …) - Optimale Frequenz der Applikation - Dauer der Applikation (Langzeit, wie ausschleichen/stoppen) - Wiederholung vs. Resistenz Bemerkung: Ketamin in dieser Indikation stellt einen Off-label-use dar. Seite 29 Annette Brühl | Esketamin Depression
(Es)Ketamin – Kritik
› Abhängigkeitspotential?
› In Studien von Janssen bisher keine Hinweise auf
› Entzugssymptome in Absetzstudie
› Wunsch nach Dosis- bzw. Frequenzerhöhung weder spontan noch nach Dosis- bzw.
Frequenzreduktion
› Wie weiter – Dauertherapie?
SPRAVATO Fachinformation, Stand Feb 2020, www.swissmedicinfo.ch, aufgerufen am 29.4.2020. Bemerkung: Ketamin in dieser Indikation stellt einen Off-label-use dar.
Seite 30 Annette Brühl | Esketamin DepressionMögliche Rolle von
Diagnose + •Differentialdiagnosen Esketamin in der Behandlung
Schweregrad
von Depressionen
Antidepressivum •Dosis, Dauer,
1 Spiegel
Augmentieren/
Wechseln/
Kombinieren
Esketamin
Ketaminoide
EKT
Seite 31 Annette Brühl | Esketamin DepressionVorschlag erweiterter Algorithmus
* off-label
Seite 32 Annette Brühl | Esketamin DepressionIndikation Esketamin für therapieresistente
Depressionen
Spravato in Kombination mit einem oralen Antidepressivum ist indiziert zur Behandlung
therapieresistenter Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen, die auf mindestens 2
verschiedene Antidepressiva zur Behandlung der aktuellen mittelgradigen bis schweren depressiven
Episode nicht angesprochen haben.
Spravato darf nur in einem Behandlungssetting verabreicht werden, in dem die notwendigen
Sicherheitsmassnahmen (einschliesslich Massnahmen der kardiopulmonalen Wiederbelebung) vor,
während und nach der Verabreichung des Arzneimittels gewährleistet werden können.
SPRAVATO Fachinformation, Stand Feb 2020, www.swissmedicinfo.ch, aufgerufen am 29.4.2020.
Seite 33 Annette Brühl | Esketamin DepressionBehandlungsmodell für Esketamin-Nasenspray: TRD*
Einführungsphase Erhaltungsphase
Euthymie
FORTSETZEN
REDUZIEREN
der Verabreichung alle 2 Wochen oder einmal
Esketamin der Häufigkeit der
wöchentlich (Dosierungsfrequenz ist individuell
2-mal wöchentlich Verabreichung auf 1x/Woche
auf die geringste Häufigkeit anzupassen, die zur
für 4 Wochen für einen Zeitraum von
Besserung
Erhaltung von Remission/Ansprechen
4 Wochen nach klinischem
erforderlich ist)
Ermessen eines Arztes
Beginn der Gabe
Depression
von Esketamin Weiteren Behandlungsbedarf regelmässig überprüfen
In Kombination mit Nach der Besserung der Depressionssymptome
SSRI oder SNRI wird ein Fortsetzen der Behandlung für
mindestens 6 Monate empfohlen
4 Wochen 4 Wochen Variable Dauer
Bewertung des therapeutischen Nutzens
am Ende der Einführungsphase
SPRAVATO Fachinformation, Stand Feb 2020, www.swissmedicinfo.ch, aufgerufen am 29.4.2020.
Seite 34 Annette Brühl | Esketamin DepressionAnwendungssetting – Diagnostische Abklärung,
Aufklärung
› Vorgeschichte
› Allgemeine und psychiatrische Anamnese
› Spezifische Depressionsanamnese, Therapie- und Medikationsanamnese (mindestens zwei
Antidepressiva in der aktuellen Episode, aktuell unter SSRI oder SNRI)
› Abklärung Komorbiditäten (z.B. Verwendung eines strukturierten Instruments wie MINI, vor allem
Erfassung von Abhängigkeitserkrankungen, Psychose, Bipolarer Erkrankung, manifester
Hyperthyreose)
› Abklärung somatische Vorerkrankungen (Kontraindikationen: Erkrankungen, bei denen ein Anstieg
des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko bedeutet, va.
aneurysmatische Gefässerkrankung, Anamnese intrazerebraler Blutung,Setting – Aufklärung/Erwartungsklärung › Information an Patienten: › Akuter Effekt ist nicht gleich antidepressive Wirkung (eher am nächsten Tag) › Antidepressive Wirkung baut sich bei wiederholter Gabe über ca. 2 Wochen auf › Depression ist nicht sofort komplett weg › Komorbide Probleme (emotionale Instabilität, Schmerzen, Ängste, PTSD, …) bleiben mgl. erhalten. Hier Aufklärung und Erwartungsklärung wichtig, da zum Teil unrealistisch hohe Erwartungen mit (hintergründig) bei Nichterfüllen Suizidalität möglich («wenn das Wundermittel mir nicht hilft, dann hilft mir gar nichts mehr»). Seite 36 Annette Brühl | Esketamin Depression
Esketamin ist zur Anwendung durch den Patienten
selbst mithilfe eines Nasenspray-Applikators in
zurückgelehnter Position unter Aufsicht eines Arztes
bestimmt.
