MEDIZINISCHE GRUNDLAGEN - PÄDIATRIE: ATOPIE, ALLERGIE, ASTHMA - DR. MED. OLIVER FUCHS, MD PHD (BERN), DR. VON HAUNERSCHES KINDERSPITAL DER LMU MÜNCHEN
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Medizinische Grundlagen –
Pädiatrie: Atopie, Allergie, Asthma
www.childhoodashma.co.uk
www.scientificamerican.com
Dr. med. Oliver Fuchs, MD PhD (Bern),
Dr. von Haunersches Kinderspital
der LMU München
Aufbau
• Atopische Erkrankungen, Allergien
• Wheeze, Asthma
• Pathophysiologie, Epidemiologie
• Patientenvorstellung
• Genetik
• Diagnostik
• Therapie
• Prävention
2
Was ist Atopie?
• wörtlich: am falschen Ort (α τóπoς)
vgl. Utopie („an keinem Ort“)
• Definition:
vererbbare Neigung,
IgE‐vermittelte Allergien vom Soforttyp
zu entwickeln
3
Was sind Allergien?
• Clemens von Pirquet 1906: “schädliche Immunreaktion”
• heute: krankmachende, spezifisch immun‐ vermittelte
Überempfindlichkeitsreaktion gegen Fremdsubstanzen
• Pseudoallergie: sieht ähnlich aus, ist aber nicht immun‐
vermittelt
• Autoimmunität: Immunreaktion gegen körpereigene
Antigene
4
Allergische Erkrankungen im
Kindesalter
• HÄUFIG
SELTEN
• Atopische Erkrankungen:
• Atopisches Ekzem • Hymenopterengiftallergien
• Allergische ‐ Biene
Rhinokonjunktivitis
‐ Wespe
• Asthma bronchiale
• Nahrungsmittelallergien ‐ Hornisse
• Urtikaria
• Kontaktekzeme
5
Was sind Allergien?
Allergie vom Soforttyp – Typ I
6
Atopische Dermatitis
• Massiver Juckreiz (Pruritus)
• Hautläsionen typischer Morphe und
Verteilung
‐ Säuglinge/Kinder: Befall der
Gesichtshaut, Streckseiten der
Extremitäten
‐ Erwachsene: Lichenifikation der
Haut der großen Beugen
• Chronische oder chronisch‐
rezidivierende Dermatitis
• Atopische Erkrankungen in der
Eigen‐ oder Familienanamnese
7
Atopische Dermatitis
Therapie
Zusätzlich immer
Basistherapie
Deutsche Haut‐und Allergiehilfe e.V. 8
Allergische
Rhinokonjunktivitis
• Prävalenz im Verlauf des Kindesalters
ansteigend, bis zu 20% bei Jugendlichen
• 20% saisonal (Pollen), 40% perennial
(Milben, Tiere, Schimmel), 40% Mischformen
• Besondere Klinik im Kindesalter: Nasenwischen (allergic salute),
Schnarchen, Mundgeruch (Mundatmung), dunkle Augenringe
• Prognose: Nur 10‐20% Spontanremission, 10‐19% entwickeln ohne
SIT innerhalb von 8 ‐ 10 J obstruktive Symptome oder Asthma.
9
Allergische Rhinokonjunktivitis
Therapie: ARIA Guidelines
10
Bousquet et al. JACI 2012• Atopische Erkrankungen, Allergien
• Wheeze, Asthma
• Pathophysiologie, Epidemiologie
• Patientenvorstellung
• Genetik
• Diagnostik
• Therapie
• Prävention
11Wheeze, Asthma
Asthma im Kindesalter – ein Wolpertinger
12Wheeze, Asthma
• Wheeze und Asthma sind die häufigsten chronischen
Erkrankungen im Kindesalter.
• Komplexe, multifaktorielle Erkrankung mit genetischem
Hintergrund und immunologischen sowie umweltbedingten
Triggern.
