Kopf-Hals-Tumoren interdisziplinär behandeln, Patientenperspektive integrieren
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Editorial
Kopf-Hals-Tumoren interdisziplinär
behandeln, Patientenperspektive integrieren
Der Themenschwerpunkt in der Des Weiteren wollen wir ein Update mich, Sie auf die „interdisziplinäre Ar-
aktuellen Ausgabe von Trillium Krebs- zum Stand empfehlenswerter Deeskala- beitsgruppe Kopf-Hals-Tumoren der
medizin stellt Ihnen eine Auswahl an tions-Ansätze in der Therapie des HPV- Deutschen Krebsgesellschaft (IAG-KHT)
neuen und spannenden Entwicklungen 16-positiven Oropharynxkarzinoms ge- aufmerksam machen zu dürfen.
in der Kopf-Hals-Onkologie vor, die aus ben bzw. diskutieren, ob die aktuelle Die Gruppe führt zweimal im Jahr
der Feder von Experten aus der HNO- Datenlage überhaupt eine Deeskalations- Symposien durch. Näheres ist über die
Heilkunde, Strahlentherapie und Onko- empfehlung erlaubt. Die zunehmende DKG-Homepage der IAG-KHT zu erfah-
logie des Universitätsklinikums Leipzig Diversifizierung molekularpathologi- ren. Aktuell empfiehlt die Arbeitsgruppe
stammen. Die Autoren sind über das scher Diagnostik rückt auch die Kopf- 13 Studien, die teilweise noch für teilnah-
Universitäre Krebszentrum der Universi- Hals-Tumoren zunehmend in den Fokus mewillige Zentren offen sind.
tät Leipzig (UCCL) in engem klinischen des molekularen Tumorboards und führ- Nähere Informationen finden Sie un-
und wissenschaftlichen Austausch ver- te zu ersten klinisch relevanten driving ter: https://www.krebsgesellschaft.de/
bunden und arbeiten insbesondere eng mutations. Nach den Ausführungen von deutsche-krebsgesellschaft-wtrl/deut-
unter dem Siegel eines zertifizierten Kopf- Florian Lordick und Ulrich Hacker wird sche-krebsgesellschaft/ueber-uns/organi-
Hals-Tumorzentrum der Deutschen ersichtlich, dass eine wachsende Zahl teils sation/sektion-b-arbeitsgemeinschaften/
Krebsgesellschaft (DKG) zusammen. Die sehr effektiver, molekular zielgerichteter iag-kht.html
Zusammenstellung soll wichtige Aspekte Therapien für Krebserkrankungen dieser Ich wünsche Ihnen großes Lesever-
der Immunonkologie, der adjuvanten Region existieren. gnügen und hoffe, dass Sie wertvollen
und primären Radiochemotherapie und Schließlich nutzen wir in zunehmen- Nutzen aus den Beiträgen für Ihre klini-
die immer relevanter werdende Patien- dem Maße im Rahmen der Digitalisie- sche Arbeit ziehen können. Freue mich
tenperspektive (PRO: patient reported rung die Methoden der künstlichen In- auch, Sie demnächst bei der IAG-KHT
outcome) in der täglichen Behandlung telligenz und treiben Entwicklungen auch begrüßen zu dürfen.
und in klinischen Studien adressieren. bei der Thereapieentscheidung voran.
Susanne Wiegand gibt einen Über- Lassen Sie sich von Matthäus Stöhr über
und Ausblick zu dem Einsatz der Check- die Entwicklung und gleichsam die
point-Inhibitoren bei den Plattenepithel- Vision eines „digitalen Patientenmodells“
karzinomen des Kopf-Hals-Bereichs. am Innovationszentrum für Computer
Thomas Kuhnt, Claudia Pohlenz und assistierte Medizin in Leipzig (ICCAS)
Andreas Dietz
Peter Hambsch äußern sich zu dem aktu- begeistern.
ellen Einsatz von Cisplatin in Kombina- Sollte Sie diese kleine Auswahl ange-
tion zur Strahlentherapie auf Basis der sprochen haben und wollen Sie sich mehr
aktuellen Studienlage. Veit Zebralla be- im Themenfeld der interdisziplinären
richtet über den zunehmenden Einsatz Kopf-Hals-Onkologie informieren oder
von PROs auch auf Basis eigener Studien. gar an Studien aktiv teilnehmen, freue ich
Trillium Krebsmedizin 2021; 30(2) 187
Schwerpunkt
Das digitale Patientenmodell:
Unterstützung zur besseren Entscheidungs-
findung im Kopf-Hals-Tumorboard
Matthäus Stöhr, Alexander Oeser, Jan Gaebel, Andreas Dietz
Die zunehmende Komplexität der Behandlung onkologischer Erkrankungen durch Fortschritte in der Diagnostik sowie durch
individualisierte Therapien erfordert neue, umfassende Techniken zur Entscheidungsunterstützung. Neben molekularen
Tumorboards, die bei verschiedenen Tumorentitäten molekularpathologische Signaturen bewerten, halten auch unter-
stützende Verfahren mit Künstlicher Intelligenz Einzug in Forschung und Praxis. Dazu gehören digitale Patientenmodelle,
welche die Sammlung, Strukturierung und Auswertung von Informationen optimieren und auf diese Weise Entscheidungs-
prozesse in Tumorboards unterstützen. So wurde für das Larynxkarzinom ein klinisches Entscheidungsunterstützungs-System
– basierend auf Bayes'schen Netzwerken – entwickelt und verschiedene Teile validiert. Zusätzlich wurden weitere Modelle
erarbeitet, z. B. für das Oropharynxkazinom. Zukünftig soll Künstliche Intelligenz, u. a. in Form digitaler Patientenmodelle,
die klinische Entscheidungsfindung unterstützen.
Schlüsselwörter: Künstliche Intelligenz, digitale Patientenmodelle, Larynxkarzinom, Therapieentscheidungsunterstützung,
Tumorboard
Einführung klinische Entscheidungsfindung auf- die molekularpathologisch unterstützte
grund der steigenden und immer kom- Krebsbehandlung verbessern [1].
