Chronische Virushepatitiden B, C, B/D Alle Probleme gelöst?
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Hepatitis-B-Viren
Chronische Virushepatitiden B, C, B/D
Alle Probleme gelöst?
VNR: 2760602019345790009
Dr. med. Kai-Henrik Peiffer, Prof. Dr. med. Stefan Zeuzem
Einleitung eradikation. Dies gelingt leider nur in der Chronische Hepatitis-B-Virus-
Minderheit der Patienten. Auch bei der Infektion
Von den bekannten Virushepatitiden kön- Therapie der HCV wird die vollständige
nen sich die Infektionen mit dem Hepati- Viruseradikation angestrebt. HBV: Epidemiologie
tis-B-Virus (HBV), dem Hepatitis-C-Virus Noch vor wenigen Jahren wurde durch und Übertragungswege
(HCV) und dem Hepatitis-D-Virusoid die damals empfohlene, nebenwirkungs- Trotz dem Vorhandensein einer wirksa-
(HDV) als chronische Erkrankungen ma- reiche Interferon-basierte Therapie nur men Impfung zählen die chronische Infek-
nifestieren. Chronische Virushepatitiden ein Teil der Infizierten geheilt. Durch die tion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und
erhöhen das Risiko der Entwicklung einer Einführung direkt antiviral wirksamer deren Komplikationen zu den global 30
Leberfibrose/Leberzirrhose und/oder ei- Medikamente (DAA) wurde die HCV- häufigsten Todesursachen [1]. Weltweit
nes hepatozellulären Karzinoms. Therapie jedoch grundlegend revolutio- lebten 2015 schätzungsweise 257 Millio-
Der klinische Verlauf einer chronischen niert. Heute werden > 95-prozentige Hei- nen Menschen mit einer HBV-Infektion
HBV-Infektion ist individuell hochvariabel lungsraten in allen Patientengruppen und 887.000 Menschen sind aufgrund ei-
und bestimmt die Indikation zur antivira- durch gut verträgliche interferonfreie ner HBV-Infektion gestorben [2].
len Therapie. Während bei der Therapie Therapien erreicht. Deutschland gehört zu den Gebieten mit
der HBV-Infektion zumeist eine Suppressi- einer niedrigen Prävalenz von ca. 0,7 %.
on der Virusreplikation angestrebt wird, Trotz anhaltend hoher Durchimpfungsra-
ist das Therapieziel der HDV eine Virus- ten ist in den Jahren 2015 und 2016 ein
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Fortbildung
Anstieg der Infektionsraten beobachtet durch das Immunsystem und damit zur bensqualität zu verbessern, eine Fibrose-
worden, was durch zunehmende Migrati- primären Ausheilung [4]. progression zu stoppen sowie die Ent-
on aus Ländern mit höherer Prävalenz er- In der 2017 erschienenen neuen europäi- wicklung einer Leberzirrhose und/oder
klärt wird [3]. schen Leitlinie werden aktuell vier Stadien eines HCC zu verhindern. Auch kann eine
HBV wird perinatal, perkutan durch Blut- unterschieden, bei denen neben dem Vor- Therapie zur Transmissionsvermeidung
zu-Blut-Kontakt oder durch Sexualkon- handensein des HBe-Antigens (HBeAg) (zum Beispiel von Mutter zu Kind) oder
takte übertragen. Anfang der 1970er-Jah- vor allem zwischen Infektion und durch bei extrahepatischen Manifestationen in-
re wurde das Virus häufig durch die Trans- die Infektion verursachter Hepatitis mit la- diziert sein. Eine sichere Indikation zur
fusion von Blut oder Blutproduktion über- borchemisch oder histologisch nachweis- Therapie besteht bei dem Vorhandensein
tragen, mittlerweile ist durch Testung des barer Leberinflammation unterschieden einer fortgeschrittenen Leberfibrose oder
Spenderblutes auf HBsAg und auf Anti- wird [3]. Man teilt die Stadien ein in: Leberzirrhose. Hier sollte bei jeder nach-
HBc die Transfusion sicher geworden. Das 1) HBeAg positive chronische Infektion, weisbaren Viruslast eine antivirale Thera-
Restrisiko wird auf 1:500.000 beziffert. 2) HBeAg positive chronische Hepatitis B, pie durchgeführt werden [4].