• Entzündung, Obstruktion der Atemwege:
Konstriktion der glatten Atemwegsmuskulatur
Obstruktion des Lumens durch Exsudate und Mukus
Ödem der Atemwegswand
• Husten, Wheeze, Enge und/oder Schmerzen in der Brust,
eingeschränkte Leistungsfähigkeit (Schule), Müdigkeit
Braun‐Fahrländer et al. Eur Resp J 2004, Kuehni et al. Lancet 2001, GINA 2009 und 2011
13• Atopische Erkrankungen, Allergien
• Wheeze, Asthma
• Pathophysiologie, Epidemiologie
• Patientenvorstellung
• Genetik
• Diagnostik
• Therapie
• Prävention
14Pathophysiologie
Asthma, klinische Definition (WHO)
Asthma ist eine chronische Entzündung der Atemwege. Bei
prädisponierten Patienten kommt es durch diese Entzündung
zu variablen Atemwegsobstruktionen und zu einer bronchialen
Übererregbarkeit gegenüber einer Vielzahl von möglichen
Stimuli. Die Obstruktion ist oft reversibel, entweder spontan
oder durch Medikamente.
15Pathophysiologie
Charakteristika
1. Chronische Entzündung der Atemwege
2. Hyperreagibilität
3. Reversible Atemwegsobstruktion
16Relevante Allergene
Andere Asthma-relevante Allergene:
Erdnuss,
Schimmelpilz, Alternaria tenuis
17Epidemiologie
Lai et al. Thorax 2009
18aPrevalence of asthma in children aged
13-14 years
18b
© Global
GINA 2014 Appendix Box A1-1; figure provided by Initiative for Asthma
R Beasley © Global Initiative for AsthmaEpidemiologie
19Epidemiologie
20Epidemiologie Bach , JF. NEJM 2002 21
Epidemiologie
22
Melgert et al. Curr Asthma Allergy Rep 2007Epidemiologie
• Umwelt (Ozone, Abgase) • Protektiv: Aufwachsen am
• Ernährung (Fisch, Vit.D, Bauernhof, viele Geschwister,
Antioxidantien, Probiotika) Kinderkrippe Infektionen (viral/
• Adipositas bakteriell)
• Stillen /Nicht Stillen ?
• Passivrauch
• Allergen Exposition
(Hausstaubmilbe, Hund, Katze,
Pollen etc.)
• Schimmel
• Familienanamnese / Gene
• Frühgeburtlichkeit
23Epidemiologie
Familiäre Belastung bei Asthma
40 Asthma
35
Heuschnupfen /
30 atopische Dermatitis
% 25
20
15
10
5
0
keiner Nur Mutter Nur Vater Beide
von Mutius et al, AJRCCM 1996
24Epidemiologie
Point‐of care, prospektiv?
Klinische Phänotypen
Retrospektiv
Epidemiologische Phänotypen
25Epidemiologie Nach Stein, Thorax 1997 26
Epidemiologie
Episodische, transiente obstruktive Symptome:
meist viral, Vorschulkinder, FG, Atopie, Exposition zu Rauch, Verlauf 3‐6 LJ,
Übergang zu multiple‐trigger möglich
Multiple-trigger, kontinuierliche obstruktive Symptome ohne
freie Intervalle:
diskrete Exazerbationen, RF: Rauchexposition, Allergen, Anstrengung
ERS Task Force: Brand et al.,
27
ERJ 2008 und 2014• Atopische Erkrankungen, Allergien
• Wheeze, Asthma
• Pathophysiologie, Epidemiologie
• Patientenvorstellung
• Genetik
• Diagnostik
• Therapie
• Prävention
28Patientenvorstellung
Patientin 1: Paulina, 11 Monate Patient 2: Paul, 5 ½ Jahre
Anamnese:
• Seit Beginn der Infektsaison
bereits dreimal Episoden mit
pfeifender Atmung nach
Schnupfen und Husten.
• Dauer jeweils 1‐2 Wochen.
• Zwischen den Episoden immer
symptomfrei.
• Unter Sultanol und Atrovent
per Pariboy (Kinderarzt)
jeweils rasche Besserung.
29Patientenvorstellung
Patientin 1: Paulina, 11 Monate Patient 2: Paul, 5 ½ Jahre
Anamnese ‐Fortsetzung:
•Schwangerschaft unauffällig,
spontan Reifgeborene, regel‐
rechte postnatale Adaptation.
•Gestillt bis Alter 6 Monate,
Beikost unproblematisch, keine
Neurodermitis.
•FA: Spastische Bronchitis als
Kind ms. AR vs.
•UA: kein Rauchen aktuell oder
in Schwangerschaft, keine
Haustiere, kein Schimmel.
