Kapselherstellung Dr. Andreas S. Ziegler - DAV-Expo
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Kapselherstellung Dr. Andreas S. Ziegler
Methodenübersicht Füllung von Hartkapseln Zuckerstreu- Pulverfüllung Erstarrte Schmelzen kügelchen Volumetrische Gravimetrische Volumenergän- Lipophile Lösemethode Methode Methode zungsmethode Schmelzen Hydrophile Methode A Methode B Schmelzen Fall 1 Fall 2
VOLUMETRISCHE METHODE DAC-METHODE A BZW. B
Bestimmung des Kalibriervolumens Volumetrische Befüllung bedeutet, es muss ein bestimmtes Pulvervolumen hergestellt werden, dass dem Leervolumen der zu befüllenden Kapselunterteile (= Kalibriervolumen) möglichst exakt entspricht. Messzylinder keinesfalls Aufstoßen! 4 Fotos: © Thoma/Daniels. Apothekenrezeptur und -defektur. Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart
Bestimmung des Kalibriervolumens • Praktische Bestimmung des Kalibriervolumens mithilfe des wirkstofffreien Füllmittels nicht zwingend erforderlich (DAC/NRF). • Im Gegensatz zur früher vorgeschriebenen Verreibung wird bei der Kapselherstellung mittlerweile nur noch gemischt Größe Nennvolumen → bei der Verarbeitung findet keine Volumen- 000 1,37 ml veränderung statt → das Kalibriervolumen VK kann aus dem Nennvolumen 00 0,95 ml der verwendeten Kapselhüllen errechnet werden: 0 0,68 ml VK = x · Vnominal 1 0,50 ml • Der errechnete Wert ist geringfügig höher als der 2 0,37 ml experimentell ermittelte und stellt sicher, dass die Pulver- 3 0,30 ml menge auf jeden Fall für die Kapselfüllung ausreicht. 4 0,21 ml 5 0,13 ml 5
Wirkstoffanteilabhängige Maßnahmen Fließeigenschaften des Wirkstoffs bestimmen Fließeigenschaften der Pulvermischung → Zusatz von SiO2 als Fließverbesserer 6
Video DAC Methode A
Wirkstoffanteilabhängige Maßnahmen Fließeigenschaften des Wirkstoffs bestimmen Fließeigenschaften der Pulvermischung → Zusatz von SiO2 als Fließverbesserer Kleine Wirkstoffmenge in großer Füllmittel- menge nur schwer homogen zu verteilen → Vorverreibung notwendig (Prinzip der sukzessiven Verdünnung) 8
Video DAC Methode B, Fall 1
Wirkstoffanteilabhängige Maßnahmen Fließeigenschaften des Wirkstoffs bestimmen Fließeigenschaften der Pulvermischung → Zusatz von SiO2 als Fließverbesserer Wirkstoffanteil ausreichend klein, um Fließ- eigenschaften nicht zu beeinträchtigen und ausreichend hoch, um in einem Schritt homogen verteilt zu werden → Wirkstoff und Füllmittel können einfach nur gemischt werden Kleine Wirkstoffmenge in großer Füllmittel- menge nur schwer homogen zu verteilen → Vorverreibung notwendig (Prinzip der sukzessiven Verdünnung) 10
Video DAC Methode B, Fall 2
Nachteile der volumetrischen Methoden • Individuelle Variablen im Arbeitsverhalten, v. a. hinsichtlich Häufigkeit, Dauer und Intensität der Mischvorgänge • Anhaftung des Pulvers an den Arbeitsgeräten • Massenverluste durch häufiges Umschütten der Pulvermischung (u.a. Mischgefäß, Messzylinder, Kapselbrett) • Häufiger Fehler: Schütteln und Klopfen beim Einfüllen in den Messzylinder → Ziel: Entwicklung einer neuen Methode mit weniger Arbeitsschritten, insbesondere mit weniger Umfüllvorgängen 12
GRAVIMETRISCHE METHODE
Wie man mit Masse ein Volumen füllt 100,00 60,00 14
Wie man mit Masse ein Volumen füllt 100,00 100,00 ? ∙ Schüttdichte = Die Schüttdichte ist der alles entscheidende Parameter bei der gravimetrischen Kapselherstellung! 15
Wie man mit Masse ein Volumen füllt 101,00 120,00 Die Schüttdichte ist der alles entscheidende Parameter bei der gravimetrischen Kapselherstellung! 16
Wie man mit Masse ein Volumen füllt 100,00 110,00 Die Schüttdichte ist der alles entscheidende Parameter bei der gravimetrischen Kapselherstellung! 17
Nominalwerte: 0,710 g für Größe 000 0,480 g für Größe 00 0,355 g für Größe 0 0,275 g für Größe 1 0,210 g für Größe 2 0,155 g für Größe 3 0,115 g für Größe 4 © Thoma/Daniels. Apothekenrezeptur und -defektur. Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart
