Generika: Vor- und Nachteil aus ärztlicher Sicht - Stephan Krähenbühl Chefarzt Klinische Pharmakologie & Toxikologie/Innere Medizin ...

Generika: Vor- und Nachteil aus
       ärztlicher Sicht

          Stephan Krähenbühl
   Chefarzt Klinische Pharmakologie &
       Toxikologie/Innere Medizin
        Universitätsspital Basel
        Kraehenbuehl@uhbs.ch

Inhalt
• Definitionen

• Gibt es Unterschiede zu Originalpräparaten ?

• Prüfung und Sicherheit

• Problematische Generika

• Kosten im Gesundheitswesen und Generika

• Generika in Universitätsspitälern

• Schlussfolgerungen

Originalpräparate und Generika
•   Originalpräparate enthalten neu entwickelte Wirkstoffe
•   Die Synthese eines Wirkstoffes kann während 20
    Jahren geschützt werden
•   Generika müssen mit dem Originalpräparat (OP)
    austauschbar sein (Bioäquivalenz → Wirksamkeit?
    Sicherheit?)
•   Der Preis eines Generikums darf in der Schweiz
    höchstens 80% desjenigen des OP betragen

Entwicklung von Medikamenten

Definition von Generika
     „Imitation von bei Swissmedic registrierten
     Originalpräparaten“

• gleicher Wirkstoff
• gleiche Darreichungsform
• gleicher Applikationsweg
• gleiche Dosierung
• gleiche Indikationen
• Austauschbar mit OP

Mögliche Unterschiede zu Originalpräparat
• Hilfsstoffe müssen nicht identisch sein
  - Unerwünschte Wirkungen möglich

  - Interaktionen mit anderen Medikamenten möglich

• Kleine Unterschiede beim Wirkstoff toleriert
  - Unterschiedliche Salze (ist aber umstritten)

• „Nur“ bei Gesunden auf Bioäquivalenz geprüft
  - Mögliche Unterschiede könnten sich bei Patienten

    manifestieren

Unterschiede zu Originalpräparaten
• Viele „Fallberichte“
• Zum Teil klinisch relevant
   • Arzneistoffe mit engem
     therapeutischem Bereich
   • Therapie ernsthafter Krankheiten
• Beispiele
   • Orale Antikoagulation
   • Immunsuppression
   • Neuroleptika
   • Antiepileptika

Therapie mit Clozapin (Leponex®)
• 81-jähriger Patient mit Schizophrenie seit 29 Jahren
  - Halluzinationen, Schlafstörungen, akute psychotische Episoden
  - Initial viele Neuroleptika ohne guten Erfolg
  - Seit 7 Jahren stabil unter Clozapin (Leponex®) 150 mg/die

• Umstellung auf Generikum in gleicher Dosierung
  - Psychotischer Schub nach 3 Wochen
  - Paranoide Reaktionen, trotz Dosissteigerung bis 800 mg/die
  - Hospitalisation → zurück zu 150 mg Clozapin (Leponex®)/die
  - Erholung innerhalb von 2 Wochen
                        Clin Ther 2001;23:1720-31

Warfarin als Generikum
• Retrospektive Studie in Israel
  nach landesweitem Switch auf
  Generikum
• Vergleich der Wirkung von
  Warfarin als Originalpräparat
  oder als Generikum bei 975
  Patienten
• Prüfung der WSI (INR/Dosis)
  während je 6 Monaten (Periode
  1=OP, Periode 2=Generikum)
                  Clin Pharmacol Ther 2003;74:215-21

Warfarin als Generikum

   Clin Pharmacol Ther 2003;74:215-21

Technologische Anforderungen an
                   Generika
Herstellung nach GMP Richtlinien
•   Anforderungen identisch wie bei Originalpräparaten
•   International festgelegte Richtlinien
•   Lückenlose Dokumentation der Ausgangsstoffe und
    des Herstellungsprozesses
•   Periodische Überwachung durch Behörden

