(Neue) Carbapenemasen - Dr. med. univ. et sci. med. Felix Lötsch, MSc - infektiologie.co.at

(Neue) Carbapenemasen
Dr. med. univ. et sci. med. Felix Lötsch, MSc

 Neue Carbapenemasen
 Dr. Felix Lötsch 1

Offenlegung

• Von folgenden Pharmafirmen erhielt ich Forschungsunterstützungen, Einladungen
 zu Kongressen bzw. Honorare für Vortragstätigkeiten:
 MSD, Shionogi

 Neue Carbapenemasen
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Resistenzbildung

• Natürlicher Teil der bakteriellen Evolution

• Entwicklung von Resistenzen
 • Durch neue Mutationen oder akquiriert von anderen
 • Austausch mobiler genetischer Elemente (e.g. Plasmide) auch über Speziesgrenzen.
 Die meisten Resistenzmechanismen bereits vorhanden in oft apathogenen
 Umweltkeimen.

• Permanenter Austausch mit der bakteriellen Flora der Umwelt

• Selektionsdruck durch Antibiotika-Gebrauch
 • Gesundheitssektor
 • Tierhaltung

 Holmes AH, Moore LS, Sundsfjord A, Steinbakk M, Regmi S, Karkey A, Guerin PJ, Piddock LJ. Neue Carbapenemasen
 Understanding the mechanisms and drivers of antimicrobial resistance. Lancet. 2016 Jan Dr. Felix Lötsch 3
 9;387(10014):176-87. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00473-0. Epub 2015 Nov 18. PMID: 26603922.

Resistenzbildung

 Holmes AH, Moore LS, Sundsfjord A, Steinbakk M, Regmi S, Karkey A, Guerin PJ, Piddock LJ. Neue Carbapenemasen
 Understanding the mechanisms and drivers of antimicrobial resistance. Lancet. 2016 Jan Dr. Felix Lötsch 4
 9;387(10014):176-87. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00473-0. Epub 2015 Nov 18. PMID: 26603922.

WHO Priority Liste

 Tacconelli E et al.; WHO Pathogens Priority List Working Group. Discovery, research, and development Neue Carbapenemasen
 of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect
 Dis. 2018 Mar;18(3):318-327. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30753-3. Epub 2017 Dec 21. PMID: Dr. Felix Lötsch 5
 29276051.

Resistenzbildung

 & Porin-
 Mutationen

 Wright BMC Biology 2010 8:123 doi:10.1186/1741-7007-8-123 CC BY 2.0 Neue Carbapenemasen
 Dr. Felix Lötsch 6

Einteilung der beta-Laktamasen
 Ambler Klassifikation der beta-Laktamasen

 A B C D

 Serine Metallo Serine Serine

 NDM, IMP,
 TEM, SHV,
 VIM, GIM, AmpC, CMY OXA
 CTX-M, KPC
 SIM

 Carbapenemasen

 • VIM
 • KPC • NDM • CMY-10 • OXA-28
 • GES • IMP • CMY-19 • OXA-48
 • SHV-38 • GIM • CMY-37 • OXA-244
 • SIM

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„Neue Carbapenemasen“

 Imipenem - 1985 Meropenem - 1996 Ertapenem - 2001

 1990 2000 2010 2020

 IMP KPC OXA-48 NDM-1
 1990 1996 2004 2008
 
 VIM-1 OXA-244
 1999 2011
 
 Neue Carbapenemasen
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Klebsiella pneumoniae

 https://atlas.ecdc.europa.eu/public/index.aspx Neue Carbapenemasen
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Escherichia coli

 https://atlas.ecdc.europa.eu/public/index.aspx Neue Carbapenemasen
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Carbapenemasen in Europa

 Albiger B, Glasner C, Struelens MJ, Grundmann H, Monnet DL; European Survey of Carbapenemase- Neue Carbapenemasen
 Producing Enterobacteriaceae (EuSCAPE) working group. Carbapenemase-producing
 Enterobacteriaceae in Europe: assessment by national experts from 38 countries, May 2015. Euro Dr. Felix Lötsch 11
 Surveill. 2015;20(45). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2015.20.45.30062.

