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Braunes Fettgewebe: Die neue Waffe gegen Adipositas?
Fenzl A, Kiefer FW
Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel - Austrian
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014; 7 (1), 13-18
Homepage:
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Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche
Austrian Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
Metabolism
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Braunes Fettgewebe:
Die neue Waffe gegen Adipositas?
Braunes Fettgewebe:
Die neue Waffe gegen Adipositas?
A. Fenzl, F. W. Kiefer
Kurzfassung: Adipositas entsteht, wenn die lieren. Die Bemühungen, molekulare Mechanis- strated that the activation of brown adipose tis-
Energieaufnahme den Energieverbrauch über- men und Stoffwechselvorgänge in braunem Fett sue or the acquisition of brown-fat characteris-
steigt. Braunes Fett – im Gegensatz zu weißem besser zu verstehen, haben sich noch intensiviert, tics within white adipose depots (“browning of
Fett – ist darauf ausgerichtet, Energie in Form von als man kürzlich mittels FDG-PET-Untersuchun- white fat”) can completely protect against obe-
Wärmeproduktion (Thermogenese) zu verbrau- gen entdeckte, dass aktives braunes Fettgewe- sity and related metabolic complications. In addi-
chen. Bei diesem Vorgang wird die Atmungsket- be nicht nur in Erwachsenen vorkommt, sondern tion to classic white and brown adipose tissues,
te von der ATP-Synthese entkoppelt, was durch auch den Energieverbrauch steigert. Derzeit exis- an intermediate type of fat has recently been de-
das Molekül „Uncoupling Protein-1“ (UCP-1) ver- tieren allerdings noch keine pharmakologischen scribed – “beige” or “brite” adipose tissue. UCP-1
mittelt wird, welches praktisch nur in braunem Ansätze, um die metabolischen Eigenschaften expressing beige adipocytes can emerge within
Fettgewebe vorkommt. Aufgrund seiner hohen von braunem Fett therapeutisch nutzen zu kön- white-fat stores upon cold exposure, adrenergic
Stoffwechselaktivität und der rezenten Entde- nen, doch das Rennen ist längst im Gange. stimulation, or distinct genetic alterations. Once
ckung, dass aktives braunes Fett auch in Erwach- activated, they possess similar thermogenic ac-
senen vorkommt, hat dieses Gewebe in den ver- Schlüsselwörter: Braunes Fettgewebe, Adipo- tivity as brown adipocytes. The number of ge-
gangenen Jahren einen hohen Stellenwert in der sitas, Thermogenese, UCP-1 netic and hormonal factors contributing to such
Adipositasforschung erlangt. In zahlreichen Tier- a “browning” phenotype is constantly growing.
modellen führt die Aktivierung von braunem Fett Abstract: Brown Adipose Tissue – The New Understanding the biology of beige/brown adi-
oder die Transformation von weißem in braunes Weapon to Fight Obesity? Obesity develops pose tissue development and function has gained
Fett (browning) zu einer Erhöhung des Energieum- when energy intake exceeds energy expenditure. additional significance with the recent discovery
satzes sowie zum Schutz vor Adipositas und me- Brown adipose tissue, in contrast to white adi- that active brown fat is present in adult humans
tabolischen Komplikationen. Zusätzlich zu klas- pose tissue, dissipates large amounts of chem- and can be detected by FDG-PET scan. Howev-
sisch braunem und weißem Fett wurde kürzlich ical energy through a process called uncoupled er, to date, no pharmacological approaches exist
eine neue Fettart beschrieben, die sowohl weiße respiration, which is mediated by uncoupling pro- to harness its energy-dissipating function in hu-
als auch braune Eigenschaften aufweist – das so tein-1 (UCP-1). This mitochondrial process results mans. Hence, the race is on for developing nov-
genannte „beige“ Fett. Beige Fettzellen kommen in increased fatty acid oxidation and the gener- el anti-obesity therapeutics targeting brown fat.
zwar primär im weißen Fettgewebe vor, können ation of heat (thermogenesis). Given these func- J Klin Endokrinol Stoffw 2014; 7 (1): 13–8.