Rocephin und Generika

Rocephin und Generika
•   34 Generika mit Originalpräparat verglichen
•   Klarheit (Turbidimetrie): 30/34 Generika ausserhalb GW
•   Gehalt: 3/34 Generika ausserhalb GW
•   Abbauprodukte: 33/34 Generika ausserhalb GW
•   Bakterielle Kontamination: 4 Produkte mit zuviel
    Endotoxinen
•   Nur das Originalpräparat erfüllte alle Punkte, alle
    Generika waren bei ≥2 Punkten ausserhalb des GW
                      J Chemotherapy 2003:15:357-68

Pharmakologische Anforderungen an
                  Generika
Systemische Verabreichung
•   Peroral, rektal, subkutan, intramuskulär →
    Bioäquivalenz
•   Parenteral → Anwendungsbelege genügend
    (Bioäquivalenz ist gegeben, „Sicherheit“ genügt)

Topische Verabreichung
•   Wirksamkeit und Sicherheit (wie Originalpräparat)

Rationale Grundlage der Bioäquivalenz von
   systemisch verabreichten Pharmaka

                      Dosis        Applikationsort

  Serumkonzentra-                Serumkonzentration
tionsprofil „identisch“         Serumkonzentration

         Ø                     Konzentration Wirkort(e)

  Therapeutische
                              Pharmakologischer Effekt
   Wirksamkeit
    „identisch“
                              Therapeutische Wirkung

Anforderungen für Bioäquivalenz

       Diclofenac-
       Konzentration
       (ng/ml)

Cmax                   1.   AUC
                       2.   Cmax, Tmax

        Tmax                    Zeit (Stunden)

Bioäquivalenz-
   studien mit
  Cyclosporin
Ther Drug Monit 2000;22:330-345

Mögliche Sicherheitsprobleme von Generika
• Einmaldosen reflektieren nicht multiple Dosen
• Grenzen zu weit für Arzneistoffe mit engem
  therapeutischem Bereich
• Durchschnittliche Variabilität sagt etwas aus über
  „prescriptability“, aber nichts über „switchability“
• Kinetik bei gesunden Probanden sagt nicht alles aus
  über Kinetik bei Patienten/speziellen Populationen
• Allergische Reaktionen/Interaktionen mit Hilfsstoffen
  nicht ausgeschlossen

Generika

Gesundheitskosten nach Leistungen 2002

                5%         7%                 10%

   29%
                                                                49%

         Stationäre Behandlung        Ambulante Behandlung
         Andere Leistungen            Prävention / Verwaltung
         Arzneimittel

Gesamtkosten: CHF 47’959 Mio     Medikamente: ca. CHF 5’000 Mio
                                       Bundesamt für Statistik, Neuchâtel

Ausgaben privater Haushalte CH 2000
        Zeitungen & Bücher
           Alkohol & Tabak
              Körperpflege
                   Telefon
              Medikamente
           Sport & Erholung
      Wohnungseinrichtung
      Bekleidung & Schuhe
                Restaurant
                      Auto
            Nahrungsmittel
                   Steuern
           Wohnungsmiete

                              0      2   4      6     8     10     12   14   16
                                         Ausgaben in % des Einkommens
Bundesamt für Statistik, Neuchâtel

Generikafähiger Markt Schweiz 2003

                                               43%

     43%
                                       14%

   Generika auf dem Markt
   Patentabgelaufene Originale ohne Generika
   Patentabgelaufene Originale mit Möglichkeit für Generika

CHF 1’046 Mio                           IHA-IMS Health, Hergiswil

Nicht Generika-fähige Arzneistoffe

• Atropin
• Morphin
• Methadon
• etc.