Heutzutage ist Künstliche Intelligenz plexeren Informationsparameter schwie- Klinische Entscheidungsunterstüt-
(KI) in vielfältiger Form in unser tägli- riger. Auch begrenzte personelle Ressour- zungssysteme (CDSS) auf der Basis von
ches Leben integriert, sodass jeder täglich cen und mangelnde Zeit sowie der multi- KI können solch komplexe Entschei-
damit konfrontiert wird. Als Beispiele disziplinäre Charakter der Entschei- dungsprozesse unterstützen [2, 3]. Ob-
seien hier persönliche Assistenten wie dungsfindung tragen dazu bei, dass eine wohl CDSS viele Vorteile haben, errei-
Google-Assistant, Siri oder Alexa, auto- Unterstützung des Prozesses der Infor- chen die meisten Systeme eine klinische
matisierter Massentransport oder Com- mationssammlung und -analyse hilf- Integration nicht [4].
puterspiele genannt. reich ist. In diesem Artikel wird neben allge-
Das medizinische Wissen nimmt be- Multidisziplinäre molekulare Tumor- meinen Betrachtungen zur Anwendung
sonders in der Onkologie kontinuierlich boards (MTBs) werden zunehmend eta- von KI in der Medizin die Idee digitaler
zu und ermöglicht Fortschritte in Dia- bliert, um das schnell wachsende Wissen Patientenmodelle (DPM) exemplarisch
gnostik und Therapie und unterstützt und molekularpathologische Potential in anhand der Entwicklung eines Systems
somit zunehmend eine individualisierte der Tumortherapie in die klinische Praxis zur Therapieentscheidungs-Unterstüt-
Medizin. Als Folge davon wird für eine zu integrieren. Nachweislich kann der zung der multidisziplinären Entschei-
höhere Anzahl von Patienten mit ma- Zugang zu einem MTB und deren klini- dungsfindung des Kopf-Hals-Tumor-
lignen Kopf-Hals-Tumoren (KHT) die sche Anwendung die Ergebnisse durch boards (KH-TB) vorgestellt.
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Schwerpunkt
Notwendigkeit der dungsqualität signifikant zu beeinträch- Die Entscheidungen bzw. Therapie-
Therapieentscheidungs- tigen. Bei über 40 Informationseinheiten empfehlungen basieren auf dem Wissen
unterstützung nimmt die Entscheidungsqualität jedoch der Teilnehmer bezüglich Leitlinien und
aufgrund von Fehlern ab, die durch feh- klinischer Studien sowie ihrer klinischen
Der Begriff KI existiert seit 65 Jahren. lerhafte Priorisierung zu erklären sind. Erfahrung [8]. Die meisten klinischen
Seitdem ist die Rechenleistung stetig ge- Dies führt naturgemäß zur Anwendung Leitlinien (z. B. der Arbeitsgemeinschaft
wachsen, sodass heute neue Daten an- heuristischer Methoden bei den Entschei- der Wissenschaftlichen Medizinischen
hand von zuvor bewerteten Daten in dungsprozessen [6]. Fachgesellschaften e. V. (AWMF) oder
Echtzeit ausgewertet werden können. In Beispielhaft sei hier die retrospektive des US-amerikanischen National Com-
jüngerer Zeit wurden viele Methoden der Analyse der Entscheidungen des KH-TB prehensive Cancer Network (NCCN)
KI in die Medizin integriert, wodurch am Universitätsklinikum Leipzig (UKL) ermöglichen in der Regel mehrere Thera-
eine höhere Genauigkeit erreicht und angeführt. Bei Auswertung der Larynx- pieoptionen ohne eindeutige Favorisie-
Prozesse beschleunigt werden, um so die karzinomfälle waren durchschnittlich 85 rung. Dennoch ist das Ziel, im Tumor-
Patientenversorgung zu verbessern. Ra- Informationseinheiten verfügbar, wobei board eine für das Individuum optimale
diologische Bilder, Pathologie-Objektträ- die Gesamtzahl der Informationseinhei- Behandlungsempfehlung – nach Mög-
ger und elektronische Patientenakten ten zwischen 75 und 158 lag. Auch sind lichkeit im Konsens – auszusprechen [9].
werden durch maschinelles Lernen aus- nicht in jeder Fallanmeldung sämtliche Die offene Diskussion eines Falles soll
gewertet, um den Prozess der Diagnose relevanten Daten in der Fallpräsentation nach Möglichkeit in einer einstimmigen
und Behandlung von Patienten zu unter- erfasst oder abrufbar, sodass ein Teil der Entscheidung münden, die protokolliert
stützen und die Fähigkeiten der Ärzte zu Entscheidungen vertagt werden muss [7]. wird. Dieser Prozess der Entscheidungs-
erweitern [5]. Dennoch ist es wichtig Die Motivation für die Anwendung von findung unter Berücksichtigung der Pa-
festzuhalten, dass – entgegen der landläu- KI zur Entscheidungsunterstützung be- tienten-spezifischen Gegebenheiten und
figen Meinung – die Rolle des Arztes als steht weiterhin darin, dass selbst im vorhandenen Informationen wird als
Mensch durch die Anwendung von KI in hochspezialisierten KH-TB einzelne Pa- klinische Urteilsbildung bezeichnet [10].
der Medizin nicht beseitigt wird. Ganz im tientenfälle so komplex sein können, dass Abb. 1 visualisiert die Verknüpfung von
Gegenteil: Durch KI erweiterte medizini- es für manche Teilnehmer schwierig sein Diagnostik, Therapieentscheidung im
sche Systeme helfen, die klinischen Ab- kann, einen Fall komplett zu verarbeiten. Tumorboard und daraus resultierender
läufe zu verbessern, sorgen für mehr Si- Außerdem ist die Anwesenheit der sach- Therapie sowie die Interaktion mit der
cherheit und Konsistenz und tragen dazu kundigsten und erfahrensten Experten unterstützenden Patientenmodellierung.
bei, fundierte Entscheidungen zu treffen, durch terminliche Einschränkungen
die auf quantitativem Wissen basieren. nicht immer garantiert. Methodische Ansätze für
Der Mensch hat hinsichtlich der zeit- klinische Entscheidungs-
gleichen Verarbeitung großer Informati- Der Therapie- unterstützung
onsmengen natürliche kognitive Limita- entscheidungsprozess
tionen. In der Folge werden die Informa- Der allgemeine medizinische Ausbil-
tionen intuitiv ausgewählt und gewichtet. In der klinischen Praxis erfordern dungsstand kann mit dem Innovati-
Experimente haben gezeigt, dass ein In- Therapieentscheidungen in der Onkolo- onstempo der Wissenschaft kaum mit-
dividuum in der Lage ist, Entscheidungen gie allgemein – und damit eingeschlossen halten. Für eine umfangreiche individu-
mit Berücksichtigung von bis zu 20 Infor- in der Kopf-Hals-Onkologie – multi- elle quantitative Analyse von Risiko- und
mationseinheiten zu treffen. Darüber disziplinäre Expertentreffen (Tumor- Therapie-beeinflussenden Faktoren wer-
hinaus erfordert das Vorhandensein von boards) [4]. Die Teilnehmer sind Spezia- den Multisequenzierungsdaten in soge-
bis zu 40 Informationseinheiten eine in- listen aus verschiedenen Bereichen der nannten MTBs besprochen. Aufgrund
tuitive Priorisierung der gegebenen Infor- Diagnostik und Therapie, die einen Bezug des schnellen technischen Fortschritts,
mationen, ohne jedoch die Entschei- zu der jeweiligen Tumorentität haben. der stark sinkenden Sequenzierungskos-
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Schwerpunkt
weniger geeignet und abhängig von den
jeweils verfügbaren Datenquellen [2, 13].