Plasmaderivate wie z. B. Gerinnungspro- 3) HBeAg negative chronische Infektion Bei nicht-zirrhotischen Patienten ist eine
dukte sind heutzutage laut dem Robert und Therapie indiziert unabhängig vom HBe-
Koch-Institut (RKI) als virussicher zu be- 4) HBeAg negative chronische Hepatitis B Ag-Status, wenn die HBV-DNA bei
trachten. Ein weiterer wichtiger Risikofak- (siehe Abb. 1). > 2000 IU/ml liegt und entweder eine sig-
tor ist das „needle-sharing“ bei i.v.-Dro- Patienten mit einer HBV-Infektion müssen nifikante Fibrose (ermittelt histologisch
gengebrauch sowie Piercing, Tätowierung nicht zwangsläufig alle Stadien durchlau- oder durch nicht-invasive Methoden wie
etc. mit unsterilen Instrumenten. fen, es besteht eine hohe individuelle Va- der Elastographie) oder eine entzündliche
riabilität. Aktivität (in der Histologie oder wieder-
HBV: Virus und Die Inzidenz für eine Zirrhoseentwicklung holt erhöhte GPT) vorliegt [4]. Bei allen
Krankheitsverlauf wird auf ca. 8–20 % in therapienaiven Pa- HBV-infizierten Patienten sollte zusätzlich
tienten beziffert [3]. Das Risiko von Pa- eine HDV-(Anti-HDV und wenn positiv
HBV ist ein kleines, partiell doppelsträngi- tienten mit Leberzirrhose, ein hepatozel- HDV-RNA) und HIV-Koinfektion ausge-
ges DNA-Virus mit einem Durchmesser luläres Karzinom (HCC) zu entwickeln, schlossen werden.
von ca. 42 nm. Bei Nachweis des HBV-spe- beträgt jährlich zwischen 2–5 % [5]. Zu Das Hepatitis-B-Virus bildet intrazellulär
zifischen Oberflächenantigens (HBsAg) beachten ist, dass die chronische HBV-In- eine sogenannte „covalently closed circu-
über sechs Monate spricht man von einer fektion auch ohne das Vorhandensein ei- lar DNA“ (cccDNA), die als besonders sta-
chronischen Infektion. Hier sind auch ner Zirrhose das Risiko für ein HCC deut- bile DNA-Form in einer Art Minichromo-
stets Antikörper gegen das Kernprotein lich erhöht. som für die virale Replikation in den Hepa-
(Anti-HBc) nachweisbar. Während die In- tozyten persistiert. Zusätzlich kommt es
fektion im Säuglingsalter in der Mehrzahl HBV: Indikation zur Therapie im Erkrankungsverlauf wiederholt zur In-
der Fälle zu einer chronischen Infektion und Therapieziele tegration von viraler DNA ins Wirtsge-
führt, kommt es bei einer horizontalen In- nom. Auch wenn aktuell viele neue antivi-
fektion im Erwachsenenalter bei 95 % der Ziel der Therapie der chronischen HBV ist rale Substanzen erforscht und klinisch
Fälle zu einer ausreichenden Kontrolle es, das Überleben zu verlängern, die Le- evaluiert werden, gelingt mit den heutzu-
Grafik: Rechte bei den Autoren
Abbildung 1: Stadieneinteilung der chronischen Hepatitis B gemäß europäischer Leitlinie (EASL), [3].
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Fortbildung
tage verfügbaren Therapien in der Mehr-
zahl der Fälle lediglich eine Suppression
der viralen Replikation.
Hierbei wird die HBV-DNA supprimiert,
das HBsAg ist aber weiterhin im Serum
Grafik: Rechte bei den Autoren
nachweisbar („partial cure“). In wenigen
Fällen gelingt zudem die Etablierung einer
effizienten Immunkontrolle, die zusätzlich
auch einen Verlust des HBsAg bedingt
(„functional cure“). Zu beachten ist, dass
auch bei HBsAg-Verlust cccDNA und Inte-
grate weiter in den Hepatozyten persistie- Abbildung 2: Überblick über die zur HCV-Behandlung zugelassenen DAA-Regime.
