NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT - Ein aktueller Überblick über die F&E-Programme von DNDi
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NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT Ein aktueller Überblick über die F&E-Programme von DNDi
DNDi NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT
Bild: Neil Brandvold - DNDi
In ihrer 20121 veröffentlichten Roadmap für vernachlässigte Tropenkrankheiten
hat sich die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die Eliminierung der
Schlafkrankheit (Humane Afrikanische Trypanosomiasis, kurz HAT) als
öffentliches Gesundheitsproblem bis 2020 zum Ziel gesetzt. Während
die Fallzahlen weiter sinken und 20172 auf unter 1.500 fielen, sind
innovative Behandlungen notwendig, um die Grenzen der derzeitigen
Behandlungsmöglichkeiten zu überwinden und so dieses ehrgeizige Ziel zu
erreichen und vor allem zu halten.
HAT ist eine vernachlässigte Krampfanfälle, Koma und (Drugs for Neglected Diseases
Tropenkrankheit (NTD), die die schließlich den Tod hervorrufen. initiative - DNDi), HAT bei
afrikanischen Länder südlich der Fünfundsechzig Millionen ihren Forschungs- und
Sahara betrifft. Ohne rechtzeitige Menschen, die hauptsächlich Entwicklungs(F&E)-Bemühungen
Diagnose und Behandlung in ländlichen Gebieten Ost-, Priorität einzuräumen, da dringend
ist die Schlafkrankheit in der West- und Zentralafrikas leben, neue, einfachere und sicherere
Regel tödlich, da die Parasiten sind von der Schlafkrankheit Behandlungen benötigt werden.
das zentrale Nervensystem bedroht. Bei ihrer Gründung im Damals waren die Behandlungen
befallen und neurologische Jahr 2003 entschied sich die sehr kompliziert oder mit
Veränderungen verursachen, gemeinnützige Forschungs- erheblichen Nebenwirkungen
die zunächst Schlafstörungen, und Entwicklungsorganisation verbunden, sodass bis zu 5 % der
Empfindungsstörungen, Initiative Medikamente gegen behandelten Patienten starben.3
psychiatrische Störungen, vernachlässigte Krankheiten
1 Accelerating work to overcome the global impact of neglected tropical diseases – A roadmap for implementation. WHO, 2012.
http://unitingtocombatntds.org/wp-content/uploads/2017/11/who_ntd_roadmap.pdf
2 http://www.who.int/neglected_diseases/news/criteria-eliminate-sleeping-sickness/en/
3 Treatment options for second-stage gambiense human African trypanosomiasis. Gilles Eperon, Manica Balasegaram, Julien
Potet, Charles Mowbray, Olaf Valverde and François Chappuis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Nov 1; 12(11): 1407–1417. doi:
10.1586/14787210.2014.959496
2
DNDi NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT
Um einen schnellen und Schlafkrankheit seit 25 Jahren. Eliminierung der Krankheit zu
greifbaren Nutzen für Patienten unterstützen, konzentrierte
und Gesundheitspersonal zu Trotz der erheblichen sich die langfristige Strategie
erzielen, verfolgte DNDi zunächst Verbesserungen durch von DNDi auf die Entwicklung
eine kurzfristige Strategie, um NECT bestand weiterhin die völlig neuer und innovativer
die Sicherheit und Wirksamkeit Herausforderung, Behandlungen oraler Therapien: Fexinidazol,
der Kombination vorhandener in sehr abgelegenen Gebieten das im November 2018 von der
Medikamente zur Behandlung der zugänglich zu machen. Europäischen Arzneimittel-
Schlafkrankheit nachzuweisen. Agentur als erste rein orale
Die 2009 entwickelte Nifurtimox- Um den Krankheitsverlauf Behandlung für die durch
Eflornithin-Kombinationstherapie radikaler zu verbessern und Trypanosoma brucei gambiense
(NECT) war das erste neue nachhaltige globale und nationale ausgelöste Schlafkrankheit
Medikament gegen die Bemühungen zur Kontrolle oder empfohlen wurde, und Acoziborol.
Als ich mit meiner
Frau ins Krankenhaus
kam, wurde bei mir
die Schlafkrankheit
diagnostiziert. Meine
Frau weinte, als sie
das hörte. Ich bin
derjenige, der meine
neun Kinder ernährt –
im Krankenhaus zu sein
bedeutet, dass ich nicht
für sie sorgen kann.
Der 50-jährige Kleinbauer Pablo Loela
wird im Masamuna-Krankenhaus in
der Provinz Kwilu der Demokratischen
Republik Kongo wegen Schlafkrankheit
behandelt. Da Pablo begann, tagsüber
zu schlafen und unter Kopfschmerzen,
Schwindel und Bauchschmerzen zu
leiden, ging er zum Krankenhaus. Pablo
musste 10 Tage im Krankenhaus bleiben,
um behandelt zu werden – er blieb so
10 Tage von seiner Arbeit fern, mit der er
seine Familie ernährt.