aber, ähnlich wie braune Adipozyten, thermoge- tions, brown adipose tissue has recently emerged
netisch hoch aktiv sein. Es werden laufend neue as an appealing target for enhanced energy ex-
Faktoren entdeckt, die die Entwicklung und/oder penditure to favor body weight loss and glucose Key words: Brown adipose tissue, obesity, ther-
Funktion von beigem bzw. braunem Fett kontrol- metabolism. In fact, animal studies have demon- mogenesis, UCP-1
Einleitung brauchende Eigenschaft war aus Tierstudien schon länger be-
kannt, wo die Aktivierung oder Zunahme von braunem Fett-
Laut Schätzungen der WHO ist mehr als eine Milliarde Men- gewebe vor Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 schützt
schen weltweit übergewichtig, zirka 500 Millionen davon lei- [3, 4]. Aber auch beim Menschen spielt die Thermogenese des
den an Adipositas. Dabei stellt Adipositas einen zentralen Ri- braunen Fetts eine wichtige Rolle. Sie stellt bei Kleinkindern
sikofaktor für die Entstehung des Diabetes mellitus Typ 2, sicher, dass die Körpertemperatur trotz großer Körperoberflä-
kardiovaskulärer Erkrankungen und des Metabolischen Syn- che und geringer Muskelmasse aufrechterhalten werden kann.
droms dar. Die zugrunde liegende Ursache der Adipositas ist Im Laufe der Adoleszenz entwickeln sich die braunen Fett-
eine Verschiebung des Energiegleichgewichts. Ist die Energie- gewebedepots langsam zurück, weshalb bis vor Kurzem an-
aufnahme mit der Nahrung höher als der Energieverbrauch, genommen wurde, dass braunes Fett bei Erwachsenen nicht
wird die überschüssige Nahrungsenergie zum Großteil in Adi- mehr vorhanden ist. Diese Sicht veränderte sich 2009 schlagar-
pozyten im weißen Fettgewebe in Form von Lipiden gespei- tig, als 3 Gruppen unabhängig voneinander publizierten, dass
chert. Weißes Fett, welches den überwiegenden Anteil des aktives braunes Fett bei Erwachsenen vorkommt, durch Kälte-
Köperfetts ausmacht, dient allerdings nicht nur als passives exposition aktivierbar ist und mittels 18-Fluordesoxyglukose-
Speicherdepot, sondern auch als endokrines Organ, das Hor- Positronenemissionstomographie in Kombination mit Com-
mone und Zytokine sezerniert, welche Stoffwechsel und In- putertomographie (FDG-PET/CT) dargestellt werden kann
sulinsensitivität modulieren [1, 2]. Im Gegensatz zum weißen [5–7]. Auch zeigte sich eine negative Korrelation zwischen
Fett wird im braunen Fettgewebe Energie in Form von Wär- dem Vorhandensein von stoffwechselaktivem braunem Fett
meproduktion (Thermogenese) umgesetzt. Diese energiever- und Übergewicht. Seither ist ein Wettlauf um die Entwick-
lung pharmakologischer Strategien entbrannt, um die meta-
bolischen Eigenschaften von braunem Fettgewebe im Kampf
Eingelangt am 31. Juli 2013; angenommen am 30. Oktober 2013; Pre-Publishing On- gegen Adipositas und ihre Folgeerkrankungen therapeutisch
line am 10. Dezember 2013 nutzbar zu machen.
Aus der Klinischen Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Universitätsklinik
für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien
Korrespondenzadresse: Dr. med. Florian Kiefer, PhD, Klinische Abteilung für Endo- Drei Arten von Fett: weiß, beige, braun
krinologie und Stoffwechsel, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische
Universität Wien, A-1090 Wien, Währinger Gürtel 18–20; Grundsätzlich lassen sich 3 Arten von Fettgewebszellen mit
E-Mail: florian.kiefer@meduniwien.ac.at zum Teil heterogenem Ursprung unterscheiden (Tab. 1). Am
J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2014; 7 (1) 13
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.
Braunes Fettgewebe: Die neue Waffe gegen Adipositas?
Tabelle 1: Zusammenfassung der wichtigsten Eigenschaften von weißem, beigem und braunem Fettgewebe in Nagetieren
und Menschen.