Methoden basierend auf neuronalen
Netzwerken ermöglichen beispielsweise
schnelles Lernen aus großen und struk-
turierten Datenquellen. Allerdings ist die
mangelnde Transparenz des Schlussfol-
gerungsprozesses (Reasoning) zwischen
Eingabevariablen und den ausgegebenen
Ergebnissen einschränkend, da die Algo-
rithmen normalerweise eine „Blackbox“
für den Benutzer sind. Außerdem sind
insbesondere bei diversifizierter und ein-
geschränkter Datenmenge Grenzen bei
der Aussagefähigkeit der Berechnungen
gesetzt [11].
Als bekanntes Beispiel sei an dieser
Stelle das Projekt Watson von IBM er-
wähnt, das trotz großen finanziellen,
technischen und personellen Aufwands
insgesamt eher ernüchternde Ergebnisse
vorzuweisen hat [14].
Der methodische Ansatz probabilis-
tischer graphischer Modelle erlaubt me-
thodisch eine transparente und reprodu-
Abb. 1 Darstellung der digitalen Verknüpfung von Diagnostik, Therapieentscheidungsprozess und zierbare Datenanalyse, die für den Men-
Therapie, sowie Begleitung des Prozesses durch das digitale Patientenmodell.
Quelle: ICCAS Annual Report 2020, S. 19, https://www.iccas.de/iccas-jahresbericht-2020-veroeffentlicht/. schen nachvollziehbar und korrigierbar
ist. Mit zunehmender Komplexität erfor-
ten und der ständig steigenden Anzahl nicht-akademischen Krankenhäuser Zu- dert dieser Ansatz aber mindestens eine
gezielter Therapien ist zu erwarten, dass gang zu einem MTB [1]. Dennoch werden halbautomatische Modellierung mit ent-
bald eine umfassende Tumorsequenzie- die Kapazitäten nicht nur dort, sondern sprechender informationstechnolo-
rung wie die Sequenzierung des gesamten auch hierzulande stetig ausgebaut. Die gischer Unterstützung. Für Art und Um-
Exoms und des gesamten Genoms auch MTBs spielen damit eine zunehmend fang der Entscheidungsunterstützung im
in der Standardversorgung angewendet größere Rolle in der klinischen Versor- klinischen Kontext bietet sich die Anwen-
wird. Kliniker werden daher mit immer gung innerhalb der hochkomplexen dung sogenannter Bayes'scher Netzwerke
komplexeren genetischen Informationen onkologischen Therapie. Diese Prozesse (BN) an [15].
und mehreren Testplattformen konfron- werden als ein zentraler Bestandteil in die Mithilfe der BN ist es möglich, die
tiert, aus denen sie auswählen können. CDSS eingebunden. multidisziplinären Entscheidungsprozes-
Gemäß einer Umfrage unter nieder- Für CDSS können verschiedene KI- se abzubilden und bei der Informations-
ländischen Krankenhäusern, die interna- Methoden angewendet werden; die meis- sammlung, -überprüfung und den daraus
tional für die gut strukturierte Zentrums- ten basieren auf neuronalen Netzen oder abgeleiteten Empfehlungen patienten-
medizin bekannt sind, hatten aktuellen auf probabilistischen Graphen-Modellen spezifischer Therapien potentielle Unter-
Zahlen aus 2018 zufolge weniger als [11, 12]. Diese Methoden sind je nach stützung zu leisten [7, 16].
50 % der Krankenhäuser und nur 5 % der konkretem Anwendungsfall mehr oder
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Schwerpunkt
Anwendung von Modellanwendungen haben das Potenti- wurde die open access Software GeNIe in
Bayes'schen Netzen al von BN zur Unterstützung von Thera- der Version 2.0 verwendet. Im Allgemei-
pieentscheidungen gezeigt, sowohl im nen ermöglicht GeNIe neben der graphi-
Die Modellierung komplexer Ent- nicht-onkologischen [19] als auch im schen und probabilistischen Modellie-
scheidungsprozesse erfordert ein genaues onkologischen Bereich. In der Arbeits- rung auch eine qualitative und quantita-
Abwägen bezüglich des Grades der Gra- gruppe von van der Gaag wurde bei- tive Validierung sowie eine Modellana-
nularität des Modells. Es muss ein prak- spielsweise ein Entscheidungshilfesystem lyse. Grundsätzlich ist das Programm
tikabler Kompromiss zwischen einem zur Diagnose von Speiseröhrenkrebs auf nicht speziell für umfangreiche medizi-
sehr einfachen, aber damit wenig aussa- der Grundlage eines BN konstruiert [20]. nische Modelle entwickelt. Die Verwen-
gekräftigen, und einem sehr detaillierten, Aussem et al. konstruierten ein BN-Mo- dung im medizinischen Kontext erfordert
aber damit nicht mehr modellier- und dell für die Diagnostik des Nasopharynx- daher einige Grundlagen im Verständnis
berechenbaren Modell erfolgen [17]. karzinoms und konnten eine korrekte von graphischer Modellierung, Probabi-
Daher werden entsprechende Model- Berechnung der Klassifizierung aus Pri- listik und der Anwendung von BN. Durch
le zunächst mit einer höheren Granulari- märdaten von 66 % erreichen [21]. Eine dieses notwendige Verständnis ist die
tät modelliert und in einem zweiten weitere Gruppe erstellte ein Modell, um Umsetzung des Modellierungsprozesses
Schritt auf die relevantesten Variablen den Nutzen einer adjuvanten Strahlen- für Mediziner sehr kompliziert und
eingeschränkt. Dieses Vorgehen ergibt therapie bei Patienten mit Mundhöhlen- macht eine längere Einarbeitung sowie
sich auch durch die begrenzte Verfügbar- karzinom vorherzusagen [22]. technologische Unterstützung erforder-
keit einschlägiger Daten, die für eine lich. Entsprechend wurden im Rahmen
vollautomatische, rein datengetriebene Entscheidungsunterstützende des DPM-Projektes unter Verwendung
Deduktion der Wahrscheinlichkeiten aus Systeme auf Basis von GeNIe als Basis verschiedene Web-
den Primärdaten angemessen notwendig
Bayes'scher Netzwerke: Tools entwickelt und in den Prozess inte-
wären [18]. griert. Diese Werkzeuge unterstützen die
Ein kausales BN verbindet Informati-
der Modellierungsprozess Modellierung und die Modellvalidierung.
onseinheiten durch kausale Abhängigkei- Zur Modellierung klinischer Ent- Für die Entwicklung eines entschei-
ten. Jede Variable wird durch eine be- scheidungsmodelle auf der Basis von BN dungsunterstützenden Systems auf Basis
dingte Wahrschein-
lichkeitstabelle defi-
niert, die auf Basis der
zugrunde liegenden
Graphenstruktur die
Wahrscheinlichkeit
verschiedener Kon-
stellationen berechnet
(Abb. 2). Durch Einga-
be spezifischer Daten
kann so die Wahr-
scheinlichkeit für alle
nicht beobachteten
Variablen des Netz-
werks (z. B. N-Stadi-
um, optimale Therapie
etc.) berechnet wer-
Abb. 2 Screenshot eines Teils des Larynxkarzinom-Modells in der Software GeNIe 2.0 mit entsprechenden Einflussparametern auf
den. Verschiedene das T-Stadium sowie dessen probabilistische Berechnung aus Primärinformationen. Quelle: Autoren.