Bild: Neil Brandvold - DNDi
3
DNDi NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT
Schlafkrankheit kurz
vor der Ausrottung
Die Schlafkrankheit wird durch Die Krankheit verläuft in
zwei Unterarten eines Parasiten zwei Stadien. Im frühen,
verursacht, die beide von der hämolymphatischen Stadium
Tsetsefliege übertragen werden: (Stadium 1) treten Symptome
Trypanosoma brucei gambiense wie Fieber oder Schüttelfrost 78%
(g-HAT), der für 98 % der auf, wodurch es schwerfällt,
gemeldeten Schlafkrankheitsfälle die Schlafkrankheit von Malaria der 2017
verantwortlich ist 4 , und T. b. oder anderen Krankheiten zu gemeldeten Fälle
rhodesiense (r-HAT). Während der unterscheiden. Daher wird treten in der DR
Mensch das Reservoir für g-HAT sie oft übersehen oder falsch Kongo auf.
ist, bilden Tiere das Reservoir für diagnostiziert. Im späteren
r-HAT. meningoenzephalitischen
Stadium (Stadium 2) überwindet
g-HAT-Fälle ist in 24 Ländern der Parasit die Blut-Hirn-
West- und Zentralafrikas Schranke und verursacht
Die Schlafkrankheit
endemisch, r-HAT in 13 Ländern schwere neurologische ist in der Regel
Ost- und Südafrikas. Die Störungen, wie Störungen des tödlich, wenn sie
Mehrheit der Patienten lebt in der Schlafzyklus, neurologische
Demokratischen Republik Kongo, Symptome und eine zunehmende nicht behandelt wird.
wo 2017 5 78 % der g-HAT-Fälle Verschlechterung der geistigen
gemeldet wurden, gefolgt von der Fähigkeiten.
Zentralafrikanischen Republik,
Guinea und dem Tschad.
Verbreitung der
humanen afrikanischen
Trypanosomiasis
(2012 – 2016)6
g-HAT ist in 24 Ländern
West- und Zentralafrikas
endemisch, r-HAT in
13 Ländern Ost- und
Südafrikas.
4 WHO-Factsheet zur humanen afrikanischen Trypanosomiasis, Februar 2018. http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/
trypanosomiasis-human-african-(sleeping-sickness).
5 Datenbank Global Health Observatory der WHO. 2017. http://apps.who.int/gho/data/node.main.A1636?lang=en
6 Franco JR, Cecchi G, Priotto G, Paone M, Diarra A, et al. (2018) Monitoring the elimination of human African trypanosomiasis: Update to
2016. PLOS Neglected Tropical Diseases 12(12): e0006890. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006890
4
DNDi NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT
DIE GESCHICHTE DER SCHLAFKRANKHEIT
60000
50000
40000
30000
20000
10000
0
Kolonialzeit: In den 1890er Zusammenbruch des Systems erhalten und die Krankheit unter
Jahren sterben im damaligen mobiler Behandlungsteams, Kontrolle zu bringen. Geldgeber,
Belgisch-Kongo 500.000 und im mit Konflikten und Instabilität, insbesondere Belgien, erneuern
von Großbritannien kontrollierten die das Wiederauftreten der ihre Unterstützung. 2009 wird
Uganda mehr als 200.000 Schlafkrankheit weiter verstärken. eine neue Kombinationstherapie
Menschen an der Schlafkrankheit. Es kommt zu einer neuen Epidemie namens NECT eingeführt, die von
In den 1920er Jahren werden DNDi und Partnern entwickelt
mobile Behandlungsteams wurde und eine hochtoxische
gebildet, die der „Jamot-Methode“
Die Geschichte der Behandlung auf Arsenbasis
der systematischen aktiven Schlafkrankheit ist ersetzt, die 5 % der Patienten nicht
Fallerkennung und -behandlung durch das Auftreten überleben. Die Zahl der gemeldeten
folgen. Ziel ist es, den Parasiten Fälle sinkt erstmals seit
aus dem menschlichen Reservoir
tödlicher Epidemien Jahrzehnten wieder unter 10.000.
zu eliminieren. geprägt, zwischen denen
Jahrzehnte liegen, in denen 2010er Jahre: Im Jahr 2012
1960er Jahre: Mit diesem Ansatz startet die WHO ihre Roadmap,
die Krankheit weitgehend
gelingt es, die Zahl der Fälle auf einen umfassenden Plan zur
unter 5.000 pro Jahr zu reduzieren. unter Kontrolle zu sein Kontrolle, Eliminierung und
Dieser Rückgang der Prävalenz scheint. Ausrottung von 17 NTDs – darunter
und die nach der Unabhängigkeit auch der Schlafkrankheit –,
der meisten endemischen Länder der bis 2020 erreicht werden
stark eingeschränkten Ressourcen mit bis zu 35.000 gemeldeten Fällen soll. Globale Gesundheits- und
führen dazu, dass die Maßnahmen pro Jahr. Einige Dörfer melden Entwicklungsorganisationen und
zur Eindämmung der Krankheit, sogar Fallzahlen, die 50 % der die Pharmaindustrie verpflichten
einschließlich der Vektorkontrolle Gesamtbevölkerung entsprechen. sich in der Londoner Erklärung,
und des Einsatzes mobiler auf die Erreichung der WHO-
Behandlungsteams, drastisch 2000er Jahre: Die Eliminierungsziele 2020 für 10
reduziert werden. Die Folge: Die Weltgesundheitsorganisation NTDs hinzuarbeiten. 2017 lag die
Krankheit tritt allgemein wieder (WHO) unterzeichnet Gesamtzahl der gemeldeten HAT-
auf. Spendenvereinbarungen mit Fälle unter 1.500 und setzte damit
Pharmaunternehmen wie Aventis den rückläufigen Trend der letzten
1990er Jahre: Der Entzug (später Sanofi) und Bayer, um Jahre nach der Einführung von
externer Hilfe führt zum Zugang zu Behandlungen zu NECT fort.