Weißes Fettgewebe Beiges Fettgewebe Braunes Fettgewebe
Typische Lokalisation
Nagetiere Subkutan, intra-abdominal Vorwiegend subkutan (inguinal, axillär) Interskapulär, perivaskulär
Menschen Subkutan, intra-abdominal Zervikal, parasternal supraklavikulär, Zervikal, parasternal, supraklavi-
para- und prävertebral kulär, para- und prävertebral
Lipide in Adipozyten Unilokulär Uni- bzw. multilokulär Multilokulär
Anzahl der Mitochondrien Gering Gering bis hoch Hoch
UCP-1 Expression Gering Basal: gering Hoch
Stimuliert: hoch
Adaptive Thermogenese Negativ Basal: gering Hoch
Stimuliert: hoch
Markergene Leptin, Tcf21 CD137 (TNFRSF9), TMEM26, TBX1 LHX8, ZIC1
Energiestoffwechsel Fettspeicherung Stimuliert: Fettverbrennung Fettverbrennung
Adipositas und Diabetes Positive Korrelation Negative Korrelation (im Tiermodel) Negative Korrelation
wohl besten studiert sind die klassischen weißen Adipozyten, driales Transmembranprotein und erlaubt den Wiedereintritt
die den überwiegenden Anteil des weißen Fettgewebes aus- von Protonen, welche zuvor im Rahmen der Atmungskette
machen. Nach voller Ausreifung besitzen sie einen uniloku- aus den Mitochondrien ausgeschleust wurden. Somit zerstört
lären Lipidtropfen, der fast die gesamte Zelle ausfüllt, und ei- UCP-1 den für die ATP-Synthese notwendigen elektroche-
nen an den Rand gedrängten Kern. Neben der Speicherung mischen Gradienten, wobei Energie in Form von Wärme frei
von Triglyzeriden übernehmen weiße Adipozyten eine Reihe wird. Da die Mitochondrien im braunen Fettgewebe aber wei-
para- und endokriner Funktionen und beeinflussen dadurch ter versuchen, ATP zu produzieren, läuft die oxidative Phos-
maßgeblich den Körperenergiestoffwechsel. Bei chronischem phorylierung im Rahmen der Atmungskette auf Hochtouren,
Kalorienüberschuss kommt es zu einer massiven Größenzu- wodurch energiereiche Substrate, allen voran Fettsäuren, ver-
nahme der weißen Adipozyten und letztendlich zu einer Aus- brannt werden. Auf diesem Wege wandelt der braune Adipo-
schüttung von entzündlichen Botenstoffen (Chemokinen, Zy- zyt mit der Nahrung aufgenommene überschüssige Energie in
tokinen etc.), die eine systemische Entzündungsreaktion aus- Wärme um, anstatt sie wie der weiße Adipozyt zu speichern
lösen, welche wiederum eine kausale Rolle bei der Entstehung [9–11] (Abb. 1).
von Insulinresistenz, Atherosklerose und anderen metaboli-
schen Entgleisungen spielt. Je nach Lokalisation des Fettge- Neben den klassischen weißen und braunen Adipozyten wur-
webes kann sich die Funktion und pathogenetische Bedeutung de kürzlich eine weitere Form von Fettzellen entdeckt, welche
der weißen Adipozyten unterscheiden. In diesem Zusammen- sowohl weiße als auch braune Eigenschaften besitzen kön-
hang sei insbesondere das metabolisch ungünstige viszerale nen, man hat sie daher beige oder brite (eine Wortkreuzung
oder Bauchfett erwähnt [8]. aus brown und white) genannt. Beige Adipozyten wurden in-
itial im weißen Fettgewebe von Mäusen beschrieben, wo sie
Im Folgenden widmen wir uns aber primär den thermoge- sich durch thermogene Reize (Kälteexposition, Sympathomi-
netisch aktiven braunen sowie beigen Fettzellen. Die klassi- metikagabe) oder durch Manipulation bestimmter Gene ent-
schen braunen Adipozyten unterscheiden sich in Morpholo- wickeln können. Das Auftreten von braunen oder beigen Adi-
gie, Funktion und Lokalisation wesentlich von weißen Adipo- pozyten im weißen Fettgewebe wird als browning oder bei-
zyten. Sie wurden initial in der Maus studiert, wo sie sich typi- ging bezeichnet, ein Phänomen, das mit erhöhtem Energie-
scherweise in braunen Fettdepots in der Regio interscapularis, verbrauch assoziiert ist und, zumindest im Mausmodell, vor
also zwischen den Schulterblättern, befinden. Braune Adipo- Adipositas schützt. Bis dato ist noch nicht schlüssig geklärt,