30Patientenvorstellung
Patientin 1: Paulina, 11 Monate Patient 2: Paul, 5 ½ Jahre
Anamnese: Anamnese:
• Seit Beginn der Infektsaison •Seit dem Alter von 2 Jahren
bereits dreimal Episoden mit Episoden von pfeifender Atmung
pfeifender Atmung nach mal nach Schnupfen/ Husten
Schnupfen und Husten. aber auch ohne.
• Dauer jeweils 1‐2 Wochen. •Zuerst Herbst/Winter, zuletzt
• Zwischen den Episoden immer eher ganzjährig, neu auch
symptomfrei. Dauerschnupfen.
• Unter Sultanol und Atrovent •Dauer jeweils bis 2 Wochen.
per Pariboy (Kinderarzt) •Seit einem Jahr auch
jeweils rasche Besserung. Anstrengungsbeschwerden ohne
Infekt.
31Patientenvorstellung
Patientin 1: Paulina, 11 Monate Patient 2: Paul, 5 ½ Jahre
Anamnese ‐Fortsetzung: Anamnese ‐Fortsetzung:
•Schwangerschaft unauffällig, •Zuerst Sultanol und Pulmicort
spontan Reifgeborene, regel‐ per Pariboy, jetzt Pulmicort
rechte postnatale Adaptation. dauerhaft, zus. b.B. Sultanol.
•Gestillt bis Alter 6 Monate, •Schwangerschaft unauffällig,
Beikost unproblematisch, keine spontan Reifgeborener, regel‐
Neurodermitis. rechte postnatale Adaptation.
•FA: Spastische Bronchitis als •Gestillt bis Alter 2 Monate,
Kind ms. AR vs. Beikost unproblematisch, keine
•UA: kein Rauchen aktuell aber Neurodermitis.
in Schwangerschaft. •FA: AR ms. (Pollen).
•UA: unauffällig. 32Patientenvorstellung
Patientin 1: Paulina, 11 Monate Patient 2: Paul, 5 ½ Jahre
Zusammenfassung: Zusammenfassung:
•Einzeln abgrenzbare, infekt‐ •Zuerst vereinzelte infekt‐
assoziierte Beschwerden, erst assoziierte Beschwerden, erst
IDOL, dann untere Atemwege. IDOL, dann untere Atemwege.
•Aktuell Beschwerden in •Dann auch intermittierende
Infektsaison. Beschwerden ohne Infekt.
•Keine Allergien. •Zuerst saisonal (Infekt), dann
•Sultanol und Atrovent p.i. eher über das ganze Jahr verteilt.
helfen. •Sultanol p.i. hat geholfen, neu
•FA „spastische Bronchitis“ ms. Pulmicort Dauertherapie.
als Kind, AR vs. •FA auffällig für Mutter mit AR.
•UA Rauchen!
33Patientenvorstellung
Patientin 1: Paulina, 11 Monate Patient 2: Paul, 5 ½ Jahre
Verdachtsdiagnose: Verdachtsdiagnose:
Viral wheeze Multi‐trigger wheeze
34• Atopische Erkrankungen, Allergien
• Wheeze, Asthma
• Pathophysiologie, Epidemiologie
• Patientenvorstellung
• Genetik
• Diagnostik
• Therapie
• Prävention
35Genetik
Kandidatengene
• Bekannte Gene, deren Genprodukte in der Pathogenese des
Asthma bronchiale eine Rolle spielen könnten.
• Die Assoziation häufiger auftretender Mutationen derartiger
Gene, sog. Polymorphismen (SNP‘s), mit Asthma wird
untersucht.
3637 Vercelli, Nat Rev Immunol 2008
Genetik
Single nucleotide polymorphisms (SNPs)
Manolio, NEJM 2010
38Genetik
GWASs
39
Manolio, NEJM 2010Genetik
GABRIEL Studie: GWAS
ORMDL3/GSDMB
Moffatt and Kabesch et al. Nature 2007 40Genetik Moffatt et al. NEJM 2012 41
• Atopische Erkrankungen, Allergien
• Wheeze, Asthma
• Pathophysiologie, Epidemiologie
• Patientenvorstellung
• Genetik
• Diagnostik
• Therapie
• Prävention
42Diagnostik
• Husten und Pfeifen / Giemen
• Dauer
• Charakter: trocken, produktiv, bellend, ziehend, anfallsartig
• Zeitpunkt des Hustens: morgens, tagsüber, abends, nachts
• Auslöser: Nebel / Temperaturwechsel / Kälte / Anstrengung
• Aufregung / Jahreszeit
• Allergien
• Familienanamnese für Allergien, Neurodermitis, Nahrungsmittelallergie
• Rez. Infekte, viral ?