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DNDi NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT
Einfache, sichere und wirksame
Behandlungen näher am Patienten
Vor 2009 war es äußerst schwierig, die beste Behandlung der
Die langfristige F&E-
Schlafkrankheit, Eflornithin, in den von der Krankheit betroffenen
Strategie von DNDi Regionen zu verteilen und zu verabreichen.
bleibt weiterhin die
Allzu oft blieb Ärzten nichts anderes übrig, als Melarsoprol,
Identifizierung und
ein hochgiftiges, arsenhaltiges Medikament, zu verwenden. Die
Entwicklung zweier Behandlungen verbesserten sich 2009 radikal, als in klinischen
völlig neuen, oralen Studien von Epicentre/Ärzte ohne Grenzen (MSF)/DNDi die Sicherheit
Medikamente, die sowohl und Wirksamkeit einer sichereren und kürzeren Nifurtimox-
Eflornithin-Kombinationstherapie (NECT) belegt wurde.
gegen beide Subspezies
Stadien der Erkrankung Die längerfristige F&E-Strategie von DNDi besteht weiterhin in
als auch beide wirksam der Identifizierung und Entwicklung von zwei völlig neuen oralen
Wirkstoffen, die in beiden Stadien der Erkrankung sowie gegen beide
sind und zu Hause Unterarten des Parasiten wirksam sind und zu Hause angewendet
eingenommen werden werden können. Heute ist dieses ehrgeizige Ziel mit Fexinidazol und
können. Acoziborol fast erreicht.
Bild: Neil Brandvold - DNDi
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DNDi NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT
Vor 2009: toxische
oder komplizierte Melarsoprol - So schmerzhaft, dass es als „Feuer in den
Adern“ bezeichnet wurde. 5 % der Patienten starben durch
Behandlungen dieses Arsenderivat.
Eflornithin - So schwierig zu transportieren, zu verteilen
und zu verabreichen, dass 14 Tage Krankenhausaufenthalt
und 56 intravenöse Infusionen erforderlich waren.
Die erste
Behandlungsrevolution: NECT: Wird jetzt in allen endemischen Ländern zur
Behandlung aller g-HAT-Patienten im Stadium 2
NECT (2009) eingesetzt. Sicher, wirksam und kürzer für Patienten und
Gesundheitspersonal.
Die Behandlung ist jedoch nach wie vor umständlich,
schwierig zu befördern, zu lagern und zu verabreichen; die
Patienten müssen weiterhin ins Krankenhaus eingeliefert
werden, um die intravenösen Infusionen zu erhalten, und sich
einer Rückenmarkspunktion unterziehen, damit das Stadium
der Krankheit bestimmt werden kann. Die Notwendigkeit,
eine einfache, sichere und wirksame Behandlung so nah wie
möglich zum Patienten zu bringen, bleibt bestehen.
Bild: Xavier Vahed - DNDi
Bahnbrechende
Veränderung: Mit
einfachen, sicheren FEXINIDAZOL: DAS ERSTE REIN ORAL ANZUWENDENDE
HEILMITTEL – Das Ergebnis des Screenings von Wirkstoff-
und wirksamen oralen Datenbanken durch DNDi: Fexinidazol wird zehn Tage lang
Therapien, die für beide aus einer täglichen Dosis Tabletten bestehen und für beide
Krankheitsstadien Stadien der Erkrankung gleich sein.
geeignet sind, wird
es möglich sein, den
Patienten näher an ACOZIBOROL: EINE DOSIS FÜR EINE BEHANDLUNG?
Acoziborol ist der erste neue Wirkstoff von DNDi, der
seinem Zuhause zu aus dem eigenen Programm zur Leitstruktur-Optimi-
behandeln. erung hervorgegangen ist und in die klinische Entwick-
lung überführt wird. Dank einer ungewöhnlich langen
Halb- wertszeit bei Tests an gesunden Probanden konnte
Acoziborol als Einzeldosis verabreicht werden. Wenn sich
Acoziborol als sicher und wirksam erweist, wird es zu einem
Schlüsselinstrument werden, um die Eliminierung der
Krankheit nach 2020 aufrechtzuerhalten.
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DNDi NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT
Fexinidazol: die erste rein orale
Behandlung der Schlafkrankheit
Fexinidazol ist der erste neue Wirkstoff, der von DNDi entwickelt wurde. An allen Phasen der
Arzneimittelentwicklung – vom Labor bis zum Patienten – war DNDi maßgeblich beteiligt. Die Geschichte
von Fexinidazol veranschaulicht die Vorteile des alternativen F&E-Ansatzes von DNDi, der die Bedürfnisse
der Patienten in den Mittelpunkt stellt und die Kapazitäten von Akteuren aus allen Sektoren nutzt, darunter
Pharmaunternehmen, medizinische humanitäre Organisationen, Gesundheitsministerien endemischer Länder
und die Weltgesundheitsorganisation.