zyten besitzen multilokuläre Lipidtropfen mit insgesamt deut- ob beige Adipozyten von den gleichen Vorläuferzellen wie
lich weniger Triglyzeridspeicherung als weiße Fettzellen und weiße Adipozyten oder anderen Vorläuferzellen abstammen
weisen außerdem eine überaus hohe Dichte an Mitochondrien [13] oder vielleicht sogar durch Transformation aus weißen
im Zytoplasma auf. Die Vielzahl an Mitochondrien schafft Adipozyten hervorgehen können [14]. Während beige Adi-
die Grundlage für die hohe Stoffwechselaktivität dieser Zel- pozyten im Basalzustand eher den weißen Adipozyten äh-
len. Im Rahmen der Atmungskette entsteht durch oxidative neln, können sie nach thermogener Stimulation Eigenschaf-
Phosphorylierung ein elektrochemischer Gradient, welcher ten von braunen Fettzellen annehmen (z. B. hohe UCP-1-Ex-
den Antrieb für die Synthese des universellen Energieträgers pression). Auch wenn eine eindeutige Unterscheidung derzeit
Adenosintriphosphat (ATP) darstellt. Im Gegensatz zu ande- noch schwierig ist, wird die Induzierbarkeit eines thermoge-
ren mitochondrienreichen Geweben, wie beispielsweise der nen Phänotyps als ein Charakteristikum der beigen Adipo-
Skelettmuskulatur, produzieren braune Fettzellen ein Protein, zyten gesehen, wohingegen die klassischen braunen Adipo-
das die Atmungskette von der ATP-Synthese fast vollständig zyten auch im unstimulierten Zustand eine hohe Expression
entkoppelt, das so genannte Uncoupling Protein-1 (UCP-1). der braunen Fettmarker aufweisen. Um eine eindeutige Zu-
Dieses Protein ist das Schlüsselmolekül für den hohen Ener- ordnung leichter möglich zu machen, wird derzeit versucht,
gieverbrauch und die Thermogenese im braunen Fett, es wird in den unterschiedlichen Mausfettdepots Markergene zu iden-
daher auch Thermogenin genannt. UCP-1 wirkt als mitochon- tifizieren, die selektiv in der jeweiligen Adipozytenpopulati-
14 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2014; 7 (1)
Braunes Fettgewebe: Die neue Waffe gegen Adipositas?
Abbildung 1: Physiologie des brau-
nen Fetts. Durch Kältereiz wird das
sympathische Nervensystem aktiviert.
Das freigesetzte Norepinephrin bindet
an -adrenerge Rezeptoren (-AR),
was in beigen und braunen Adipozy-
Siehe Printversion ten zu einer erhöhten Transkription
des zentralen Thermogenesefaktors
Uncoupling Protein-1 (UCP-1) führt.
UCP-1 gelangt in die Mitochondrien,
wo es die Atmungskette von der ATP-
Synthese entkoppelt, wodurch Energie
in Form von Wärme freigesetzt wird
(Thermogenese). Neben der kälteindu-
zierten sympathischen Aktivierung des
braunen Fetts spielt eine Reihe endo-
gener Faktoren (z. B. PGC1, PRDM16,
BMP7 oder Irisin) eine wichtige Rolle
bei der Entstehung und Aktivierung
eines thermogenen Phänotyps. Hin-
gegen kommt es im weißen Fett durch
-adrenerge Stimulation primär zur
Lipolyse. Mod. nach [12].
TG: Triglyzeride
on exprimiert sind. So wurden beispielsweise die Gene Lep- ren und Koregulatoren wie PPAR-Coactivator-1 (PGC-1)
tin und Tcf21 als typisch für weiße [15], CD137 (TNFRSF9), ein Vielzahl von Genen, welche an Fettstoffwechsel, Glukose-
TMEM26 und TBX1 für beige [13] sowie LHX8 und ZIC1 für homöostase und Insulinsensitivität beteiligt sind. PGC-1
braune Adipozyten [16] beschrieben. Dass diese Zuordnung spielt allerdings auch in der Biogenese von Mitochondrien
nur eingeschränkt gilt, zeigen Arbeiten, die widersprüchliche und somit in der Thermogenese eine große Rolle. Es dient
Ergebnisse liefern. Noch komplizierter wird die Situation bei einigen Transkriptionsfaktoren, welche ein braunes Fettpro-
humanem Fettgewebe, wo die Literatur zu diesen „Markerge- gramm induzieren, als Kofaktor und unterstützt die Produkti-
nen“ sehr divergent ist. on von Mitochondrien [20].