Video Gravimetrische Methode
Vorteile der gravimetrischen Methode • Geringe Massenverluste o Messzylinder als Arbeitsgerät entfällt o Kein nennenswerter Pulverrückstand in der glatten Schale o Weniger Umfüllvorgänge als potentielle Ursache von Pulververlusten • Weniger individuelle Variablen in den Arbeitsgewohnheiten • Verfahren so robust, dass kleine Abweichungen in der Schüttdichte (0,475 g/ml bis 0,575 g/ml) und im tatsächlichen Kapselvolumen ausgeglichen werden können • Masse des Kapselinhalts ist (bei gegebener Kapselgröße und Standardfüllmittel) nicht von Art und Menge des Wirkstoffs abhängig und in allen Apotheken gleich • Bei größeren Ansätzen kann aus einem Ansatz je nach Kapselanzahl mehrmals eine definierte Masse abgeteilt und abgefüllt werden 20
Nachteile der gravimetrischen Methode • Die gravimetrische Methode ist (ohne eigene Validierung) nicht geeignet… o … bei hohen Wirkstoffanteilen (Schüttdichte des Wirkstoffs kann Schüttdichte der Pulvermischung zu stark verändern) o … wenn ein anderes als das Standardfüllmittel NRF S.38. eingesetzt werden soll (Problem: abweichende Schüttdichte) o … bei der Verarbeitung von Fertigarzneimitteln (Verriebene Tabletten, geöffnete Kapseln), da sie wahrscheinlich großen Einfluss auf die Schüttdichte haben und diese schlecht steuerbar ist. • Hoher Rechenaufwand in der Vorbereitung (Rechenfehler haben – wenn sie passieren – meist besonders gravierende Auswirkungen) → Die volumetrische Methode hat nach wie vor ihr Berechtigung und ist noch immer die am häufigsten eingesetzte Methode zur Herstellung von pulverbefüllten Hartgelatinekapseln. 21
Volumetrische vs. Gravimetrische Methode Volumetrische Methode Gravimetrische Methode Füllmittel nicht relevant standardisiert (z.B. nach NRF S.38.) mikronisiertes/verriebenes Pulver Wirkstoffqualität nicht relevant (zerriebene Tabletten ungeeignet) nicht relevant Wirkstoffanteil nicht zu hoch (passende Methode wählen) 22
In welcher Form liegt der Wirkstoff vor? Pulver oder feste Verreibung Fertigarzneimittel • (Nicht) validierte • Validierte Vorschrift Vorschrift Kapseln: • Wirkstoff(-verreibung) Tabletten: • Wirkstoff(verreibung) Entleeren und Inhalt beeinflusst Schüttdichte Zerstoßen und verreiben beeinflusst Schüttdichte verreiben des Kapselinhalts kaum des Kapselinhalts Ermittlung der Berechnung oder experimentelle Ermittlung des Kalibriervolumens Nennfüllmasse Volumen des Wirkstoffs Volumen des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffverreibung • Berechnung der Masse bzw. der < 50 % des Kalibriervolumens an Wirkstoff(verreibung) Wirkstoffverreibung • Berechnung der ≥ 50 % des Füllmittelmasse Masse des Wirkstoffs bzw. Masse des Wirkstoffs bzw. Kalibriervolumens der Wirkstoffverreibung der Wirkstoffverreibung < 10 % der ≥ 10 % der Füllmittelmasse Füllmittelmasse Gravimetrische Methode Methode A Methode B, Fall 1 Methode B, Fall 2 20.09.202 (DAC I.9.3.1.) (DAC I.9.3.1.) (DAC I.9.3.1.) (DAC I.9.3.1.) 1 23
KAPSELBEFÜLLUNG
Justieren der Kapselunterteile 25 Fotos: © Thoma/Daniels. Apothekenrezeptur und -defektur. Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart
Kapselbefüllung © Thoma/Daniels. Apothekenrezeptur und -defektur. Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart © Pallast et al. Krankenhauspharmazie 2007; 28:179-81; Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart 26
Vorgehen bei unpassendem Pulvervolumen Messzylinder-Methode großer Pulverüberschuss → Charge verwerfen, neu herstellen Geringes Restleervolumen, Herkunft erklärbar und akzeptabel → mit Füllstoff auffüllen, entleeren, vermischen, abfüllen geringer Pulverüberschuss, keine offensichtlichen Fehlerquellen → vorsichtig mit an Kapselbrett klopfen; Pulver verteilen 27
1 2 3 4 5 ✓ 28 Fotos: © Thoma/Daniels. Apothekenrezeptur und -defektur. Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 32
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