2005 2009 2011
Das Screening von Wirkstoff- DNDi und Sanofi gehen Mit Unterstützung der WHO
Datenbanken wird durch DNDi eine Partnerschaft für bitten DNDi und Sanofi die
auf den Weg gebracht, um Entwicklung und Herstellung US-amerikanische Food
in Zusammenarbeit mit dem ein. In einer Vereinbarung and Drug Administration
Schweizerischen Tropen- und zur Zusammenarbeit bei der (FDA) und die Europäische
Public Health-Institut (Swiss TPH) Entwicklung, Herstellung und Arzneimittel-Agentur
Aktivitätsprofile von mehr als Bereitstellung von Fexinidazol (EMA) um ein gemeinsames
700 verschiedenen potenziellen ist DNDi für die präklinische, wissenschaftliches
Substanzen aus 15 verschiedenen klinische und pharmazeutische Gutachten zum klinischen
akademischen und industriellen Entwicklung verantwortlich, Entwicklungsplan für
Quellen zu erstellen. Dazu gehört während Sanofi die industrielle Fexinidazol. Das führt zur
das Testen auf Aktivität gegen den Entwicklung, Zulassung, Entwicklung eines Protokolls
die Schlafkrankheit auslösenden Herstellung und Bereitstellung für eine einzelne Phase-II/
Parasiten. Diese Anstrengungen des Medikaments übernimmt. III-Zulassungsstudie zum
führen zur Identifizierung von Nachweis der Sicherheit
Fexinidazol, dessen präklinische und Wirksamkeit von
Entwicklung in den 1970er Jahren Fexinidazol, mit NECT als
von Hoechst (heute Sanofi) Vergleichspräparat.
begonnen wurde. Fexinidazol
wurde jedoch nicht in klinischen
Studien untersucht.
2007 2010
Präklinische Studien beginnen. Phase-I-Studien beginnen.
Sanofi stellt frühe Formen DNDi führt klinische Studien
des Wirkstoffs, Daten und durch, in denen die Sicherheit
Empfehlungen zur Verfügung, und Pharmakokinetik von
die auf dem früheren Fexinidazol bei menschlichen
Entwicklungsprogramm von Probanden bewertet wird, die
Hoechst basieren. DNDi führt Einzel- und Mehrfachdosen
ausführliche, für die Zulassung erhalten.
vorgeschriebene Toxizitätsstudien
durch. Dazu gehören auch Studien
zur Sicherheitspharmakologie
sowie Tierstudien, die zeigen,
dass Fexinidazol ein gutes
Sicherheitsprofil hat.
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DNDi NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT
2018
Die Europäische Arzneimittel-Agentur
empfiehlt Fexinidazol als erste rein orale
Behandlung, die sich für beide Stadien
der durch T. b. gambiense ausgelösten
Schlafkrankheit als wirksam erwiesen hat.
Fexinidazol könnte den Krankenhausaufenthalt
überflüssig machen und die Anzahl der
Lumbalpunktionen reduzieren.
2012
Eine Phase-II/III- 2016
Zulassungsstudie mit Patienten
im fortgeschrittenen Stadium Eine Phase-IIIb-Studie
der Schlafkrankheit (g-HAT) wird mit speziellen
beginnt in der Demokratischen Bevölkerungsgruppen
Republik Kongo (DR Kongo) begonnen, die von früheren
und der Zentralafrikanischen Studien ausgeschlossen
Republik, mit dem Nationalen waren, darunter schwangere
Kontrollprogramm der DR oder stillende Frauen sowie
Kongo (PNLTHA) in einer Patienten mit schlechtem
Schlüsselposition bei der Ernährungszustand oder
Durchführung dieser Studie. chronischen Krankheiten. Die
An zehn Studienzentren in Patienten werden entweder
der DR Kongo und in der im Krankenhaus oder zu
Zentralafrikanischen Republik Hause behandelt. So werden
werden 394 Patienten rekrutiert. auch vorläufige Informationen
Ärzte ohne Grenzen unterstützt über die Einhaltung der
dabei zwei Studienzentren an Therapie und die Wirksamkeit
schwer zugänglichen Orten. bei ambulanten Patienten
gesammelt.
2014
2017
Die Studie wird um weitere
Kohorten ergänzt. An Die Ergebnisse bestätigen,
acht Studienzentren in der dass Fexinidazol
DR Kongo werden zwei sicher und wirksam ist und
weitere Kohorten gestartet signifi kante
– eine mit 230 erwachsenen Vorteile gegenüber NECT
Patienten in Stadium 1 bietet, da es
und frühem Stadium 2 beide Stadien der Krankheit
der Erkrankung und eine behandelt und
weitere mit 125 Kindern im oral verabreichbar ist. Der
Alter zwischen sechs und 14 Europäischen
Jahren. Arzneimittel-Agentur wurde
gemäß Artikel 58
ein Dossier für die Behandlung
von g-HAT in
beiden Stadien der Krankheit
vorgelegt.