Trillium Krebsmedizin 2021; 30(3) 231
Schwerpunkt
von BN sind insbesondere im Prozess der Modellierung und Modellvalidierung schiedenen Kombinationen durch Ver-
Modellierung und Validierung techni- entwickelt und geprüft. Schließlich wurde schieben einer Leiste die Wahrscheinlich-
sche Werkzeuge zur Unterstützung der durch eine graphische Benutzeroberflä- keiten in Form von Prozentwerten hin-
Kliniker notwendig. Für den Modellie- che eine benutzerorientierte Visualisie- terlegt (Abb. 3). Durch Integration einer
rungsprozess von klinischen BN existie- rung entwickelt und ein Teilmodell im Vorabfrage von dominanten Einflusspa-
ren bisher nur wenige Regeln, die dem klinischen Anwendungsfall getestet. rametern konnte der zeitliche Modellie-
Modellierer mehr Flexibilität bieten, das Zur Integration der bedingten Wahr- rungsaufwand drastisch reduziert wer-
gewünschte CDSS zu implementieren scheinlichkeitstabellen (engl. conditional den [23]. In der Validierungsanalyse eines
[18]. Andererseits können Modelle ohne probability tables, CPT) konnte auf Vor- Teilmodells zur Ermittlung des TNM-
Unterstützung des Modellierungsprozes- arbeiten einer papierbasierten Methode Stadiums konnten die über 70.000 beur-
ses schnell inkonsistent, übermäßig kom- zurückgegriffen werden, welche die Er- teilten Wahrscheinlichkeitsparameter
plex oder für andere potentielle Benutzer stellung der CPTs anhand eines Fragebo- innerhalb von sechs Zeitstunden erfasst
nicht interpretierbar werden. Daher sind gens in natürlicher Sprache speziell im werden. Über entsprechende Schnittstel-
Modelle im Vergleich zur Komplexität klinischen Kontext beschreibt [20]. Dieser len ermöglicht das CPT-Tool das Herun-
einer Entscheidung relativ klein und Fragebogen ermöglicht den klinischen ter- und Hochladen der neuen Informa-
werden häufig nur von den Modellierern Experten eine unabhängige und intuitive tionen in die Software GeNIe. Dieser
selbst oder beteiligten Experten verwen- Integration der Wahrscheinlichkeitswer- wichtige Schritt ist essentieller Bestand-
det. Diese Einschränkungen reduzieren te. Weiterhin erlaubt dieser Ansatz den teil des Modellierungsvorgangs und er-
sowohl die Flexibilität als auch die indi- medizinischen Experten, ein Modell oh- laubt ein funktionierendes CDSS [24].
viduelle Voreingenommenheit anderer ne unmittelbare Unterstützung von Wis- Für die Modellvalidierung haben wir
Kliniker, die nicht in den Modellierungs- sensingenieuren zu erstellen. Auf Basis einen Validierungs- und Optimierungs-
prozess eingebunden sind. Durch geeig- dieses Ansatzes wurde in unserer Ar- Workflow etabliert [16]. Dieser beschreibt
nete Unterstützungswerkzeuge des Mo- beitsgruppe ein dynamisches Web-Tool einen Prozess zum Validieren und Än-
dellierungsprozesses sollen perspekti- implementiert. Zur Identifizierung der dern eines Modells in standardisierter
visch eine multidisziplinäre Modellie- Einflussparameter werden in den ver- Reihenfolge, um die Möglichkeit einer
rung ermöglicht und das Modellver-
ständnis maximiert werden, um so die
interdisziplinäre Zusammenarbeit zu
fördern.
Initial wurde durch Entwicklung ei-
ner Modell-Metastruktur für medizini-
sche Entscheidungsmodelle eine gewisse
Standardisierung erreicht, um konsisten-
te und erweiterbare Modelle zu gewähr-
leisten. Das Problem des Erstellens der
umfangreichen Wahrscheinlichkeitsta-
bellen mit teilweise über 100.000 Parame-
tern konnte durch Weiterentwicklung der
bestehenden papierbasierten Modellie-
rungsmethode [20] und Implementierung
in ein dynamisches Webbrowser-basier-
tes Tool gelöst werden – vor allem im
Abb. 3 Screenshot des webbasierten Tools zur Bestimmung der bedingten Wahrscheinlichkeiten der
Hinblick auf eine erhebliche Zeiterspar- ausgewählten Informationseinheit (in diesem Fall N-Stadium). Die Wahrscheinlichkeitstabellen werden
aus den eingestellten Werten (durch Verschieben der grauen Kästchen mit dem Prozentwert auf dem
nis. Weiterhin wurden Workflows zur Balken) für die gleichzeitige Berechnung in GeNIe 2.0 im Hintergrund berechnet. Quelle: Autoren.
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Schwerpunkt
fehlerhaften daten- oder benutzerspezi- Zu den entscheidenden Informationen angelehnt. Details zu bestimmten Behand-
fischen Modellanpassung zu verringern. gehören neben dem Tumorstadium nach lungsverfahren (z. B. genaue Bestrahlungs-
Im Workflow werden insbesondere drei TNM auch der Allgemeinzustand eines planung, spezielle chirurgische Techniken
iterative Schritte berücksichtigt: Patienten, Komorbiditäten, bestimmte etc.) wurden im aktuellen Stadium der
• die quantitative Validierung, molekularpathologische Faktoren, poten- Modellierung nicht berücksichtigt. Dies-
• die qualitative Validierung und tielle Risiken und Komplikationen von bezügliche spezifische Prozesse sowie dia-
• die Modellmodifikation. Therapien sowie Aspekte der Funktiona- gnostische und therapeutische Aspekte
Gegenwärtig sind diese Schritte der lität und Lebensqualität. Schlussendlich sollen in späteren Modellen abgebildet
Modellvalidierung nur in Zusammenar- werden die Therapieempfehlungen aus werden – mit der Option einer Anbindung
beit mit einem Wissensingenieur mög- dem KH-TB mit dem Patienten be- an bereits bestehende Modelle.
lich, da die Optimierung des Modells in sprochen.
der Software GeNIe realisiert werden Als Teil des DPM „Larynxkarzinom"
muss [16]. In Zukunft soll ein halbauto- Die Modellierung des Larynxkarzi- wurde zuerst das TNM-Staging-Subnetz-
matischer Ansatz auf Grundlage standar- nom-Modells in der Arbeitsgruppe nahm werk modelliert und in der Folge validiert.