Carbapenemasen in Österreich

 blaKPC
 AURES / CARBA-Net
 blaVIM
 blaNDM • 153 Enterobacterales mit
 blaOXA-48-like Carbapenemase-Gen
 blaNDM / blaOXA-48-like (2018)
 • blaKPC [n=16]
 • blaVIM [n=65]
 • blaNDM [n=34]
 • blaOXA-48 like [n=32]
 • blaNDM / blaOXA-48-
 like [n=1]

 Resistenzbericht Österreich AURES 2018 Neue Carbapenemasen
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„Neue“ beta-Laktame und Carbapenemasen

 MBL (NDM, VIM, …) KPC OXA-48-like
 Ceftazidim/ Avibactam
 Meropenem/ Vaborbactam
 Ceftolozan/ Tazobactam
 Imipenem/ Cilastatin/
 Relebactam
 Cefiderocol

 „Fetcroja is indicated for the treatment of infections due to aerobic Gram-negative organisms in adults with limited
 treatment options„

 „The possible ability of cefiderocol to meet an unmet need i.e. treatment of carbapenem-resistant organisms
 expressing β-lactamases, particularly Ambler Class B or D enzymes, is based mainly on in-vitro data…“

 https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/fetcroja-epar-public-assessment-
 Neue Carbapenemasen
 report_en.pdf
 https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/chmp-summary-positive-opinion- Dr. Felix Lötsch 13
 fetcroja_en.pdf

h e
 i s c
Klinische Daten nach Carbapenemasen

 l i n h
 k c
 Studie Einschlusskriterien Vergleichssubstanz Indikation Endpunkt Ergebnis

 APEKS-cUTI

 i g n a e !
 Keine Carbapenem- Imipenem/ Cilastatin cUTI Composite 72.6% vs. 54.6%

 s
 Resistenz clinical cure

 n a
 &

 e
 eradication

 e j m
 CREDIBLE- Carbapenem-resistente „Best available HAP/VAP/HCAP Clinical 50.0% vs. 52.6%

 W te n e
 CR Gram-negative Organismen treatment“ Cure

 n
 BSI/Sepsis Clinical 43.5% vs. 42.9%
 Cure

 a e
 cUTI Eradication 52.9% vs. 20.0%

 D bap
 APEKS-NP Keine bekannte Meropenem Clinical cure Clinical cure 64.8% vs. 66.7%
 Carbapenem-Resistenz

 a r
 Wunderink RG, Matsunaga Y, Ariyasu M, Clevenbergh P, Echols R, Kaye KS, Kollef M, Menon A, Pogue JM, Shorr AF, Timsit JF, Zeitlinger M, Nagata TD. Cefiderocol versus high-
 dose, extended-infusion meropenem for the treatment of Gram-negative nosocomial pneumonia (APEKS-NP): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet

 C
 Infect Dis. 2020 Oct 12:S1473-3099(20)30731-3. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30731-3. Epub ahead of print. PMID: 33058798.

 Bassetti M, Echols R, Matsunaga Y, Ariyasu M, Doi Y, Ferrer R, Lodise TP, Naas T, Niki Y, Paterson DL, Portsmouth S, Torre-Cisneros J, Toyoizumi K, Wunderink RG, Nagata TD.
 Efficacy and safety of cefiderocol or best available therapy for the treatment of serious infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria (CREDIBLE-CR): a
 randomised, open-label, multicentre, pathogen-focused, descriptive, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2020 Oct 12:S1473-3099(20)30796-9. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30796-
 9. Epub ahead of print. PMID: 33058795.

 Portsmouth S, van Veenhuyzen D, Echols R, Machida M, Ferreira JCA, Ariyasu M, Tenke P, Nagata TD. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated
 urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2018 Dec;18(12):1319-1328. doi:
 10.1016/S1473-3099(18)30554-1. Epub 2018 Oct 25. PMID: 30509675.