• Gedeihen
• Frühgeburt, Beatmung, BPD
• Rauchexposition
Klinische Untersuchung
43Diagnostik
Reversible Atemwegsobstruktion
• Lungenfunktion (ab etwa 6 Jahren)
• Testung der bronchialen Reagibilität, z.B.
Spasmolysetestung, Provokation
Allergiediagnostik
• Pricktestung
• RAST
• Eosinophile im Diff‐BB.
44Diagnostik
45Lungenfunktion
4647
Typical spirometric tracings
Volume Flow
Normal
FEV1
Asthma
(after BD)
Normal
Asthma
(before BD) Asthma
(after BD)
Asthma
(before BD)
1 2 3 4 5 Volume
Time (seconds)
Note: Each FEV1 represents the highest of
three reproducible measurements
48
GINA 2014 © Global Initiative for AsthmaDiagnostik
49Diagnostik
Röntgen‐Thorax FeNO
50Diagnostik: Auswaschverfahren
51• Atopische Erkrankungen, Allergien
• Wheeze, Asthma
• Pathophysiologie, Epidemiologie
• Patientenvorstellung
• Genetik
• Diagnostik
• Therapie
• Prävention
52GINA guidelines
Erwachsene (2014)
Schulkinder (2014)
Vorschulkinder (2009)
www.ginasthma.org 53Therapie‐Ziele
1. Vermeidung von:
• akuten und chronischen Krankheitserscheinungen
• einer krankheitsbedingten Beeinträchtigung der physischen, psychischen
und geistigen Entwicklung
• einer krankheitsbedingten Beeinträchtigung der körperlichen und
sozialen Aktivitäten im Alltag
• Komplikationen und Folgeschäden
• unerwünschten Wirkungen der Therapie
2. Normalisierung bzw. Anstreben der bestmöglichen Lungenfunktion und
Reduktion der bronchialen Hyperreagibilität
3. Verbesserung der gesundheits‐ und asthmabezogenen Lebensqualität
54Therapie‐Säulen
• Allergenkarenz
• Verminderung der Passivrauchexposition
• Inhalationstherapie als Bedarfs‐ und Dauertherapie
• Stufenplan
55Therapie
“Controller” und “Reliever”
Controller: täglich, langfristig, zur Asthmakontrolle
Inhalative oder systemische Steroide, LTRA, langwirksame inhalative
β2‐Agonisten (LABA) in Kombination mit inhalativen Steroiden,
Theophylline, Cromone und Anti‐IgE.
Reliever: bei Bedarf, kurzwirksam, zur Bronchodilatation
Kurzwirksame inhalative β2‐Agonisten (SABA),
inhalative Anticholinergica
56Therapie
Definition der klinischen Kontrolle (GINA 2011):
Charakteristik Ebene der Kontrolle
Kontrolliert Teilweise kontrolliert Unkontrolliert
(alle) (irgendeine)
Symptome tagsüber Keine > 2x / Woche 3 oder mehr
(≤ 2x / Woche) Eigenschaften
Einschränkung der Keine Jede teilweise
Aktivität kontrolliertes
Asthma
Symptome nachts, Keine Jede
nächtliches Erwachen ODER
Reliever‐/ Rescue‐ Keine > 2x / Woche
Therapie (≤ 2x / Woche) Exazerbation
Lungenfunktion Normal < 80% pred. oder bester
(PEF oder FEV1) Wert
57Therapie
Stufe 1 Stufe 2 Stufe 3 Stufe 4 Stufe 5
SABA nach Bedarf SABA nach Bedarf
Eine oder zwei Zusätzlich zu
Eine Option Eine Option
Optionen Stufe 4
Low‐dose ICS Medium‐ or high‐ Orales Steroid
Low‐dose ICS
+ LABA dose ICS + LABA (niedrigste Dosis)
Optionen
Medium‐ oder
Controller
Leukotrien‐ high‐dose ICS LTRA
Anti‐IgE
rezeptor‐
Behandlung
antagonist (LTRA) Low‐dose ICS + Theophyllin
LTRA
Low‐dose ICS +
Theophyllin
58Therapie
Ebene der Kontrolle Vorgehen
senken
finde die niedrigste
kontrolliert
Dosis für Kontrolle
Steigere Dosis für
teilweise kontrolliert
Kontrolle
steigern
Steigere Dosis für
unkontrolliert
Kontrolle
Als Exazerbation
Exazerbation
behandeln *
* SABA 2-4 Hübe alle 20’ während der 1. Stunde, dann abhängig von Schweregrad,
orales Steroid (0.5 - 1 mg Prednisolon/kg während 24h)
59aThe control-based asthma management cycle
NEW!