disierter Fragebögen ähnlich wie bei der ca. drei Jahre in Anspruch. Neben der Dieses Teilmodell besteht aus 303 Varia-
Primärmodellierung Anwendung finden. klinischen Erfahrung wurden verschiede- blen mit 334 Abhängigkeiten und knapp
ne Quellen in den Modellierungsprozess 80.000 zu bewertenden Wahrscheinlich-
Das digitale Patientenmodell einbezogen, darunter medizinische Fach- keits-Kombinationen [16]. Das TNM-Sub-
„Larynxkarzinom“ literatur und einschlägige klinische Leitli- modell erwies sich als ideal für die kon-
nien sowie eine Analyse der Entscheidun- trollierte probabilistische Modellierung
Als Anwendungsbeispiel für die Kon- gen des lokalen KH-TB. In der Arbeits- und Validierung, da die meisten Parame-
struktion eines DPM auf der Basis von BN gruppe wurde kontinuierlich am Modell ter in der TNM-Klassifikation [27] klar
wurde das Larynxkarzinom als gut cha- gearbeitet, dieses erweitert und neue Teil- definiert sind, ausreichend Umfang und
rakterisierter und häufiger KHT ausge- netzwerke erstellt und überprüft. Binnen Komplexität bieten und zusätzlich einen
wählt. Ein Larynxkarzinom wird jährlich drei Jahren wuchs die Graphik im ersten großen Einfluss auf die Therapieentschei-
weltweit bei über 180.000 und hierzulande Jahr auf knapp 600, im zweiten auf ca. 800 dungen haben.
bei ca. 3.600 Patienten diagnostiziert. Das und schließlich auf über 1.000 Variablen. Für die Modellvalidierung wurde ein
Fünf-Jahres-Überleben liegt in Deutsch- Das DPM „Larynxkarzinom“ besteht Validierungs- und Änderungsworkflow
land über alle Tumorstadien hinweg bei nun aus 1.020 Variablen mit 1.362 Abhän- etabliert [16]. Die initiale Modellgenauig-
knapp über 60 % [25, 26]. Das Staging wird gigkeiten und über 1,38 Millionen Wahr- keit der korrekten Berechnung des TNM-
primär durch die TNM-Klassifikation scheinlichkeits-Kombinationen; es ist da- Stadiums aus Primärdaten von 66 Larynx-
beschrieben, bei der die Größe des Primär- mit das umfangreichste lesbare klinische karzinompatienten betrug 76 % im Ver-
tumors (T), der Befall lokoregionärer Entscheidungsmodell auf der Basis von gleich zur klinischen Dokumentation des
Lymphknoten (N) und Fernmetastasen BN. Trotz des Umfangs bleibt das Modell TNM-Stadiums im KH-TB. Durch detail-
(M) beschrieben werden; Parameter, die berechenbar. lierte Analyse der Abweichungen konnten
mit der Prognose korrelieren [27]. Für die Abb. 4 zeigt das graphische Modell mit vier Probleme für falsche Vorhersagen
betroffenen Patienten hat das (Langzeit-) hervorgehobenen Gruppen von Variablen, identifiziert werden:
Überleben Priorität, aber Aspekte der Le- die die primäre Tumorspezifikation, • falsche Befunde,
bensqualität einschließlich funktioneller, TNM-Staging, Komorbiditäten, moleku- • unvollständige Befunde (d. h. fehlen-
sozialer und psychologischer Aspekte ge- larpathologische Faktoren, Therapieopti- de Informationen über unauffällige
winnen zunehmend an Bedeutung. onen sowie mögliche Komplikationen und Befunde wie nicht infiltrierte Struk-
Wie eingangs erwähnt, werden die Aspekte der Lebensqualität charakterisie- turen),
Therapieoptionen im KH-TB von Exper- ren. Der Umfang des Modells ist an den • ungenaue Befunde (d. h. fehlende
ten aller relevanten Disziplinen diskutiert. Prozess der Entscheidungen im KH-TB Trennschärfe in den Daten) und
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Schwerpunkt
• ein fehlerhaftes Modell (d. h. Fehler Datenqualität und damit Transparenz knüpfungen zwischen den Ebenen reali-
in der Modellstruktur oder den sorgen zu können. Durch die erfolgreiche siert wird. Weiterhin können Ur-
CPTs wie fehlende Variablen oder Validierung des Submodells kann nun die sache-Wirkungs-Beziehungen auch als
falsche Parameter). Umsetzung in weiteren Teilen des Mo- Zeitachse betrachtet werden. Die Umset-
Die detektierten Probleme im Model- dells erfolgen. Allerdings ist in diesem zung dieses Konzepts ist gegenwärtig in
lierungsprozess wurden schrittweise mit Prozess aufgrund der höheren Unsicher- Arbeit und bedarf noch weiterer Schritte
jeweiliger Kontrolle behoben und auf heit eine geringere Genauigkeit zu er- der Optimierung sowie späterer Vali-
Plausibilität geprüft, um eine Verzerrung warten. dierung.
durch die Modifizierungen zu reduzieren. Durch die vielschichtigen Einfluss-
Die Genauigkeit konnte so schrittweise möglichkeiten diverser Parameter nicht Fazit und Ausblick
von 76 % nach Korrektur aller o. g. Prob- nur auf ein Krankheitsbild – wie in unse-
lemfelder bis auf 100 % erhöht werden. rem Fall das Larynxkarzinom – ist für die Verschiedene Anwendungen von KI
Damit zeigte sich auch, dass der größte Weiterentwicklung der digitalen Patien- sind bereits in der Medizin in Gebrauch.
Anteil für die Optimierung der Genauig- tenmodelle neben einer standardisierten Dies betrifft vor allem die Diagnostikbe-
keit durch Anpassung bzw. Korrektur der Grundstruktur auch die ineinandergrei- reiche mit Auswertung komplexer Daten
Datenqualität erreicht werden konnte fende Verknüpfung verschiedener Model- durch entsprechende Algorithmen. Das
und nur ein Anteil von 3 % auf Unzuläng- le von Bedeutung. Diesem soll durch ein wachsende Wissen führt auch im Thera-
lichkeiten des Modells zurückzuführen modulares System der verschiedenen pieentscheidungs-Prozess zu steigenden
war [16]. krankheitsspezifischen Modelle in einem Herausforderungen, sodass mit dem
Diese Ergebnisse unterstützen die sogenannten Multi-Entitäten-BN erfol- Konzept der DPM auch diese wichtige
Ansicht, durch die Integration entspre- gen [15], in dem eine geordnete Bezie- klinische Arbeit zur Verbesserung von
chender CDSS für eine Kontrolle der hung der einzelnen Ebenen durch Ver- Transparenz und Nachvollziehbarkeit
einer Unterstützung be-
darf. Beispielhaft konn-
ten wir zeigen, dass das
DPM „Larynxkarzi-
nom" die relevanten In-
formationen eines mul-
tidisziplinären Exper-
tenteams für die Evalua-
tion der Therapieoptio-
nen integriert und damit
die erfolgreiche Model-
lierung eines komplexen
klinischen Anwen-
dungsbeispiels bestätigt.