Entwicklung von Adipozyten Anders als bei klassischen braunen Adipozyten gibt es zur
Abstammung von beigen Adipozyten unterschiedliche Theo-
Weiße, braune und beige Adipozyten entwickeln sich aus rien. Wie bereits erwähnt ist noch nicht geklärt, ob es zu einer
mesenchymalen Stammzellen. Während weiße und beige direkten Umwandlung von weißen in beige Adipozyten kom-
Adipozyten aus Myf5-negativen (Myf5–-) Zellen des latera- men kann (Transformationstheorie) oder ob eine De-novo-Re-
len Mesoderms hervorgehen, stammen braune Adipozyten krutierung aus Vorläuferzellen stattfindet (Progenitortheorie).
sowie auch Muskelzellen von Myf5-positiven (Myf5+-) Zel- Zuletzt haben sich die Berichte gehäuft, die die Progenitor-
len des paraxialen Mesoderms ab [13]. Die Skelettmuskula- theorie favorisieren. Mittels modernster „Lineage-Tracing“-
tur und braunes Fett haben somit den gleichen genetischen Studien wurde beispielsweise das Molekül „Platelet-derived
Ursprung. Die Entscheidung, ob sich aus einer Myf5+-Vor- growth factor receptor alpha“ (PDGFR) als ein Marker für
läuferzelle ein brauner Adipozyt oder ein Myozyt entwickelt, bestimmte Vorläuferzellen identifiziert, die je nach Stimulus
wird durch das Vorhandensein des transkriptionellen Koregu- in weiße oder auch in beige Adipozyten differenzieren kön-
lators „PR Domain-Containing Protein 16“ (PRDM16) be- nen [21]. Die meisten Quellen sind sich allerdings darin ei-
stimmt. Ist PRDM16 in den Vorläuferzellen exprimiert, ent- nig, dass sowohl endogene (genetische, hormonelle) als auch
wickeln sich daraus braune Adipozyten; fehlt PRDM16, so exogene Faktoren (Kälte, Sympathomimetika etc.) die Entste-
entstehen Muskelzellen. Allen Fettzellen gemeinsam ist, dass hung von beigen Adipozyten in weißen Fettdepots hervorru-
sich im Zuge ihrer Reifung (Adipogenese) aus den mesenchy- fen können.
malen Vorläuferzellen zunächst Präadipozyten entwickeln,
welche weiter zu reifen Adipozyten differenzieren [17]. Die Aktivierung und Funktion von braunem
Adipogenese wird durch die Interaktion zahlreicher Tran-
Fett: Bedeutung für den Stoffwechsel
skriptionsfaktoren wie „Peroxisome-Proliferator-Activating
Rezeptor-“ (PPAR), CCAAT/„Enhancer-Binding Protein“ Im Gegensatz zu weißem Fettgewebe, welches Energie in
(C/EBP) und „Steroid Response Element-Binding Protein 1c“ Form von Triglyzeriden speichern und diese bei Bedarf durch
(SREBP1c) kontrolliert [18]. PPAR ist für die Ausreifung al- Lipolyse in Form von freien Fettsäuren wieder bereitstellen
ler Fettzellarten von essenzieller Bedeutung [19]. Außerdem kann, werden freie Fettsäuren im braunen und stimulierten
reguliert PPAR gemeinsam mit anderen Transkriptionsfakto- beigen Fettgewebe als Substrat für die Thermogenese genutzt.
J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2014; 7 (1) 15Braunes Fettgewebe: Die neue Waffe gegen Adipositas?
braunem Fett in zahlreichen Tierstudien vor Adipositas und
anderen metabolischen Komplikationen schützt [3]. In die-
sem Zusammenhang wurde mittlerweile eine Vielzahl an ge-
netischen Faktoren identifiziert, die entweder die Entwicklung
bzw. Aktivität des braunen Fettgewebes beeinflussen oder zur
Induktion von beigen/braunen Adipozyten in weißem Fettge-
webe führen (browning, beiging). Allen Modellen gemein-
sam ist eine vermehrte Expression von UCP-1, eine Erhöhung
des Energieverbrauchs, eine gesteigerte Kältetoleranz sowie
ein metabolisch gesunder Phänotyp. Im Folgenden sind einige
wichtige Faktoren aufgelistet, die ein beiges/braunes Fettpro-
gramm kontrollieren:
– PRDM16 ist ein transkriptioneller Koregulator, welcher
den Switch zwischen Muskel- und brauner Fettzellentwick-
lung kontrolliert. Die Überexpression von PRDM16 in wei-
ßem Fett begünstigt das Auftreten von beigen/braunen Adi-
pozyten in diesem Gewebe, was in einem erhöhten Ener-
gieumsatz, reduzierter Gewichtszunahme sowie einer ver-
besserten Glukosetoleranz resultiert [17].