59b
GINA 2014, Box 3-2 © Global Initiative for AsthmaTherapie
PRINZIPIEN: Ähnliche Vorgehensweise wie bei Erwachsenen, aber
• Zulassung beachten
• Dosierung beachten
• Altersabhängigkeit
• eventuell weniger / mehr Wirkung / Nebenwirkungen
• Anwendung unterschiedlich
• DATENLAGE für neue Medikamente bei Kindern
60Therapie
Inhalationssysteme
http://www.lungenaerzte-im-netz.de/video/inhalation/Dosieraerosol.htm
http://www.lungenaerzte-im-netz.de/video/inhalation/Aerochamber.htm
http://www.lungenaerzte-im-netz.de/video/inhalation/Diskus.htm
Asthmaschulung !
61Therapie
Lungendeposition bei 3 Jahre altem Kind
Nicht dicht Weinen bei der
anliegende Maske Inhalation Ruhige Atmung
0,1% 1% 5%
Wildhaber J. Inhalation therapy in asthma. J Pediatr 1999; 135: 28‐33.
62Therapie
Lungendeposition mit Spacer
% Lung
50 deposition
40
30
20
10
0
1-4 years 5-6 years 7-12 years
Wildhaber. High percentage lung delivery in children from
detergent‐treated spacers. Pediatr Pulmonol 2000; 29: 389‐393. 63• Atopische Erkrankungen, Allergien
• Wheeze, Asthma
• Pathophysiologie, Epidemiologie
• Patientenvorstellung
• Genetik
• Diagnostik
• Therapie
• Prävention
64Prävention
65Prävention
Speziell bei Kindern zu bedenken:
–Hausstaubmilben und Kuscheltiere
–Innenraumbelastung
–Haustiere
–Schulung von Kindern und Eltern
66Prävention
67Prävention
Mikrobielle Diversität
N Engl J Med 2011 68Hygiene‐Hypothese
12%
ältere Geschwister (pVorgeschichte
Effekte der Luftverschmutzung auf
Atemwegserkrankungen in Ost und West?
70Ost‐West
Prevalence among 9-11 year old children (%) 0.4
München Leipzig
0.3
!
0.2
?
0.1 ?
0
Bronchitis Asthma Hay fever
von Mutius et al. BMJ 305:1395 (1992) 71Innenraumexposition Holz und
Kohle zum Heizen und Kochen
von Mutius et al. BMJ 312:1448 (1996) 72Schlussfolgerungen
der Autoren
… use of home wood or coal burning
stoves may be a surrogate of a
more traditional lifestyle ...
... assume that most of these large families … were farmers …
73Farming Effect
35
Stables and farm milk in the 1st year of life
30 Stables, but no farm milk in the 1st year of life
Farm milk, but no stables in the 1st year of life
25
Farm milk, stables, or both after the 1st year of life
Prevalence (%)
Neither stables nor farm milk exposure
20
15
10
5
0
Asthma At least one Hay fever Runny nose Atopic
diagnosis wheeze attack and itchy eyes sensitisation
in past 12 in past 12
months months
Riedler et al., Lancet 2001; 358:1129 74Mikrobielle Diversität
Mikrobielle Diversität
Ege et al., N Engl J Med 2011; 364:8
75Mechanismen des Farm-Effekts
von Mutius & Vercelli, Nat Rev Immunol 2010
76repliziert in
> 30 Studien
Vercelli and von Mutius
Nat Rev Immunol 2010
77
von Mutius & Vercelli, Nat Rev Immunol 2010Danke Pädiatrische Allergologie Asthma- und Allergieambulanz Dr. von Haunersches Kinderspital der LMU Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL) Dr. med. Oliver Fuchs, MD PhD (Bern)
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