Generikaumsatz Schweiz
                   160
                   140
                   120
 CHF Mio. zu FAP

                   100
                   80
                   60
                   40
                   20
                    0
                         1999    2000    2001        2002            2003

Zuwachsrate              -0.8%   12.7%   27.4%      17.3%            49.8%

                                                 IHA-IMS Health, Hergiswil

Generika in der Praxis
•   Gesamter Umsatz an Medikamenten CH ca. 5 Mia p.a.
•   Ca. 20% oder 1 Mia sind generikafähig →
    Einsparungen von ca. 300 Mio Fr./Jahr möglich
•   Momentaner Generika Umsatz in der Praxis ca. 150
    Mio oder ca. 15 % des möglichen Umsatzes
•   Mögliche Hindernisse in der Praxis
    - Verfügbarkeit von Generika
    - Fehlendes Vertrauen in Generika
    - Gute Beziehungen der Ärzte zu Originalherstellern
    - Tieferer Verdienst (?)

Gestaltung der Arzneimittelpreise
  Pharmazeutische Fachleistung nach KVG      • LOA in Apotheke

                                             • Preisbezogener
                          Vertriebskosten
                          • Betriebskosten     Zuschlag
                          • Kapitalkosten    • Fixer Zuschlag
                                               pro Packung

Publikumspreis
                                             • Therapeutischer
                         Fabrikabgabepreis     Quervergleich
                                             • Vergleich mit
                                               Ausland

                                                        BAG, Bern

Generika in der Praxis

Generikaumsatz in Spital und Praxis
 Apotheken/ SD-Ärzte                                      Spitalmarkt CH

                                                1%
3%

            Generika                   Originalpräparate

                  Nur Verschreibungspflichtige Produkte
                  Quelle: IHA - APO/SD/SPI, 4.Q 2000

Arzneimittelkommission Zusammensetzung

• Klinischer Pharmakologe
• Mediziner: Generalisten
  und Spezialisten
• Apotheker
• Pflegepersonal
• Ökonome (Spitalleitung)

Aufgaben der Arzneimittelkommission
• Erstellung einer Arzneimittelliste nach rationalen
 Kriterien
• Berücksichtigung von „clinical outcome studies“:
 teurere AM können insgesamt billiger sein
• Kontrolle des Arzneimittelverbrauchs
• Information über Arzneimittel an Verbraucher
• Ausarbeitung von Richtlinien zusammen mit
 Spezialisten

Bedeutung der Arzneimittelliste
• Ca. 50% der bestellten Artikel in der Liste (90% der
 Kosten)
• Listentreue: vereinfacht Arbeit in der Apotheke, billiger
• Auswahl nach „rationalen“ Kriterien → erzieherisches
 Element
• Bedeutung für Praktiker → richten sich nach Spitalliste
• Konzept: bestehende Therapien können weitergeführt
 werden, neue Therapien nach Liste

Umgang mit Generika im Spital
•   Preis bisher nicht wichtigstes Kriterium bei der

    Auswahl der Medikamente

•   Spital könnte ohne Drittmittel nicht funktionieren!

•   „Gesamtrechnung“ bei der Auswahl von Arzneimitteln

•   Unvollständige galenische Gamme → Sicherheitsrisiko

•   Originalhersteller reagieren oft mit Preisnachlass

•   Bisher machen Generika

Finanzierung der Forschung CH 2000

                                     Privatwirtschaft 69.1%

                                             Ausland 4.3%

                                              Andere 3.4%

                                             Kantone 6.8%

                                               Bund 16.4%

Bundesamt für Statistik, Neuchâtel

Schlussfolgerungen
•   In den meisten Fällen sind Generika so sicher wie OP
     - Vorsicht beim Wechsel zwischen Generika

•   Durch Generika kann Geld gespart werden
     - In der Schweiz maximal ca. 300 Millionen p.a.

     - Macht in Bezug auf gesamte Gesundheitskosten wenig aus

•   In Spitälern setzen sich Generika weniger schnell durch
     - Wirtschaftlichkeit nicht einziges Kriterium

     - Probleme mit Sicherheit und Drittmitteln