ren und es im Falle einer Immunsuppressi-
on, wie zum Beispiel unter Rituximab-
Therapie oder nach Knochenmarkstrans- zu 2) Für die Therapie der chronischen rungstherapie nach Serokonversion
plantation, zu einer unter Umständen HBV sind folgende Nukleos(t)id Analoga durchgeführt wurde.
schwerwiegenden Reaktivierung der In- (NA) zugelassen: Lamivudin (LAM), Ade- Ein Absetzen der Therapie kann auch bei
fektion kommen kann. Daher sollte vor fovir Dipivoxil (ADV), Telbivudin (TBV), Patienten ohne Leberzirrhose erwogen
Beginn einer intensiven Immuntherapie Entecavir (ETV), Tenofovir Disoproxil Fu- werden, wenn die HBV-DNA unter der
obligat eine serologische Diagnostik auf marat (TDF) und seit neuestem Tenofovir Therapie drei Jahre nicht nachweisbar war
HBV und je nach geplanter Immunthera- Alafenamid (TAF). Hiervon weisen ETV, und engmaschige Kontrolluntersuchun-
pie ggf. eine präemptive antivirale Thera- TDF und TAF eine hohe Resistenzbarriere gen nach Absetzen der Therapie gewähr-
pie durchgeführt werden. bei hoher antiviraler Aktivität und günsti- leistet werden können [3]. In kleineren
gem Nebenwirkungsprofil auf und werden Studien wurde beobachtet, dass es nach
HBV: Therapie heutzutage zur Therapie der chronischen Absetzen zu relevant höheren Raten von
HBV empfohlen. Das vor kurzem für die HBsAg-Verlusten und dauerhaften virolo-
Grundsätzlich stehen für die Therapie der Therapie der chronischen HBV zugelasse- gischen Remissionen ohne erneute Thera-
chronischen Hepatitis-B-Infektion zwei ne TAF ist ebenfalls wie TDF ein Prodrug piebedürftigkeit kommen kann [9, 10].
Optionen zur Verfügung: des aktiven Metaboliten Tenofovirdiphos- Patienten mit fortgeschrittener Leberzir-
1) pegyliertes Interferon alfa (PegIFNα) phat, welches aber aufgrund erhöhter in- rhose und/oder HCC sollten bei nachweis-
und trazellulärer Verfügbarkeit in niedrigeren barer HBV-DNA mit einem NA behandelt
2) Nukleos(t)id Analoga (NA): Dosierungen als TDF eingesetzt werden werden und auf die Notwendigkeit bzw.
kann und damit die bekannten Nebenwir- Möglichkeit einer Lebertransplantation
zu 1) Bei der zumeist 48-wöchigen Thera- kungen von TDF (Abnahme der glomeru- überprüft werden. Insbesondere bei die-
pie mit PegIFNα wird eine langfristige Im- lären Filtrationsrate, Abnahme der Kno- sen Patienten ist die Anbindung an ein er-
munkontrolle angestrebt. Tatsächlich ge- chendichte) reduziert [6–8]. Laut euro- fahrenes Leberzentrum sinnvoll.
lingt es je nach HBV-Genotyp, HBeAg- päischer Leitlinie kann TAF bei vor allem Im Falle einer Schwangerschaft und The-
Status und Viruslast in kumulativ ca. 4 % älteren Patienten (> 60 Jahre) indiziert rapiebedürftigkeit wird eine Therapie auf-
der Fälle einen HBsAg-Verlust zu errei- sein, die entweder eine Knochenerkran- grund guter klinischer Sicherheitsdaten
chen [3]. Vorteil der Therapie ist die be- kung (zum Beispiel Osteoporose) oder ei- mit TDF empfohlen. Auch ein Stillen ist
grenzte Therapiedauer. Prädiktoren für ne Niereninsuffizienz (eGFR < 60ml/min unter TDF-Therapie möglich [3]. Um die
ein Ansprechen unter Therapie wurden in pro 1,73m2) aufweisen. Alternativ kann in Transmissionsrate von Mutter auf Kind zu
der europäischen Leitlinie formuliert und diesen Fällen die Therapie mit Entecavir vermindern, wird eine antivirale Prophyla-
ermöglichen einen vorzeitigen Therapie- erfolgen, sofern keine LAM-Behandlung in xe mit TDF bei Schwangeren mit einer ho-
abbruch. Nachteilig sind das Nebenwir- der Vergangenheit durchgeführt wurde, hen Viruslast (> 200.000 IU/ml) oder ho-
kungsprofil sowie eine sehr variable An- was die Resistenzbarriere von Entecavir hem HBsAg (> 4log10 IU/ml) ab der
sprechrate, sodass heutzutage nur noch verringert. 24–28 Schwangerschaftswoche bis zwölf
wenige HBV-monoinfizierte Patienten mit Die Therapie mit einem NA ist im Regelfall Wochen nach Geburt empfohlen.