9
DNDi NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT
Übersicht über die von DNDi
durchgeführten klinischen
Fexinidazol-Studien
> 2 Millionen Über einen Zeitraum von fünf Jahren wurden an 10 Studienzentren
Menschen in der Demokratischen Republik Kongo (DR Kongo) und der
>2M wurden auf
Schlafkrankheit
Zentralafrikanischen Republik 749 Patienten in drei klinische Studien
einbezogen, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Fexinidazol zu
bestimmen. Mehr als zwei Millionen Menschen wurden im Rahmen der
untersucht Studie auf die Schlafkrankheit untersucht. Die Studienleitung wurde
vom Nationalen Schlafkrankheits-Kontrollprogramm der DR Kongo
(PNLTHA) übernommen. Außerdem haben verschiedene Partner der
749 Patienten HAT-Plattform mitgewirkt.
749 in 3 Studien
Die Ergebnisse, die im Oktober 2017 7 in der Fachzeitschrift The Lancet
veröffentlicht wurden, zeigen, dass Fexinidazol sicher und wirksam ist.
Vor der Durchführung der Studie wurde nach einer Umfrage bei Ärzten
eine akzeptable Unterlegenheitsmarge von Fexinidazol gegenüber
NECT auf 13 % festgelegt. Diese basiert auf dem signifikanten
Vorteil, die eine Behandlung bietet, die oral verabreicht werden
kann und sowohl die Notwendigkeit einer Rückenmarkspunktion zur
Bestimmung des Krankheitsstadiums als auch den systematischen
Krankenhausaufenthalt der Patienten überflüssig machen könnte.
FEX004 Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit Die Studie bestätigt die Wirksamkeit von Fexinidazol
(2012-2016) von Fexinidazol bei Erwachsenen in Stadium bei Patienten in Stadium 2 der Schlafkrankheit
394 Patienten 2 der Schlafkrankheit (g-HAT) im Vergleich zu (g-HAT). Innerhalb des akzeptablen Differenzbereichs
NECT. von -13 % betrug die Erfolgsrate nach 18 Monaten
91,2% für Fexinidazol gegenüber 97,6 % für NECT.
Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit
FEX005 von Fexinidazol bei Erwachsenen in Stadium
(2014-2017) 1 und frühem Stadium 2 der Schlafkrankheit Die Studien bestätigen die Wirksamkeit von
230 Patienten (g-HAT) im Vergleich zu historischen Daten zu Fexinidazol bei Patienten in Stadium 1 und frühem
NECT. Stadium 2 der Schlafkrankheit (g-HAT). Zwölf Monate
nach der Behandlung lag die Erfolgsrate bei 98,7 %
FEX006 Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit und bei Kindern bei 97,6 % (95 % KI [93,1 % – 99,5 %]).
(2014-2017) von Fexinidazol bei Kindern im Vergleich zu
125 Patienten historischen Daten zu NECT.
Eine weitere Studie (FEX 009), die liefern, die in früheren Fexinidazol- der Therapie und die Wirksamkeit
2016 begann, wird Informationen Studien nicht berücksichtigt wurden. bei ambulanten Patienten
über spezielle Bevölkerungsgruppen Je nach Gesundheitszustand gesammelt. Bislang (November
(einschließlich schwangerer oder werden die Patienten entweder 2018) wurden 104 Patienten (von
stillender Frauen und Patienten mit im Krankenhaus oder zu Hause 174) an neun Studienzentren in der
schlechtem Ernährungszustand behandelt. So werden vorläufige Demokratischen Republik Kongo
oder chronischen Krankheiten) Informationen über die Einhaltung und Guinea rekrutiert.
7 Oral fexinidazole for late-stage African Trypanosoma brucei gambiense trypanosomiasis: A pivotal multicentre, randomized, non-inferiority
trial. Kande Betu Ku Mesu V, Mutombo Kalonji W, Bardonneau C, Valverde Mordt O, Blesson S, Simon F, Delhomme S, Bernhard S, Kuziena W,
Fina Lubaki JP, Lumeya Vuvu S, Nganzobo Ngima P, Mahenzi Mbembo H, Ilunga M, Kasongo Bonama A, Amici Heradi J, Lumaliza Solomo JL,
Mandula G, Kaninda Badibabi L, Regongbenga Dama F, Kavunga Lukula P, Ngolo Tete D, Lumbala C, Scherrer B, Strub-Wourgaft N, Tarral A.
The Lancet 2017, doi: 10.1016/S0140-6736(17)32758-7. https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2817%2932758-7
10DNDi NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT
EINE ZULASSUNGSSTRATEGIE, DIE DEN ZUGANG ZU BEHANDLUNGEN ERLEICHTERN SOLL
Zu den nächsten Schritten gehört die Zusammenarbeit mit der WHO und den Mitgliedsstaaten der
HAT-Plattform zur Ausweitung der Zugangsprogramme.
Nach diesen Ergebnissen außerhalb der Europäischen und Überprüfung des
reichte Sanofi, DNDis Union bestimmt sind. Dossiers wurden Por tugal als
industrieller Par tner für Im November 2018 empfahl Berichterstatter, das Vereinigte
Fexinidazol, im Dezember 2017 die EMA Fexinidazol als erste Königreich und die Niederlande
ein Dossier zur Überprüfung rein orale Behandlung für als Ko-Berichterstatter und
durch die Europäische die durch T. b. gambiense Uganda und die Demokratische
Arzneimittel-Agentur (EMA) ein. ausgelöste Schlafkrankheit Republik Kongo als
und ebnete damit den Weg für Beobachterländer ausgewählt.