– „Bone morphogenetic protein 7“ (BMP7) ist nicht nur ein
wichtiger Faktor bei der Knochenreifung, sondern indu-
ziert auch ein Genprogramm der braunen Adipogenese in
mesenchymalen Stammzellen. Werden BMP7-behandelte
Stammzellen in das weiße Fettgewebe von Mäusen implan-
tiert, so kommt es zur Bräunung und gesteigerten Thermo-
genese in diesem Fettdepot. Das Fehlen von BMP7 führt
außerdem zu einer gestörten Entwicklung des klassischen
braunen Fettgewebes [23].
– Vitamin-A-Derivate/Retinoide spielen eine bedeutende
Rolle in vielen Stoffwechselprozessen wie hepatische Glu-
koseproduktion, Triglyzeridsynthese und Fettsäureoxida-
tion. Außerdem erhöhen bestimmte Retinoide die UCP-
1-Expression in braunen und weißen Adipozyten [24].
Kürzlich zeigten wir, dass das Schlüsselenzym im Vita-
min-A-Metabolismus, die so genannte Retinaldehyd-De-
hydrogenase 1 (Raldh1), ein thermogenetisches Programm
im weißen Fett kontrolliert. Raldh1 ist vor allem im un-
Abbildung 2: Aktives braunes Fettgewebe im FDG-PET/CT, gekennzeichnet durch günstigen viszeralen Fett von übergewichtigen Menschen
Pfeile. Quelle: Klinische Abteilung für Nuklearmedizin, Universitätsklinik für Radiolo- und Mäusen exprimiert. Schaltet man dieses Enzym aus,
gie und Nuklearmedizin, Medizinische Universität Wien.
kommt es zu einer Bräunung des viszeralen Fettdepots, was
zu einer verminderten Gewichtszunahme und Verbesserung
Für diesen Prozess ist die enge räumliche Beziehung zwischen der Insulinsensitivität führt [25].
Mitochondrien und den multilokulären Lipidtropfen entschei- – „Fibroblast growth factor 21“ (FGF21) wird hauptsäch-
dend. Physiologisch spielt die Aktivierung durch das sympa- lich in der Leber, aber auch im Fettgewebe gebildet und
thische Nervensystem die größte Rolle. Ausgelöst durch ei- ist als ein Regulator von Glukose- und Lipidhomöostase
nen Kältereiz kommt es zur Freisetzung von Norepinephrin bekannt. FGF21 wird im weißen Fett durch Kälteexpositi-
an den sympathischen Nervenendigungen im braunen Fettge- on und adrenerge Stimulation induziert und begünstigt in
webe. Beige/braune Adipozyten weisen eine hohe Dichte an Zusammenarbeit mit PGC-1 die Neuformation von brau-
-adrenergen Rezeptoren in ihrer Zellmembran auf. Durch die nen Adipozyten. Die systemische Applikation von FGF21
Stimulation dieser Rezeptoren wird die Adenylzyklase akti- erhöht den Energieumsatz in adipösen Mäusen, führt zu
viert, welche die Umwandlung von ATP zu zyklischem Ade- Gewichtsabnahme und verbessert den Glukosestoffwech-
nosinmonophosphat (cAMP) katalysiert. cAMP stimuliert als sel [26].
sekundärer Botenstoff im Fettgewebe einerseits die Lipolyse, – Irisin ist ein Peptidhormon, das bei Ausdauertraining aus
andererseits führt es über die Aktivierung der Proteinkinase dem Muskel freigesetzt wird. Irisin ist ein Spaltprodukt
A und des Transkriptionsfaktors „cAMP response element- von „fibronectin type-III domain-containing protein 5“
binding protein“ (CREB) zu einer Erhöhung der UCP-1-Ex- (FNDC5) und seine Produktion wird vorwiegend durch
pression. Diese Mechanismen führen gemeinsam zu einer ge- PGC-1 reguliert. Die Erhöhung der Irisinspiegel führt zu
steigerten Aktivität der Atmungskette, erhöhter Fettsäureoxi- einer Transformation von weißem in braunes Fett mit posi-
dation sowie Energieverbrauch und Thermogenese [9, 22] tiven Auswirkungen auf den Stoffwechsel. Es gibt bereits
(Abb. 1). Aufgrund dieser Eigenschaften ergibt sich eine ne- intensive Bemühungen, Irisin therapeutisch nutzbar zu ma-
gative Energiebilanz, weshalb die Aktivierung von beigem/ chen [27].