Zentraler Punkt des Mo-
dells ist die Unterstüt-
zung der Therapieent-
scheidung, wenngleich
auch weitere Aspekte,
z. B. die Lebensqualität,
integriert wurden. Teile
Abb. 4 Übersicht über das gesamte Modell Larynxkarzinom mit Markierung der Submodelle. Quelle: Autoren.
des Modells wurden er-
234 Trillium Krebsmedizin 2021; 30(3)
Schwerpunkt
folgreich validiert. Nach vollständiger Literatur land für 2015/2016. Gemeinsame Publikation des
Zentrums für Krebsregisterdaten und der Gesellschaft
1. Van der Velden DL et al. Molecular Tumor Boards: der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland
Entwicklung und Validierung soll der current practice and future needs. Ann Oncol 2017; 28: e.V., 12. Ausgabe vom 17.08.2020: 57-60.
3070-75.
27. Wittekind C (Hrsg.).: TNM: Klassifikation maligner
Ansatz auf andere Krankheiten ausge- 2. Kohn LT et al. To err is human: building a safer health Tumoren. 8. Auflage. Wiley-VCH, Weinheim 2017.
system, volume 6, National Academies Press, 2000.
dehnt werden. Die entwickelten Metho-
3. Berner ES. Clinical Decision Support Systems: State
den und Werkzeuge ermöglichen einen of the Art. Agency for Healthcare Research and Quality,
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optimierten Modellierungsprozess. Ide- 4. Patkar V et al. Cancer multidisciplinary team
meetings: Evidence, challenges, and the role of clinical
alerweise wird künftig durch eine All-in- decision support technology. Int J Breast Cancer 2011;
2011: 831605.
One-Präsentation der Webplattform für 5. Mintz Y, Brodie R. Introduction to artificial intelli-
gence in medicine. Minim Invasive Ther Allied Technol.
den Kliniker eine geführte Modellierung 2019; 28: 73-81.
Dr. med. Matthäus Stöhr
und Validierung in Zusammenarbeit mit 6. Heuer RJ Jr. Psychology of Intelligence Analysis.
HNO-Universitätsklinik Leipzig
Center for the study of intelligence, Central Intelligence
anderen Experten möglich sein – auch Agency 1999: 51-63. Liebigstraße 10-14
über Landesgrenzen hinweg.
7. Stoehr M et al. A model of the decision-making
process: therapy of laryngeal cancer. Int J CARS 2014;
04103 Leipzig
9: 217-8. Tel.: 03 41-97-2 17 00
8. Sackett DL et al. Evidence based medicine: what it is Matthaeus.Stoehr@medizin.uni-leipzig.de
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Summary
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Trillium Krebsmedizin 2021; 30(3) 235
Schwerpunkt
Molekulares Tumorboard –
auch für Kopf-Hals-Tumoren relevant?
Florian Lordick, Ulrich Hacker
Molekulare Diagnostik verspricht effektivere Therapien für Patienten mit Krebs, basierend auf genetischer, epigenetischer
und proteomischer Charakterisierung individueller Tumoren. Um molekular-basierte Therapiekonzepte zu entwickeln, wur-
den an Krebszentren molekulare Tumorboards (MTBs) eingeführt, um auf Basis wissenschaftlich valider Analysen individu-
elle Therapieempfehlungen zu erarbeiten. MTBs stellen ein sich rasant entwickelndes Konzept in der Krebsmedizin dar, doch
vielfache konzeptionelle und strukturelle Herausforderungen sind zu lösen, um molekulare Diagnostik sinnvoll in die klinische
Praxis zu implementieren. Eine besonders große Herausforderung ist die inter- und intratumorale Heterogenität von Krebs.
Inzwischen ist bekannt, dass sich Tumoren der gleichen Lokalisation und mit vergleichbarem histologischen Erscheinungsbild
signifikant in ihren molekularen Charakteristika unterscheiden können. Kopf-Hals-Tumoren sind ein gutes Beispiel für dieses
Paradigma, betrachtet man die bedeutenden molekularen Unterschiede zwischen unterschiedlichen Plattenepithelkarzino-
men (z. B. HPV-positiv versus -negativ), die enorme Heterogenität der Speicheldrüsenkarzinome und der Krebserkrankungen
unklaren Primärursprungs, um die drei häufigsten Entitäten in der Kopf-Hals-Region zu benennen. Dieser Artikel gibt eine
Übersicht über den Stand der molekularen Charakterisierung und des molekularen Tumorboards bei Tumoren der Kopf-
Hals-Region. Es wird ersichtlich, dass eine wachsende Zahl teils sehr effektiver, molekular zielgerichteter Therapien für
Krebserkrankungen dieser Region existieren; in selektionierten Fällen ist die Vorstellung in einem akademischen Krebszentrum
für die molekulare Diagnostik und die nachfolgende Besprechung in einem qualifizierten molekularen Tumorboard indiziert.
Schlüsselwörter: molekular, genetisch, Kopf-Hals-Tumoren, Plattenepithelkarzinom, Speicheldrüsenkarzinom, Krebs mit
unbekanntem Primärtumor
Kasuistik zellkarzinoms. 2016 erfolgte eine Tumor- multilokuläres Lymphknotenrezidiv
resektion mit Level I–V Neck Dissection links submandibulär und supraklaviku-
Der Fall eines 34-jährigen Patienten links (pT3 pN1 (1/46), G1, L0, V0, Pn0, lär beidseits, teils in-field gelegen, und
mit einem metastasierten sekretorischen R0). Es schloss sich keine Nachbestrah- anatomisch nicht R0-resektabel.
Karzinom der Glandula submandibularis lung an. Nach Diagnose lokaler Rezidive Die pathologische und referenzpatho-
wurde am 21.1.2021 im molekularen Tu- 2017 und 2019 erfolgten erneute Tumor- logische Untersuchung der Gewebeproben
morboard des Universitären Krebszen- resektionen, bei R1-Status in 2019 mit führte zur Diagnose eines high-grade
trums Leipzig/Mitteldeutsches Krebszen- nachfolgender Radiotherapie zervikal transformierten sekretorischen (sog.
trum besprochen. Die Erstdiagnose war links (60 Gy, konventionell fraktioniert Mamma-analogen) Speicheldrüsenkarzi-
vor 5 Jahren extern gestellt worden, da- mit Boost bis 66 Gy). Anfang 2021 zeigte noms. Die daraufhin eingeleitete moleku-
mals unter der Annahme eines Azinus- die Bildgebungs-gestützte Nachsorge ein lare Diagnostik einschließlich FISH-Ana-
222 Trillium Krebsmedizin 2021; 30(3)Schwerpunkt
NTRK-Inhibitoren Eine zentrale Sichtung der Befunde kann
Larotrectinib und zur diagnostischen Neueinschätzung und
Entrectinib [3, 4]. damit – in Zeiten der molekular strati-
Somit kann dem fizierten Therapie – zu neuen und effekti-
Patienten mit einem veren Therapieoptionen beitragen. Das
konventionell nicht Beispiel illustriert auch, welchen Beitrag
mehr sinnvoll be- molekulare Diagnostik und MTB-Vor-
handelbaren rezidi- stellungen heute leisten können. Dies soll
vierten Tumor ein im Folgenden, nach Erörterung der
molekular und Systematik, für die wesentlichen Tumor-
durch klinische Stu- entitäten in der Kopf-Hals-Region weiter
Abb. 1 Das Ereignis einer Genfusion zwischen dem ETV6-Gen auf Chromo- dien der Phase I ausgeführt werden.
som 12 und dem NTRK3-Gen auf dem Chromosom 15 führt zur Translokation und II begründetes
t(12;15)(p13;q25). Mod. nach [1].