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CLSI vs. EUCAST breakpoints

 Organisation Organismen Empfindlich Intermediär Resistent (MIC)
 (MIC) (MIC)
 CLSI Enterobacterales, ≤ 4 / 8 / ≥ 16 / 
 P. aeruginosa, A.
 baumannii,
 Stenotrophomona
 s maltophilia
 EUCAST Enterobacterales, ≤ 2 / - ≥ 4 / 
 P. aeruginosa

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Metallo-beta-Laktamasen (MBL)

 • Ambler Klasse B

 • Zink-Ione („metallo“) im katalytisch wirksamen Teil

 • Spalten (fast) alle beta-Laktame außer Aztreonam

 • Keine wirksamen beta-Laktamase-Inhibitoren zugelassen

 • Oft in Kombination mit anderen beta-Laktamasen (ESBL, oft
 mit Aktivität gegen Aztreonam)

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Chromosomal vs. Plasmid-kodiert

• Chromosomale MBLs (1)
 • z.B. Bacillus cereus, Stenotrophomonas maltophilia (L1)

• Plasmid-kodiert (2)
 • IMP, VIM, NDM, SPM, GIM, DIM, SIM

 Quelle der Grafik: https://de.wikipedia.org/wiki/Plasmid#/media/Datei:Plasmid_(numbers).svg Neue Carbapenemasen
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NDM

• 2008 erstbeschrieben
• Patient mit Repatriierung nach Schweden nach Hospitalisierung in Indien (-
 > New Delhi Metallo-beta-Lakatamase)
 • Harnwegsinfektion mit Carbapenem-resistenter K. pneumoniae
 • Kolonisierung mit Carbapenem-resistentem E. coli
 • blaNDM-1, Plasmid-kodiert
 • Colistin als einzige verbleibende Option
• K. pneumoniae, E. coli, A. baumannii, P. aeruginosa, …

 Yong D, et al. Characterization of a new metallo-beta-lactamase gene, bla(NDM-1), and a novel
 erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type Neue Carbapenemasen
 14 from India. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Dec;53(12):5046-54. doi: 10.1128/AAC.00774-09. Dr. Felix Lötsch 18
 Epub 2009 Sep 21. PMID: 19770275; PMCID: PMC2786356.

VIM

 • Verona Integron-Encoded Metallo-beta-Laktamase

 • 1999 in Italien erstbeschrieben in P. aeruginosa

 • 2003 erstmals in K. pneumoniae in der Türkei
 • K. pneumoniae, P. aeruginosa, E. cloacae

 • In ehemaligen Endemiegebieten in Europa
 zunehmend durch KPC ersetzt
 • Trendumkehr seit Ceftazidim/Avibactam

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In-vitro Evidenz für Cefiderocol bei NDM

 • SIDERO-CR (Gram-negative Isolate aus 23 europäischen
 Ländern)

 • Interpretation nach EUCAST (MIC =/< 2mg/L)

 Christopher Longshaw, Davide Manissero, Masakatsu Tsuji, Roger Echols, Yoshinori Yamano, In
 vitroactivity of the siderophore cephalosporin, cefiderocol, against molecularly characterized, carbapenem- Neue Carbapenemasen
 non-susceptible Gram-negative bacteria from Europe, JAC-Antimicrobial Resistance, Volume 2, Issue 3, Dr. Felix Lötsch 20
 September 2020, dlaa060, https://doi.org/10.1093/jacamr/dlaa060

In-vitro Evidenz für Cefiderocol bei NDM

 • Carbapenemase-produzierende Isolate aus Deutschland

 • Interpretation nach EUCAST (MIC =/< 2mg/L)

 M. Kresken, M. Korte-Berwanger and S.G. Gram-negative bacterial pathogens from Germany, International
 Journal of Antimicrobial Agents, https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag. 2020.106128 Neue Carbapenemasen
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In-vitro Evidenz für Cefiderocol bei VIM

 • SIDERO-CR (Gram-negative Isolate aus 23 europäischen Ländern)

 • Interpretation nach EUCAST (MIC =/< 2mg/L)

 Christopher Longshaw, Davide Manissero, Masakatsu Tsuji, Roger Echols, Yoshinori Yamano, In
 vitroactivity of the siderophore cephalosporin, cefiderocol, against molecularly characterized, carbapenem- Neue Carbapenemasen
 non-susceptible Gram-negative bacteria from Europe, JAC-Antimicrobial Resistance, Volume 2, Issue 3, Dr. Felix Lötsch 22
 September 2020, dlaa060, https://doi.org/10.1093/jacamr/dlaa060

In-vitro Evidenz für Cefiderocol bei VIM

 • Carbapenemase-produzierende Isolate aus Deutschland

 • Interpretation nach EUCAST (MIC =/< 2mg/L)

 M. Kresken, M. Korte-Berwanger and S.G. Gram-negative bacterial pathogens from Germany, International
 Journal of Antimicrobial Agents, https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag. 2020.106128 Neue Carbapenemasen
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L1