Die EMA hat Fexinidazol die Zulassung von Fexinidazol
nach einem speziellen in endemischen Ländern und Im November 2018 empfahl
Ver fahren namens „Ar tikel seine Bereitstellung durch die die EMA Fexinidazol als erste
58“ geprüft. Dieses Ver fahren WHO. rein orale Behandlung für
ermöglicht es der EMA, in die durch T. b. gambiense
Zusammenarbeit mit der Fexinidazol wurde von der ausgelöste Schlafkrankheit
Weltgesundheitsorganisation EMA zuvor ein beschleunigtes und ebnete damit den Weg für
(WHO) ein wissenschaftliches Ver fahren zugesagt, damit die Zulassung von Fexinidazol
Gutachten für die Beur teilung Patienten in HAT-endemischen in endemischen Ländern und
von Arzneimitteln abzugeben, Ländern Zugang zu Fexinidazol seine Bereitstellung durch die
die ausschließlich für Märkte haben. Für die Einreichung WHO.
10 STUDIENZENTREN FÜR DIE FEXINIDAZOL-STUDIEN (FEX004, FEX005, FEX006)
Batangafo Mehr als 200 Menschen
Zentralafrikanische Republik in der Demokratischen
Sudan Republik Kongo und der
Zentralafrikanischen
Kamerun Republik waren aktiv
Dingila
an DNDis fünfjähriger
klinischer Entwicklung von
Co
ngo Fexinidazol beteiligt. Durch
diesen beispiellosen Einsatz
nda
Isangi
entstanden Daten, die es
Uga
Gabon Kongo Sanofi ermöglichten, der
Ruanda
Europäischen Arzneimittel-
Agentur ein Zulassungsdossier
Mushie
Demokratische vorzulegen. Alle Daten wurden
Tansania
Bandundu Burundi
Bagata
Vanga
Republik Kongo von Kongolesen erhoben und
Kinshasa ver waltet, insbesondere vom
Masi Manimba Nationalen Schlafkrankheits-
Dipumba
Kontrollprogramm des Landes,
Katanda das eng mit dem nationalen und
Ngandanjika regionalen Gesundheitssystem
zusammenarbeitet.
Angola
Sambia
11DNDi NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT
Durchführung von klinischen
Studien in abgelegenen und
instabilen Gebieten
Bild: Neil Brandvold - DNDi
Der Weg vom DNDi-Büro in Eine große Herausforderung ist Eine zweite bedeutende
Kinshasa zum Studienzentrum in die politische Instabilität. Aufgrund Herausforderung ist die
Isangi beginnt am Inlandsflughafen des bewaffneten Konflikts in der Infrastruktur. Es ist unerlässlich,
der kongolesischen Hauptstadt Zentralafrikanischen Republik dass Pflegestationen, Labore und
und endet mehr als einen Tag sah sich DNDi 2013 gezwungen, andere Einrichtungen klinische
später nach einer Reise durch die Rekrutierung von Patienten zu Forschung betreiben, die der
das halbe Land auf einem stoppen. „Guten Klinischen Praxis“ (GCP)
Lastkahn über den Fluss Kongo. entspricht.
Zwischendurch: stundenlanges
Fahren auf unbefestigten, mit Die Studienstandorte wurden
Schlaglöchern übersäten Wegen, Die Demokratische an diese Standards angepasst –
Überquerung mehrerer Flüsse Republik Kongo und keine leichte Aufgabe, wenn man
und eingestürzter Brücken, die Zentralafrikanische bedenkt, dass sie weit abgelegen
Passieren von Kontrollpunkten. Republik stellen beide sind. Neun Behandlungseinheiten
In Isangi angekommen, müssen große Herausforderungen wurden renoviert und neu
Kanus benutzt werden, da es keine dar, die es zu bewältigen ausgestattet. Dabei wurden
Straßen gibt. Viele der Patienten gilt, um bessere auch Solarenergieanlagen und
können nur so erreicht werden. Behandlungsmöglichkeiten Generatoren installiert. Zur
für Patienten zu Ausstattung gehören jetzt auch
Doch für DNDis Studienteam n der entwickeln, die an der neue Mikroskope mit Kameras
DR Kongo ist Isangi noch einer der Schlafkrankheit leiden. und ein Piccolo-Analysegerät –
am einfachsten zu erreichenden ein vollautomatisches System
Orte. Die Demokratische Republik für Blutuntersuchungen –
Kongo und die Zentralafrikanische „Trotz dieser Einschränkung ist es sowie Defibrillatoren. Für die
Republik stellen beide große uns gelungen, mehr als die Hälfte Übermittlung von Prüfbögen
Herausforderungen dar, die es der behandelten Patienten weiter (CRF), die insbesondere
zu bewältigen gilt, um bessere zu beobachten“, so Dr. Francis für die Überwachung von
Behandlungsmöglichkeiten für Regongbenga, Studienleiter für die Sicherheitsparametern
Patienten zu entwickeln, die an der Zentralafrikanische Republik am erforderlich sind, wurde ein
Schlafkrankheit leiden. Standort Batangafo. Internetzugang eingerichtet.