PegIFNα behandelt werden. Bei der HBV/ zunächst bis zum HBsAg-Verlust als unbe-
HDV-Koinfektion ist die Therapie mit fristete Therapie fortzuführen. Bei Patien- HBV: Kontrollen und Surveillance
PegIFNα jedoch weiterhin das einzige ten ohne Leberzirrhose kann die NA-The-
empfohlene Therapieregime rapie beendet werden, wenn unter Thera- Patienten ohne Therapieindikation soll-
(siehe unten). pie eine stabile HBeAg-Serokonversion zu ten im ersten Jahr nach Diagnosestellung
beobachten ist, die HBV-DNA negativ ist mindestens dreimalig und ab dem zwei-
und eine weitere einjährige Konsolidie- ten Jahr mindestens zweimalig auf zumin-
dest Transaminasen und quantitative
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HBV-DNA untersucht werden. Eine Ultra-
schalluntersuchung der Leber sollte in
Abhängigkeit des Risikoprofils mindes-
tens alle sechs Monate durchgeführt wer-
Foto: © Kateryna Kon – shutterstock.com
den. Bei Patienten unter Therapie sollten
zunächst alle drei Monate laborchemische
(Transaminasen und Lebersynthesepara-
meter, Blutbild, INR) und virologische Un-
tersuchungen (mind. HBV-DNA; initial
auch HBeAg bzw. wenn negativ Anti-
HBe; HBsAg [ggf. quantitativ], bzw. wenn
negativ Anti-HBs) durchgeführt werden.
Später kann das Kontrollintervall auf
sechs Monate verlängert werden. Eine Fortschreiten der Lebererkrankung bei Hepatitis-C-Virusinfektion, 3D-Abbildung.
qualifizierte Sonographie sollte bei Pa-
tienten mindestens einmal jährlich, bei
Patienten mit Leberzirrhose je nach HCC- zu zirrhotischen Patienten aufgrund einer Verlauf nach Transplantation mit 5-Jahres-
Risikoprofil mindestens halbjährlich HBV-Monoinfektion [12]. Überlebensraten bis zu 90 % besser als bei
durchgeführt werden. HBV-monoinfizierten Patienten [4].
HBV/HDV: Therapie
Chronische Hepatitis Chronische Hepatitis-C-Infektion
B/D-Koinfektion Grundsätzlich sollte bei allen Patienten
mit einer HBV/HDV-Koinfektion auf- HCV: Epidemiologie
HBV/HDV: Epidemiologie grund der häufig ungünstigen Krank- und Übertragungswege
und Übertragungswege heitsverläufe eine antivirale Therapie
evaluiert werden [4]. Auch für die HDV- Laut WHO sind weltweit ca. 70 Millionen
Die Hepatitis D (Delta)/HBV-Koinfektion Therapie werden aktuell neue antivirale Menschen mit dem Hepatitis-C-Virus
kommt in ca. 5 % aller chronischen HBV- Substanzen klinisch evaluiert. Leitlinien- (HCV) chronisch infiziert [15]. Etwa
Infektionen vor [11]. Es wird geschätzt, gerecht wird aktuell eine 48-wöchige 400.000 Menschen sterben jährlich an ei-
dass ca. 15–20 Millionen Menschen welt- Therapie mit pegIFNα empfohlen [4]. ner HCV-assoziierten Komplikation wie
weit chronisch mit HBV/HDV-koinfiziert Wichtige Kontraindikationen (z. B. de- der Leberzirrhose und/oder HCC. Die Prä-
sind. Die Übertragung verläuft parenteral kompensierte Leberzirrhose) und das Ne- valenz beträgt in Deutschland 0,3–0,5 %
entweder als simultane HBV/HDV-Infekti- benwirkungsprofil sind zu beachten, eine [16], kann regional allerdings variieren.