 • Intrinsisch von Stenotrophomonas maltophilia
 • Keine Aktivität gegen Aztreonam

 • Zusätzlich L2 (Serin-beta-Laktamase) mit Aktivität gegen
 Aztreonam

 Biagi et al. Activity of Cefiderocol Alone and in Combination with Levofloxacin, Minocycline, Polymyxin B,
 or Trimethoprim-Sulfamethoxazole against Multidrug-Resistant Stenotrophomonas maltophilia. Antimicrob Neue Carbapenemasen
 Agents Chemother. 2020 Aug 20;64(9):e00559-20. doi: 10.1128/AAC.00559-20. PMID: 32571820; PMCID: Dr. Felix Lötsch 24
 PMC7449157.

OXA-48
 • Erstmals 2004 in Türkei aus klinischer Probe (K.p.)

 • Außerhalb Türkei erstmals 2010 in Brüssel

 • Mittlerer Osten, Türkei, Nordafrika häufigste
 Carbapenemase

 • meist Plasmid-kodiert, daher verschiedenste
 Enterobacterales
 • Verbreitung über Plasmide >>> klonale Expansion

 • Verschiedene Abkömmlinge (OXA-48-like):
 • OXA-162, OXA-244 -> Europa
 • OXA-181, OXA-232 -> Indischer Subkontinent, SSA
 • OXA-204, OXA-245, OXA-247, OXA-436, OXA-484
 and OXA-519

 Pitout JDD, Peirano G, Kock MM, Strydom KA, Matsumura Y. The Global Ascendency of OXA-48-Type
 Carbapenemases. Clin Microbiol Rev. 2019 Nov 13;33(1):e00102-19. doi: 10.1128/CMR.00102-19. Neue Carbapenemasen
 PMID: 31722889; PMCID: PMC6860007. Dr. Felix Lötsch 25

OXA-48

• Hydrolyse von Amino-, Carboxy und Ureidopenicilline, sowie 1 & 2. Gen
 Cephalosporine

• Keine Hydrolyse von Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefepim
 • Oft mit ESBL kombiniert

• Aktivität gegen Imipenem >>> Meropenem
 MBL (NDM, VIM, KPC OXA-48-like
 …)
 Ceftazidim/ Avibactam
 Meropenem/
 Vaborbactam
 Ceftolozan/ Tazobactam
 Imipenem/ Cilastatin/
 Relebactam
 Cefiderocol

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OXA-48

 • SIDERO-CR (Gram-negative Isolate aus 23 europäischen
 Ländern)

 • Interpretation nach EUCAST (MIC =/< 2mg/L)

 Christopher Longshaw, Davide Manissero, Masakatsu Tsuji, Roger Echols, Yoshinori Yamano, In
 vitroactivity of the siderophore cephalosporin, cefiderocol, against molecularly characterized, carbapenem- Neue Carbapenemasen
 non-susceptible Gram-negative bacteria from Europe, JAC-Antimicrobial Resistance, Volume 2, Issue 3, Dr. Felix Lötsch 27
 September 2020, dlaa060, https://doi.org/10.1093/jacamr/dlaa060

OXA-48

 • Carbapenemase-produzierende Isolate aus Deutschland

 • Interpretation nach EUCAST (MIC =/< 2mg/L)

 M. Kresken, M. Korte-Berwanger and S.G. Gram-negative bacterial pathogens from Germany, International
 Journal of Antimicrobial Agents, https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag. 2020.106128 Neue Carbapenemasen
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Carbapenemasen in CREDIBLE-CR
 EUCAST
 breakpoint

 Non-carbapenemase (n=4)
 6 NDM (n=4)
 OXA-48-like (n=4)
 Number of isolates (N=31)

 5 KPC (n=12)
 VIM (n=2)
 NDM + OXA-48-like (n=3)
 4

 3

 2

 *
 1

 * * *
 0
 ≤0.03 0.06 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 ≥16
 Cefiderocol MIC, mg/L
 *Non-survivor d28

 Data from Shionogi
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Carbapenemasen in CREDIBLE-CR

 Cefiderocol Sustained cure at Survival at Day
 Clinical cure at
 Ambler class β-lactamase (n) MIC range, FUP, 28,
 TOC, % (n/N)
 mg/L % (n/N) % (n/N)