12DNDi NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT
„Mit der klinischen Die Überwindung des Fachkräftemangels ist eine weitere Hürde. Über
Fexinidazol-Studie hat die HAT-Plattform – ein 2005 mit Unterstützung von DNDi gegründetes
sich alles geändert. Unser klinisches Forschungsnetzwerk zur Stärkung der Kapazitäten in
Krankenhaus sieht nicht endemischen Regionen – wurden Schulungen zu Diagnose- und
Behandlungsverfahren, Pharmakovigilanz, GCP-Richtlinien und sogar zur
nur nicht mehr wie ein
Entsorgung medizinischer Abfälle durchgeführt.
Bauernhof aus, sondern
die Gemeinde profitiert
Die gemeinsamen Erfahrungen von DNDi und dem Nationalen
auch von einer modernen Schlafkrankheits-Kontrollprogramm in der Demokratischen Republik
Einrichtung, und unsere Kongo zeigen, dass es möglich ist, ein Umfeld zu schaffen, das der
Arbeit ist einfacher Durchführung hochwertiger klinischer Studien förderlich ist. Durch diese
geworden“, meint Watson Bemühungen werden in endemischen Ländern nicht nur Kapazitäten für
Tawaba, der am Standort klinische Forschung aufgebaut und gestärkt, sondern sie bringen auch
Bagata in der DR Kongo als nachhaltige Vorteile für Forscher, Personal und Krankenhäuser sowie
Krankenpfleger arbeitet. für die Gesundheitssysteme im weiteren Sinne und damit letztlich für die
lokalen Gemeinschaften und Patienten.
Bild: Neil Brandvold - DNDi
13DNDi NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT
Ein Blick auf die Zukunft: Acoziborol,
eine orale Einzeldosis-Therapie
zur nachhaltigen Eliminierung der
Schlafkrankheit
Die Investitionen von DNDi in die F&E zur Schlafkrankheit enden
nicht mit Fexinidazol.
Ein Oxaborol, das ursprünglich Die Phase-I-Studien mit diesem Acoziborol bei der Europäischen
im Besitz des (später von Pfizer neuen Wirkstoff wurden 2015 Arzneimittel-Agentur gemäß
übernommenen) Unternehmens abgeschlossen. Sie ermöglichten Artikel 58 ist für 2021 geplant.
Anacor Pharmaceuticals war, es, die therapeutische Dosis zu In Kombination mit einem
wurde an der University of bestimmen, bei der als Einzeldosis Schnelltest verspricht Acoziborol
California San Francisco als aktiv drei Tabletten verabreicht werden. eine grundlegende Veränderung,
gegen HAT-Parasiten identifiziert Eine zulassungsrelevante Phase- da es einen „fokusbasierten“
und von einem Konsortium II/III-Studie begann im letzten Behandlungsansatz für entlegene
bestehend aus DNDi, Anacor, Quartal 2016. An elf Studienzentren Gebiete, Konfliktzonen und
SCYNEXIS, Pace University und in der Demokratischen Republik Beobachtungsstellen bietet,
Swiss TPH weiter untersucht. Kongo und Guinea wurden bisher in denen die Krankheit nach
(November 2018) 136 Patienten im einer breiteren Anwendung von
Die Wirkstoffoptimierung, die Spätstadium 2 und 34 Patienten im Fexinidazol vereinzelt wieder
die Untersuchung von über 1.000 Frühstadium rekrutiert. auftritt.
Substanzen umfasste, brachte
Acoziborol hervor, das Ende Die Einreichung eines Sollte sich Acoziborol als sicher
2009 als vielversprechender Zulassungsdossiers für und wirksam erweisen, wird es
präklinischer Kandidat für die die Behandlung der durch ein Schlüsselinstrument für die
durch T.b. gambiense ausgelöste T.b. gambiense ausgelösten nachhaltige Eliminierung der
Schlafkrankheit ausgewählt Schlafkrankheit (beide Stadien) mit Krankheit sein.
wurde.
In präklinischen Studien zeigte
sich, dass Acoziborol bei der
Behandlung einer Hirnform der
Krankheit bei Tieren sicher und
wirksam ist, wenn es oral in einer
Einzeldosis verabreicht wird.
Als Acoziborol an gesunden
Probanden getestet wurde,
wurde festgestellt, dass es
Bild: Sébastien Bolesch
eine ungewöhnlich lange
Halbwertszeit hat. Im März
2012 wurde Acoziborol DNDis
erster neuer Wirkstoff, der
aus dem eigenen Programm
zur Leitstruktur-Optimierung
hervorging und in die klinische
Entwicklung überführt wurde.
14DNDi NEUERE, EINFACHERE BEHANDLUNGEN FÜR DIE SCHLAFKRANKHEIT
NECT war die erste
Revolution in der
Behandlung der
Schlafkrankheit.
Fexinidazol könnte
die nächste sein.
Ich bin voller
Hoffnung für die
Bild: Xaxier Vahed- DNDi
Patienten und
die nationalen
Programme.