on oder als Superinfektion bei bereits be- enge Therapiebegleitung ist unabdingbar Die Transmission des Hepatitis-C-Virus er-
stehender HBV-Infektion. und sollte nur von Ärzten mit Erfahrung folgt parenteral. Während früher eine
in der Interferontherapie durchgeführt Übertragung über Blutprodukte häufig
HBV/HDV: Virus und Krankheitsverlauf werden. Mittels pegIFNα wird eine HDV- war, erfolgt heute eine Transmission vor
RNA-Suppression in 25–50 % erreicht, allem durch
HDV ist ein RNA-Virusoid, welches bei der die Rezidivrate nach Absetzen liegt je- 1) „needle-sharing“ beim Drogenabusus,
Virusmorphogenese zusätzlich das Ober- doch bei ca. 50 % [13]. Insbesondere Pa- 2) homosexuelle Kontakte unter Männern
flächenantigen (HBsAg) von HBV benö- tienten ohne Abfall des HBsAg unter The- sowie
tigt und folglich nur bei gleichzeitiger rapie erleiden häufiger ein Rezidiv. Auch 3) durch iatrogene Übertragung im Ge-
Koinfektion mit HBV vorkommt. Ein Impf- wenn durch die Interferontherapie keine sundheitswesen – vor allem aber in Län-
schutz gegen HBV schützt daher auch ge- Eradikation erreicht werden kann, scheint dern mit mangelnder Einhaltung von Hy-
gen eine HDV-Infektion. Die chronische die Therapie das Voranschreiten der Er- gienerichtlinien. Das Risiko für eine Über-
HBV/HDV-Koinfektion verursacht eine krankung zu verlangsamen. tragung z. B. bei einer Stichverletzung mit
zumeist schwerwiegende Hepatitis. Rasch Eine Therapie mit einem NA zusätzlich HCV-kontaminiertem Material beträgt in
progrediente Krankheitsverläufe mit Ent- zum pegIFNα erhöht die HDV-Ansprechra- Europa ca. 0,4 %.
wicklung einer Zirrhose und/oder eines ten nicht [14]. Die gleichzeitig bestehende
HCC sind häufiger als bei einer HBV-Mo- HBV-Infektion kann allerdings bei hoher
noinfektion [4]. Beispielsweise zeigte eine Viruslast eine NA-Therapie begründen. HCV: Virus und Krankheitsverlauf
Studie eine verdoppelte 5-Jahres Mortali- Patienten mit fortgeschrittener Leberzir-
tät und eine verdreifachte HCC-Rate bei rhose sollten bezüglich der Optionen ei- Das Hepatitis-C-Virus ist ein einzelsträngi-
Patienten mit Leberzirrhose aufgrund ei- ner Lebertransplantation evaluiert wer- ges, umhülltes RNA-Virus mit hoher gene-
ner HBV/HDV-Koinfektion im Vergleich den. Aufgrund geringerer Reinfektions- tischer Variabilität. Mindestens acht ver-
und Abstoßungsraten ist der klinische schiedene Genotypen (HCV-Geno-
16 | Hessisches Ärzteblatt 1/2020Fortbildung
typ 1–8) und zahlreiche Subtypen werden nur noch in Ausnahmefällen beobachtet. NS5A-Inhibitor ist zur Behandlung der
unterschieden. Von einer chronischen In- Die Auswahl eines Regimes sollte gezielt HCV-Genotyp-1 und -4 zugelassen. Die
fektion spricht man, wenn eine virale Re- nach medizinischen, aber auch wirtschaft- Standardtherapiedauer beträgt bei Patien-
plikation über sechs Monate persistiert. lichen Kriterien optimalerweise in Rück- ten unabhängig von dem Vorhandensein
Etwa 50–70 % der akuten Infektionen sprache mit der zuständigen Krankenkas- einer kompensierten Leberzirrhose zwölf
chronifizieren. Mit der Entwicklung einer se getroffen werden. Für die Therapieaus- Wochen. Eine Therapieverlängerung auf
Leberzirrhose muss bei 20–30 % der Pa- wahl sind der HCV-Genotyp, das Vorhan- 16 Wochen soll bei HCV-Genotyp-1a-infi-
tienten innerhalb von 30 Jahren gerechnet densein einer Leberzirrhose und eine zierten Patienten und Genotyp-4-Patien-
werden. Die Inzidenz des HCC liegt bei ca. eventuelle Vortherapie relevant. Das Fi- ten mit erhöhter Ausgangsviruslast
3–6 % der Patienten mit HCV-assoziierter brose-/Leberzirrhosestadium wird heut- (> 800.000 IE/mL) erfolgen [24]. Eine
Leberzirrhose [17]. zutage vor allem durch nicht-invasive Ul- Therapieverlängerung bei Genotyp-1a-in-
traschall-basierte Methoden wie beispiels- fizierten Patienten kann unterlassen wer-
HCV: Indikation zur Therapie weise der Elastographie ermittelt. Zudem den, wenn durch eine Resistenztestung
und Therapieziele müssen bei der Therapieauswahl Komor- vor der Therapie relevante resistente vira-
biditäten und mögliche Medikamentenin- le Varianten ausgeschlossen wurden.