16 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2014; 7 (1)Braunes Fettgewebe: Die neue Waffe gegen Adipositas?
Braunes Fett im Menschen lich von Studie zu Studie. So wurde zunächst berichtet, dass
das braune Fettgewebe des Menschen ähnliche molekulare Ei-
Die Relevanz von braunem Fettgewebe in erwachsenen Men- genschaften wie das beige Mausfett aufweist [31]; kurz darauf
schen wurde lange angezweifelt, jedoch haben kürzlich FDG- zeigten 2 andere Arbeiten, dass das genetische Profil des hu-
PET/CT-Studien gezeigt, dass Erwachsene funktionsfähi- manen braunen Fetts eher dem des klassischen braunen Fett-
ges braunes Fett besitzen (Abb. 2), welches durch Kälte ak- gewebes in der Maus entspricht [16, 32]. Faktoren wie Alter,
tivierbar ist. Bereits wenige Stunden moderater Kälteexposi- Geschlecht, Ernährungszustand und hormoneller/endokriner
tion (14–16 °C) reichen aus, um die Glukoseaufnahme in das Status sowie die genaue Lokalisation und der Aktivierungszu-
braune Fettgewebe sowie den Körperenergieverbrauch zu er- stand des Fettgewebes könnten wichtige Einflussgrößen sein,
höhen, was beweisend für eine gesteigerte Stoffwechselakti- die eine eindeutige Charakterisierung schwierig machen. Hin-
vität dieses Gewebes ist [5–7]. Auch gibt es Fallberichte von zu kommt, dass solche Gewebeproben aufgrund der anatomi-
Patienten mit sehr spät diagnostizierten Phäochromozytomen, schen Lage oft nur im Rahmen von bestimmten, medizinisch
die in PET-Untersuchungen eine ausgeprägte FDG-Aufnah- begründeten Operationen gewonnen werden können. Unab-
me im weißen Fettgewebe aufwiesen. Bei histologischen Un- hängig von der exakten Zuordnung zu einem bestimmten Fett-
tersuchungen stellte sich heraus, dass es sich hierbei um ein typ sind sich die Autoren jedoch einig, dass humanes braunes
browning des weißen Fettgewebes handelte, offensichtlich Fett das Potenzial für hohe metabolische Aktivität besitzt und
eine Folge der chronisch erhöhten Katecholaminspiegel. We- einen wesentlichen Beitrag zum Körperenergieumsatz leisten
nige Monate nach Entfernung des Tumors war das Fettgewe- kann. Die Bemühungen, pharmakologische Wege zu finden,
be wieder „weiß“ und der FDG-PET-Scan negativ hinsicht- braunes Fett als neue Waffe gegen Adipositas therapeutisch
lich vermehrter Speicherung [28]. Während es sich bei den nutzbar zu machen, sind in vollem Gange.
genannten Phäochromozytompatienten eindeutig um neu for-
miertes braunes/beiges Fett handelt, entsprechen jene braunen
Fettdepots, welche sich innerhalb von wenigen Stunden mit- Relevanz für die Praxis
tels Kälte aktivieren lassen, präexistierendem Gewebe. Die- – Braunes Fett verbraucht überschüssige Energie durch
se bestehenden Depots sind bei Erwachsenen vorwiegend in Wärmeproduktion (Thermogenese) und hat somit anti-
den tieferen Schichten des Hals- und Thoraxbereichs (zervi- adipöse Effekte.
kal, supraklavikulär, parasternal, para- und prävertebral) zu – UCP-1 ist der zentrale Regulator thermogenetischer
finden [5–7, 16]. Besonders vielversprechend sind Beobach- Prozesse im braunen Fett.