Dr. Wilfried Mutombo, DNDi-
Projektkoordinator für HAT
Partner von DNDi
Accelera, Italien; Advinus Therapeutics le Développement, Frankreich; Institut Republik und Guineas; Pace University, USA;
Ltd, Indien; Aesica, Großbritannien; Amatsi National de Recherche Biomédicale, Patheon, Großbritannien; Pfizer Inc., USA;
Aquitaine (ehemals Bertin Pharma), DR Kongo; Institut für Tropenmedizin Pfizer Inc. (ehemals Anacor Pharmaceuticals
Frankreich; Aptuit, Italien; Avista Pharma Antwerpen, Belgien; Labor für Mikrobiologie, Inc.), USA; PhinC, Frankreich; RCTs,
(ehemals SCYNEXIS), USA; Biotrial, Parasitologie und Hygiene, Universität Frankreich; Sanofi, Frankreich; SGS, Belgien;
Frankreich; Cardiabase, Frankreich; Antwerpen, Belgien; Luxemburger Institut SGS, Frankreich; Schweizerisches Tropen-
CBCO, DR Kongo; Centipharm, Frankreich; für Gesundheit, Luxemburg; Médecins Sans und Public Health-Institut, Schweiz; Theradis
Creapharm, Frankreich; Drugabilis, Frontières/Ärzte ohne Grenzen; Nationale Pharma, Frankreich; WHO-Abteilung für
Frankreich; Eurofins-Optimed, Frankreich; Kontrollprogramme der Demokratischen vernachlässigte Tropenkrankheiten (WHO-
HAT-Plattform; Institut de Recherche pour Republik Kongo, der Zentralafrikanischen NTD). 1515 Chemin Louis-Dunant facebook.com/dndi.org
1202 Genf, Schweiz linkedin.com/company/dndi
Tel: +41 22 906 9230 twitter.com/dndi
Fax: +41 22 906 9231
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Email: dndi@dndi.org
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DNDi AFRIKA Die Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi) ist eine not-for-
Tetezi Towers, 3rd Floor, George Padmore profit-Organisation im Bereich Forschung und Entwicklung, die
Road, Kilimani, P. O. Box 21936-00505 sich der Bereitstellung von neuen Therapien für vernachlässigte
Nairobi, Kenia | Tel: +254 20 3995 000 Krankheiten widmet. Dazu gehören Leishmaniose, die Schlafkrankheit
(Humane Afrikanische Trypanosomiasis), die Chagas-Krankheit,
DNDi DR KONGO Fadenwurmerkrankungen (Filariosen), das Myzetom und die Behandlung
Avenue Milambo, no.4, Quartier Socimat, von vernachlässigten Patienten, insbesondere von Kindern mit HIV und
Commune de la Gombe, Kinshasa, Hepatitis C.
Demokratische Republik Kongo
Seit der Gründung im Jahr 2003 hat DNDi acht neue Behandlungen
Tel: +243 81 011 81 31
zur Verfügung gestellt: zwei Fixed-Dose-Behandlungen gegen Malaria
(ASAQ and ASMQ); eine Nifurtimox-Eflornithin-Kombinationstherapie
DNDi INDIEN
(NECT) für das fortgeschrittene Stadium der Schlafkrankheit; eine
PHD House, 3rd Floor, 4/2 Siri Institutional
Kombinationstherapie aus Natriumstibogluconat und Paromomycin
Area, New Delhi 110016, Indien
(SSG&PM) für die viszerale Leishmaniose in Afrika; eine Reihe an
Tel: +91 11 4550 1795
Kombinationstherapien gegen viszerale Leishmaniose in Asien; eine
pädiatrische Version von Benznidazol gegen die Chagas-Krankheit; eine
DNDi JAPAN
„Super-Booster“-Therapie für Kinder, die zugleich mit HIV und TB infiziert
3F Parkwest Bldg, 6-12-1 Nishi-Shinjuku,
sind; und das erste rein oral zu verabreichende Medikament gegen die
Shinjuku-ku, Tokyo 160-0023, Japan
Schlafkrankheit (Fexinidazol).
Tel: +81 (0)3 4550 1199
Für die Schlafkrankheit möchte DNDi zwei sichere Medikamente
DNDi LATEINAMERIKA entwickeln, die gegen beide Krankheitsstadien und beide Unterarten
Rua São Jose, 70 – Sala 601 20010-020 des Parasiten wirksam sind und oral verabreicht werden, um die
Centro, Rio de Janeiro, Brasilien derzeitige Erstlinienbehandlung zu ersetzen und das Fallmanagement
Tel: +55 21 2529 0400 zu vereinfachen. Oberstes Ziel ist es, die Eliminierung der Krankheit
als Problem der öffentlichen Gesundheit bis 2020 zu erreichen und,
DNDi SÜDOSTASIEN aufrechtzuerhalten, wie sie von der WHO angestrebt wird.
L10-7, Menara Sentral Vista, 150, Jln Sultan
Abdul Samad, Brickfields 50470, Kuala
Lumpur, Malaysien | Tel: +60 3 2716 4159
Titelbild: Xavier Vahed-DNDi. Drugs for Neglected Diseases initiative,
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