Die chronische Hepatitis-C-Infektion stellt teraktionen beachtet werden. Letztere
grundsätzlich eine Indikation zur antivira- können schnell und übersichtlich im Inter- 4) Glecaprevir/Pibrentasvir
len Therapie dar [18]. Ein fehlender mole- net zum Beispiel über In diesem bei allen Genotypen anwendba-
kularer Nachweis von HCV-RNA zwölf www.hep-druginteractions.org, ren Regime wird der NS3/4A-Proteasein-
Wochen nach Ende einer antiviralen The- einer Datenbank der Pharmakologie der hibitor Glecaprevir mit dem NS5A-Inhibi-
rapie zeigt eine dauerhafte Viruseradikati- Universität in Liverpool, überprüft wer- tor Pibrentasvir kombiniert. Die Therapie-
on (SVR =„sustained virologic response“) den. Vorhandene Rabattverträge mit dauer beträgt bei allen therapienaiven Pa-
und damit einen Therapieerfolg an. Zu be- Krankenkassen sind zu beachten, und das tienten (außer HCV-Genotyp-3) mit und
achten ist, dass die Eradikation von HCV medizinische und wirtschaftliche Abwä- ohne kompensierte Leberzirrhose acht
zu keiner protektiven Immunität führt, so- gen der Medikamentenwahl sollte doku- Wochen. Bei therapienaiven zirrhotischen
dass Reinfektionen möglich sind. Das Er- mentiert werden. Patienten und Genotyp-3-Infektion sowie
reichen eines SVR senkt die Letalität, ver- bei vorbehandelten Patienten mit kom-
mindert das Risiko der HCC-Entwicklung 1) Sofosbuvir/Ledipasvir pensierter Leberzirrhose beträgt sie zwölf
und reduziert die Notwendigkeit einer Le- In diesem Regime wird der nukleotidische Wochen. Eine Verlängerung der Therapie-
bertransplantation [17]. Polymeraseinhibitor Sofosbuvir mit dem dauer auf sechzehn Wochen wird bei vor-
NS5A-Inhibitor Ledipasvir kombiniert. Kli- behandelten HCV-Genotyp-3-infizierten
HCV: Direkt antivirale Medikamente nisch einsetzbar ist die Kombination bei Patienten unabhängig vom Zirrhosestatus
Patienten mit HCV-Genotyp 1, 4 oder 6 empfohlen [25].