Behandlungsange- Gewichtung molekularer
lyse und RNA-basierter Fusionsanalyse bot gemacht werden, das entsprechend der Alterationen nach ESCAT
erbrachte den Befund einer ETV6-NTRK3- ESCAT-Empfehlungsstufe 1 (siehe unten)
Genfusion, welche funktionell zur onko- gute Chancen auf ein Tumoransprechen Um die Implementierung von Präzi-
genen Aktivierung der Tropomyosin- bietet (komplette und partielle Response- sionsmedizin im klinischen Management
Rezeptor-Kinase (TRK) 3 führt (Abb. 1, 2) rate nahe 60 %). Dies eröffnet Chancen auf von Krebspatienten zu erleichtern, bedarf
[1, 2]. Wie neueste Studien zeigen, be- eine längerfristige Tumor- und Symptom- es der Standardisierung und Harmonisie-
dingt dieses molekulare Ereignis eine kontrolle oder ggf. sogar sekundäre Lo- rung der Berichte und Interpretationen
hohe Suszeptibilität der NTRK-Fusions- kalbehandlungsmaßnahmen. genomischer Daten. Dafür initiierte die
tragenden Tumoren auf eine TRK-Blocka- Das Fallbeispiel unterstreicht, wie European Society for Medical Oncology
de durch einen der mittlerweile in der wichtig und sinnvoll eine Zentrumsbera- (ESMO) Translational Research and Pre-
Europäischen Union Tumorentitäts-über- tung bei seltenen Erkrankungen und cision Medicine Working Group (TR and
greifend zugelassenen und verfügbaren diffizilen Entscheidungssituationen ist. PM WG) ein kollaboratives Projekt, um
einen evidenzbasierten Vorschlag für die
Klassifikation molekularer Alterationen
und ihres Stellenwertes als therapeutische
Zielstrukturen zu erarbeiten. Eine Gruppe
von Experten unterschiedlicher Instituti-
onen begutachtete die wissenschaftliche
Literatur, erarbeitete einen Konsensus
basierend auf vorformulierten Evidenz-
Kriterien und präsentierte ein Klassifika-
tionssystem. Dieses wurde unabhängig
begutachtet, angepasst und schließlich
durch die ESMO TR and PM WG publi-
ziert [5].
Die erste Version der ESMO Scale for
Clinical Actionability of molecular Targets
(ESCAT) definiert sechs klinische Evi-
denzlevel (I–V und X) und für molekula-
Abb. 2 NTRK-Fusionen führen zur onkogenen Aktivierung der Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK).
Mod. nach [2]. re Targets, entsprechend ihrer potentiel-
Trillium Krebsmedizin 2021; 30(3) 223Schwerpunkt
len Bedeutung für Therapieempfeh- Eine Einteilung der gefundenen Stu- als das häufigste alterierte Gen unter den
lungen: dien- und Forschungsergebnisse in unter- drei RAS-Familienmitgliedern identifi-
• Level I: Zielstrukturen sind reif für die schiedliche Stufen (I–V und X) nach ziert. HRAS-aktivierende Mutationen
Implementierung in die Routinedia- ESCAT wurde je nach der wissenschaft- wurden infolge der Wirksamkeit von
gnostik und therapeutische Entschei- lichen Stärke der entsprechenden Daten Tipifarnib bei Patienten mit HNSCC in
dungsfindung, vorgenommen. Die Autoren identifizier- Stufe IB gereiht. Die Mikrosatelliteninsta-
• Level II: investigatorische Targets, sehr ten therapeutisch adressierbare Alterati- bilität (MSI) als Zeichen einer defizienten
wahrscheinlicher Benefit durch zielge- onen in 33 Genen. Sie klassifizierten die Mismatch Repair (dMMR) hat eine Inzi-
richtete Therapie, aber Bedarf an zu- gefundenen Alterationen in aktivierende denz von 1,2 % bei HNSCC. Eine hohe
sätzlichen Daten, Mutationen, onkogene Fusionen und/ TMB ≥ 10 Mutationen per Megabase
• Level III: klinischer Benefit, gezeigt bei oder Amplifikationen von Onkogenen kommt bei bereits 20 % der Patienten mit
anderen Tumorarten oder vergleich- oder inaktivierende Mutationen von HNSCC vor. MSI-high-Tumoren weisen
baren molekularen Alterationen, Tumorsuppressor-Genen in unterschied- eine sehr große Zahl von Mutations-
• Level IV: präklinische Evidenz, lichen Signalwegen. assoziierten Neoantigenen mit entspre-
• Level V: Evidenz für kombinierte An- Die vielversprechendsten therapeu- chender Suszeptibilität für eine
sätze und tisch adressierbaren Alterationen bei PD(programmed cell death protein)-1-
• Level X: keine Evidenz für therapeuti- HNSCC sind demnach HRAS-aktivieren- Blockade auf. Onkogene NTRK-Fusionen
sche Adressierbarkeit. de Mutationen, Mikrosatelliteninstabili- zeigen insgesamt bei Patienten mit
tät (MSI), hohe Tumormutationslast HNSCC eine sehr niedrige Inzidenz von
Plattenepithelkarzinome (TMB), NTRK-Fusionen, CDKN2A-inak- 0,2 %, sind aber, wie im beschriebenen
der Kopf-Hals-Region tivierende Alterationen und EGFR-Am- Fall, in der Subgruppe der Mamma-
plifikationen. Insgesamt wurden nur analogen sekretorischen Speicheldrüsen-
Die ESCAT Autoren konnten mittler- wenige molekulare Alterationen in Level karzinome angereichert und damit in
weile eine Gewichtung der Evidenz von I (HRAS – IB; MSI – IC; NTRK – IC) und hoher Frequenz (bis > 90 %) zu finden.
therapeutisch adressierbaren molekula- Level II (CDKN2A – IIA; EGFR – IIA) Sowohl TMB als auch NTRK-Fusionen
ren Alterationen bei Plattenepithelkarzi- nach ESCAT eingeordnet. wurden aufgrund der Zulassung von
nomen der Kopf-Hals-Region (HNSCC) HRAS wurde im MPAK-Signalweg PD-1-Inhibitoren und der NTRK-gerich-
skizzieren, die die molekular stratifizier- mit einer Mutationsfrequenz von 6,3 % teten Inhibitoren in Level IC eingeordnet.
te Therapiekonzeptionierung unterstützt.