1 Applikator = Zwei Sprühstösse
– einer pro Nasenloch
– Dosis 28 mg = 1 Applikator
– Dosis 56 mg = 2 Applikatoren
– Dosis 84 mg = 3 Applikatoren
Die Applikatoren sollten im Abstand von 5 Minuten
angewendet werden.
Die Patienten sollten von einem Arzt beaufsichtigt
werden, bis sie nach klinischem Ermessen bereit
sind, die Praxis zu verlassen.
SPRAVATO Fachinformation, Stand Feb 2020, www.swissmedicinfo.ch, aufgerufen am 29.4.2020Dosierung und Therapieregime von
Esketamin-Nasenspray bei TRD
Therapieregime (< 65 Jahre) Therapieregime (≥ 65 Jahre)
Einführungsphase (Wochen 1–4) mit zwei Einführungsphase (Wochen 1–4) mit zwei
Behandlungssitzungen pro Woche: Behandlungssitzungen pro Woche:
Initialdosis Tag 1: 56 mg (= 2 Applikatoren) Initialdosis Tag 1: 28 mg (= 1 Applikator)
Nachfolgende Dosen: 56 mg oder 84 mg Nachfolgende Dosen: 28 mg, 56 mg oder 84 mg.
Dosisänderungen in 28-mg-Schritten
Am Ende der Einführungsphase sollte der Am Ende der Einführungsphase sollte der
therapeutische Nutzen beurteilt werden, um über therapeutische Nutzen beurteilt werden, um über
den weiteren Behandlungsbedarf zu entscheiden. den weiteren Behandlungsbedarf zu entscheiden.
Erhaltungsphase (ab Woche 5) Erhaltungsphase (ab Woche 5)
Wochen 5–8: 56 mg oder 84 mg einmal wöchentlich Wochen 5–8: 28/56/84 mg einmal wöchentlich.
Dosisänderungen in 28-mg-Schritten.
Ab Woche 9: 56 mg oder 84 mg alle 2 Wochen oder Ab Woche 9: 28 mg, 56 mg oder 84 mg alle
einmal wöchentlich 2 Wochen oder einmal wöchentlich.
Weiteren Behandlungsbedarf regelmässig überprüfen Weiteren Behandlungsbedarf regelmässig überprüfen
SPRAVATO Fachinformation, Stand Feb 2020, www.swissmedicinfo.ch, aufgerufen am 29.4.2020
Seite 38 Annette Brühl | Esketamin DepressionSetting – Durchführung – Material › Ruhiger Raum (Lärm, Licht, kein Durchgangsraum) › Stuhl mit Arm- und Rückenlehne › Blutdruckmessgerät › Uhr › Nastücher (vorher) › Fragebögen, Dokumentationsbögen › Mgl. Wasser zum Trinken hinterher › Mgl. Überwachung «remote» (Babyphone…) Seite 39 Annette Brühl | Esketamin Depression
Setting – Durchführung – Ablauf
› Check in
› Verträglichkeit letztes Mal, Nebenwirkungen, Besonderheiten
› Entwicklungen, Besonderheiten in der Zwischenzeit
› Nüchternheit, Blutdruck
› MADRS, BDI prä
› Dosis entscheiden, verordnen, ready?
› Instruktion wiederholen
› Start Applikation durch Pat. (supervidiert)
› Blutdruck 40 min nach Applikation, ggf. weitere Messung, bis normalisiert
› Überwachung (z.B. Babyphone + regelmässige kurze Kontakte, z.B. alle 20 min)
› Check out ≥120 min nach Applikation
› Dissoziation subjektiv, objektiv
› Orientierung
› kein Auto o.ä. fahren, wie nach Hause? Was nicht tun?
› Fahrtauglichkeit erst wieder nach 1 Nacht Schlaf
› Nächster Termin am …
Seite 40 Annette Brühl | Esketamin DepressionVielen Dank für Ihr Interesse! Kontakt: annette.bruehl@upk.ch UPK Basel Wilhelm Klein-Strasse 27, 4002 Basel Telefon +41 61 325 51 11, Fax +41 61 325 55 12 info@upk.ch, www.upk.ch
SPRAVATO Fachinformation, Stand Feb 2020, www.swissmedicinfo.ch, aufgerufen am 29.4.2020 Seite 42 Annette Brühl | Esketamin Depression
Seite 43 Annette Brühl | Esketamin Depression
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