 A KPC (12) 0.12–2 67 (8/12) 58 (7/12) 75 (9/12)

 B NDM (4) 2–16 75 (3/4) 75 (3/4) 75 (3/4)

 B VIM (2) 0.25–1 100 (2/2) 100 (2/2) 100 (2/2)

 OXA-48/232-like
 D 0.12–2 75 (3/4) 75 (3/4) 100 (4/4)
 (4)
 NDM +
 Mixed OXA-48/232-like 1–4 67 (2/3) 33 (1/3) 0 (0/3)
 (3)

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OXA-244
 • 2011 in Málaga, Spanien, erstbeschrieben (Kp; Aszites)
 • Expansion in E. coli
 • zumeist Urinproben (community-acquired UTIs)

 • 1 Aminosäurensubstitution Differenz zu OXA-48

 European Centre for Disease Prevention and Control. OXA-244-producing Escherichia coli in the European
 Union/European Economic Area and the UK since 2013 – 18 February 2020. ECDC: Stockholm; 2020. Neue Carbapenemasen
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• Relativ geringe hydrolytische Aktivität
 • EUCAST klinische breakpoints -> erscheint empfindlich
 • EUCAST screening breakpoints -> (meist) über cut-off
 • kein Wachstum in Screening-Medien für NDM oder KPC

• Sequenzierung notwendig zur Unterscheidung von OXA-48

• meist Coproduktion von ESBL

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OXA-244

• mögliche Assoziation zu Reisen / Hospitalisierung im östlichen Mittelmeerraum

• Nahrungsmittel nicht sicher ausgeschlossen als Vektor

 „The risk of OXA-244- producing E. coli spreading further in the EU/EEA is likely to be
 high, given the rapid and simultaneous increase in multiple countries, and the
 difficulties with laboratory detection“

 • Unmittelbare Auswirkung auf Behandlungserfolg unklar!

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OXA in Acinetobacter baumannii

• Akquirierte Carbapenemasen

• OXA-23-like, OXA-24/40-like und OXA-58-like

• Im Gegensatz zu OXA-48-like kein Effekt von Avibactam

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OXA in Acinetobacter baumannii

 Christopher Longshaw, Davide Manissero, Masakatsu Tsuji, Roger Echols, Yoshinori Yamano, In
 vitroactivity of the siderophore cephalosporin, cefiderocol, against molecularly characterized, carbapenem- Neue Carbapenemasen
 non-susceptible Gram-negative bacteria from Europe, JAC-Antimicrobial Resistance, Volume 2, Issue 3, Dr. Felix Lötsch 35
 September 2020, dlaa060, https://doi.org/10.1093/jacamr/dlaa060

OXA in Acinetobacter baumannii

 8 EUCAST
 PK/PD
 7 breakpoint
 Number of isolates (N=26)

 6
 Non-carbapenemase
 (n=1)
 5

 4 * OXA-72-like
 (n=1)

 3 NDM

 2 * * (n=1)

 * *
 OXA-23-like
 1 (n=22)

 0 * * * * * * OXA-23-like + NDM
 (n=1)
 .0
 3 06 12
 5 25 0.
 5 1 2 4 8
 ≥1
 6
 ≤0 0. 0. 0.
 Cefiderocol MIC, mg/L

 Data from Shionogi
 Neue Carbapenemasen
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Cefiderocol aus Public Health Perspektive

• Neue beta-Laktam-Option für Carbapenem-resistente Gram-negative Bakterien

• Mit Aztreonam (cave: meist auch ESBL-Bildner) einzige verfügbare beta-Laktam-Option für MBL-Bildner

• In vitro beta-Laktam-Option für OXA-23, OXA-24/40 oder OXA-58-like bildenden A. baumannii, jedoch numerisch
 mehr non-survivors in Cefiderocol-Arm (CREDIBLE-CR)

• Mit Ceftazidim / Avibactam einzige verfügbare beta-Laktam-Option für OXA-48-like Bildner

• Eine (von mehreren) verfügbaren Optionen für KPC-Bildner

 KPC-Bildner
 MBL-Bildner OXA-48-like
 Bildner
 (NDM, VIM,
 etc.)
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Herzlichen Dank für Ihre
 Aufmerksamkeit!

 felix.loetsch@meduniwien.ac.at

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