Tab. 1 Molekulare Alterationen bei unterschiedlichen Speicheldrüsentumoren und ihre
Gregoire Marret vom Hôpital Européen potentiellen therapeutischen Implikationen. Quelle: Autoren.
Georges Pompidou in Paris und Co-Auto-
ren publizierten dies kürzlich im Journal Entität Molekulare Alteration Therapieoptionen
of Clinical Oncology Precision Medicine [6]. Sekretorische Tumoren NTRK-Fusion NTRK-Inhibitoren Larotrecti-
Mamma-analoges sekretori- nib oder Entrectinib [3, 4]
Um die Effizienz von Medikamenten sches Karzinom
auszuwerten, die spezifische molekulare Nicht-sekretorische Tumo- HER2-Amplifikation (bis zu HER2-Rezeptorblocker
Alterationen adressieren, durchsuchten ren 40 % bei mucoepidermo- analog Mammakarzinom
Mucoepidermoide Tumoren iden Tumoren, selten bei Trastuzumab + Taxan oder
sie die Datenbanken von ClinicalTrials. Duktale Speicheldrüsen- adenoid-zystischen Karzino- Trastuzumab-Emtansin [9,
gov und PubMed sowie Abstracts der karzinome (DSK), Adeno- men [7, 8]) 10, 11]
karzinome „not otherwise
großen wissenschaftlichen Kongresse wie specified" (NOS)
ASCO, ESMO und AACR nach Ergebnis- Androgen-Rezeptoren, bis Androgenblockade analog
sen klinischer Studien bei HNSCC; wenn zu 90 % der DSK und selte- Prostatakarzinom [13, 14]
ner bei NOS [12]
dafür keine klinischen Studien auffindbar
Andere HRAS-Mutation Farnesyltransferase-Inhibi-
waren, suchten sie auch nach prä- tor Tipifarnib [15]
klinischen und In-silico-Daten.
224 Trillium Krebsmedizin 2021; 30(3)Schwerpunkt
Bezüglich der Zellzyklus-Regulation wurden CDKN2A-
inaktivierende Alterationen bei 53,8 % der Patienten mit
HNSCC gefunden. CDKN2A-inaktivierende Alterationen und
EGFR-Amplifikation wurden in Level IIA eingeord-
net – wegen der Aktivität von Palbociclib (CDK4/6-Inhibitor)
und Afatinib (TKI) in molekularen Subgruppen in retrospekti-
ven Analysen der entsprechenden klinischen Studien.
In den Rezeptor-Tyrosinkinase-Signalwegen findet sich mit
10,7 % am häufigsten EGFR beim HNSCC amplifiziert. Afatinib
Anzeige
zeigte Aktivität bei der Behandlung dieser Patienten. Die Un-
tersuchung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs zeigte molekula-
re Alterationen in unterschiedlichen Genen, einschließlich des
PIK3CA-Gens (34,5% Inzidenz), welches wegen der klinischen
Aktivität von PIK3CA-Inhibitoren in anderen Tumorentitäten
als Level IIIA eingeordnet wurde. Hingegen wurden molekula-
re Alterationen in IGF1R- (1,0 %) und TP53-Genen (72 %; DNA-
Reparatur) lediglich in Level IVA und Stufe V gelistet.
In der Zusammenschau konnten die Untersucher sechs
klinisch relevante therapeutisch adressierbare molekulare Si-
gnalwege bei Patienten mit HNSCC benennen, die mit entspre-
chend zielgerichteten Therapien wirksam behandelt werden
können. Es wird empfohlen, diese Klassifikation in genetischen
Sequenzierungsberichten und molekularen Tumorboard-Emp-
fehlungen zu nutzen. Einerseits soll damit Klarheit geschaffen
werden; andererseits soll vor Überinterpretation anderer, nicht
klassifizierbarer Alterationen geschützt werden, die zu ineffizi-
enten therapeutischen Folgerungen führen könnten.
Speicheldrüsentumoren
Speicheldrüsentumoren sind eine seltene Gruppe von Krebs-
erkrankungen mit insgesamt mehr als 20 histologischen Unter-
gruppen. Während sie ursprünglich als eine Tumorgruppe be-
handelt wurden, rechtfertigen mittlerweile die zahlreichen
prognostischen, histopathologischen und molekularen Unter-
schiede eine sehr differenzierte Betrachtung. Die Veröffentli-
chung von S3-Leitlinien für die Diagnostik und Behandlung von
Speicheldrüsentumoren steht für 2021 in Aussicht (https://www.
awmf.org/leitlinien/detail/anmeldung/1/ll/007-102OL.html).
Eine ESCAT-Klassifikation molekularer Alterationen der
Speicheldrüsentumoren existiert bisher nicht; dennoch soll
Tab. 1 wesentliche Alterationen und ihre potentiellen thera-
peutischen Konsequenzen aufzeigen.
Trillium Krebsmedizin 2021; 30(3) 225Schwerpunkt
Tumoren der Kopf-Hals-
Region mit unbekanntem
Primärtumor
Krebs der Kopf-Hals-Region mit un-
Anzeige
bekanntem Primärtumor (auch CUP-
Syndrom genannt) stellt eine besondere
Herausforderung dar. Die plattenepithe-
lialen CUP haben eine schlechtere Ge-
samtprognose als klassische HNSCC [16].
Nicht-plattenepitheliale CUP können auf
eine Vielzahl okkulter Primärtumoren
zurückzuführen sein, u. a. auf Lungen-,
Mammakarzinome, neuroendokrine Tu-
moren etc. Hier empfiehlt sich abhängig
vom klinischen Gesamtbild und Thera-
piebedarf sehr häufig eine umfassende
molekulare Charakterisierung. Zahlrei-
che Fallbeschreibungen erfolgreicher mo-
lekular zielgerichteter Behandlungen
existieren, z. B. bei Vorliegen einer EML4-
ALK-Translokation [17]. Eine molekulare
Diagnostik und daraus abgeleitete zielge-
richtete Therapieoptionen einschließlich
Immuntherapie im Vergleich zu Platin-
basierter Standardchemotherapie werden
derzeit in Deutschland, u. a. am Mittel-
deutschen Krebszentrum Leipzig-Jena
(MIK, Ansprechpartner Prof. Thomas
Ernst, Jena), im Rahmen der CUPISCO-
Studie angeboten [18] (NCT03498521).
Fazit für die Praxis
Therapeutisch adressierbare moleku-
lare Alterationen bei Tumoren der Kopf-
Hals-Region sind häufig; die molekulare
Diagnostik ist zunehmend standardisiert.
Effektive personalisierte Therapie-
optionen für Patienten mit Kopf-Hals-
Tumoren existieren. Molekulare Dia-
gnostik und die Fallbesprechung in
einem akademischen Zentrum sind in
ausgesuchten Fällen indiziert.
226 Trillium Krebsmedizin 2021; 30(3)Schwerpunkt
Summary Keywords: molecular, genetic, head-
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