tungen über eine negative Assoziation zwischen stoffwechsel- – Beiges Fett ist eine kürzlich erstmals beschriebene Fett-
aktivem braunem Fett und dem Auftreten von Adipositas. Je- art, die sowohl weiße als auch braune Eigenschaften be-
doch wurde dieser Zusammenhang bisher nicht in Interventi- sitzt.
onsstudien überprüft, somit muss eine tatsächliche Kausalität – In Tiermodellen können unter bestimmten Vorausset-
noch geklärt werden. Bisherige Versuche, braunes Fett phar- zungen (Kältestimulation, genetische Veränderungen
makologisch zu aktivieren, zeigten mäßigen Erfolg und wa- etc.) braune bzw. beige Fettzellen innerhalb des weißen
ren vor allem therapeutisch wenig brauchbar. Beispielsweise Fettgewebes auftreten, was für eine hohe Plastizität des
konnte durch intramuskuläre Gabe des Sympathomimetikums Gewebes und das Potenzial zur therapeutischen Mani-
Ephedrin (1 mg/kg) keine Steigerung der FDG-Aufnahme in pulation spricht.
der PET beobachtet werden, während in den gleichen Patien- – Aktives braunes Fett kommt in Erwachsenen vor, kann
ten ein moderater Kältereiz zu einer deutlichen Zunahme der mittels FDG-PET dargestellt werden und ist negativ mit
braunen Fettgewebsaktivität führte [29]. Zwar konnte in einer Adipositas assoziiert.
anderen Studie mit einer höheren Dosis Ephedrin (2,5 mg/ – Bisher gibt es keine therapeutisch relevanten Pharmaka
kg per os) durchaus eine signifikante Aktivierung des brau- zur Aktivierung von braunem Fett im Menschen, aller-
nen Fettgewebes erzielt werden [30], allerdings ist der thera- dings sind einige Substanzen in Entwicklung.
peutische Wert der systemischen Sympathomimetikagabe im
Allgemeinen aufgrund der offensichtlichen Nebenwirkungen
insbesondere auf das Herz-Kreislauf-System irrelevant. Nicht
zuletzt deshalb gibt es enorme Bestrebungen, vor allem von- Interessenkonflikt
seiten der pharmazeutischen Industrie, neue Substanzen zu
entwickeln, die eine selektive Aktivierung des braunen Fett- Die Autoren haben keinen Interessenkonflikt.
gewebes oder ein browning des weißen Fettgewebes bewir-
ken.
Literatur: strategies to fight the metabolic complica-
tions of obesity? Biochim Biophys Acta 2010;
Wie bereits erwähnt, ist die Unterscheidung zwischen bei- 1. Popkin BM, Adair LS, Ng SW. Global nutri- 1801: 372–6.
tion transition and the pandemic of obesity in
gem und klassisch braunem Fettgewebe beim Menschen noch developing countries. Nutr Rev 2012; 70:
5. Virtanen KA, Lidell ME, Orava J, et al.
Functional brown adipose tissue in healthy
komplexer als in der Maus. Die wenigen Studien, die bisher an 3–21.
adults. N Engl J Med 2009; 360: 1518–25.
humanen Biopsaten durchgeführt wurden, lieferten teils wi- 2. Rosen ED, Spiegelman BM. Adipocytes as
6. Cypess AM, Lehman S, Williams G, et al.
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dersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich der Einteilung in bei- Identification and importance of brown adi-
meostasis. Nature 2006; 444: 847–53.
pose tissue in adult humans. N Engl J Med
ges versus braunes Fett. Die in der Maus identifizierten Mar- 3. Wu J, Cohen P, Spiegelman BM. Adaptive 2009; 360: 1509–17.
kergene zur Charakterisierung der unterschiedlichen Fettarten thermogenesis in adipocytes: is beige the 7. van Marken Lichtenbelt WD, Vanhommerig
new brown? Genes Dev 2013; 27: 234–50. JW, Smulders NM, et al. Cold-activated
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DDr. Florian Kiefer
Anna Fenzl, MSc.
Assistenzarzt und Forschungsgruppenleiter an der Kli-
PhD-Studentin an der Klinischen Abteilung für Endo-
nischen Abteilung für Endokrinologie und Stoffwech-
krinologie und Stoffwechsel, Universitätsklinik für In-
sel, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizini-
nere Medizin III, Medizinische Universität Wien.
sche Universität Wien.
18 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2014; 7 (1)Mitteilungen
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