In der Hepatitis-C-Therapie werden mit und ohne Leberzirrhose. Die Stan-
heutzutage direkt antiviral wirksame dardtherapiedauer beträgt zwölf Wochen. HCV: Therapie spezieller Patienten-
Medikamente (DAA) mit einer hohen an- Eine Therapieverkürzung auf acht Wo- populationen
tiviralen Wirksamkeit eingesetzt. Um Re- chen ist unter bestimmten Voraussetzun-
sistenzen vorzubeugen, werden immer gen möglich Im Falle eines vorangegangenen Thera-
DAA kombiniert, die sich hinsichtlich der [19, 20]. pieversagens auf eine DAA-basierte The-
Angriffspunkte unterscheiden. RNA-Po- rapie muss von dem Vorliegen resistenter
lymeraseinhibitoren, NS3/4A-Protease- 2) Sofosbuvir/Velpatasvir Varianten ausgegangen werden. Hier
inhibitoren und NS5A-Inhibitoren stehen Sowohl der NS5A-Inhibitor Velpatasvir als kann auf der Grundlage einer HCV-Resis-
zur Hemmung der viralen Replikation zur auch das Sofosbuvir sind pangenotypisch tenzanalyse eine erneute individualisierte
Verfügung. bei allen Genotypen wirksam [21, 22]. Die Behandlung in einem spezialisierten Zen-
Therapiedauer beträgt unabhängig vom trum erfolgen. Alternativ kann ein Regime
HCV: Therapie HCV-Genotyp zwölf Wochen sowohl in gewählt werden, bei dem Sofosbuvir/Vel-
therapienaiven als auch in vorbehandelten patasvir zusätzlich mit einem dritten
Die Therapie stützt sich in Deutschland im Patienten mit und ohne kompensierte Le- Wirkstoff, dem NS3/4A-Proteaseinhibitor
Wesentlichen auf folgende koformulierte berzirrhose. Bei Patienten mit dekompen- Voxilaprevir, kombiniert wird. Bei Patien-
fixe Regime: sierter Leberzirrhose wird eine zusätzliche ten mit dekompensierter Leberzirrhose
1) Sofosbuvir/Ledipasvir Gabe von Ribavirin (600mg/Tag) emp- sind NS3/4A-Proteaseinhibitoren auf-
2) Sofosbuvr/Velpatasvir fohlen [23]. grund von Sicherheitsbedenken (Leberto-
3) Grazoprevir/Elbasvir xizität) kontraindiziert. Daher kann eine
4) Glecaprevir/Pibrentasvir 3) Grazoprevir/Elbasvir Therapie bei diesen Patienten lediglich
Die SVR-Rate dieser Regime ist mit > 95 % Diese Kombination aus einem mit Sofosbuvir und den kombinierbaren
exzellent. Ein Versagen der Therapie wird NS3/4A-Proteaseinhibitor und einem NS5A-Inhibitoren erfolgen.
Hessisches Ärzteblatt 1/2020 | 17Fortbildung
Auch Patienten, die für eine Lebertrans- schaft und Stillzeit kann aktuell nicht gesteigert sowie die Inzidenz von HCV um
plantation vorgesehen oder in der Vergan- empfohlen werden. 90 % und die Mortalität um 65 % redu-
genheit transplantiert worden sind, kön- ziert werden.
nen heutzutage sicher und hocheffektiv HCV: Vorgehen während und nach Bei der chronischen Hepatitis B-Infektion
antiviral behandelt werden. Hier sollte die der Therapie gibt es mit den NA hocheffektive Thera-
Indikation zur antiviralen Therapie jedoch piemöglichkeiten, die eine zumeist voll-
in enger Absprache mit dem verantwortli- Eine HCV-RNA-Messung unter Therapie ständige Suppression der HBV-Replikati-
chen Transplantationszentrum erfolgen. ist nicht zwingend erforderlich, ein Moni- on erreichen. Diese Therapien sind je-
Für Patienten mit einem HCC gibt es bis toring der Transaminasen zur Bestim- doch als Dauertherapie ausgelegt und
dato keine eindeutigen Empfehlungen. mung der virologischen Wirksamkeit ist nur in Einzelfällen gelingt es, eine voll-
Nach Meinung der Autoren besteht eine ausreichend [20]. Eine HCV-RNA-Mes- ständige Immunkontrolle zu induzieren.
sichere Therapieindikation, wenn das HCC sung zum Nachweis des virologischen Eine Eradikation wie bei HCV ist auf-
kurativ therapiert werden kann/konnte. Therapieerfolgs ist zwölf Wochen nach grund der viralen Eigenschaften von HBV
Ob ein Benefit auch für Patienten in einer Therapieende erforderlich. Aufgrund des bislang nicht möglich. Bei der HDV-The-
palliativen onkologischen Situation be- verbleibenden HCC-Risikos auch nach er- rapie werden neue Therapiemöglichkei-
steht, ist bisher unklar und sollte indivi- folgreicher Viruseradikation wird bei Pa- ten dringend benötigt, da mit der aktuell
dualisiert in Abhängigkeit des Tumorsta- tienten mit einer Leberzirrhose, unabhän- empfohlenen pegIFNα nur unzureichen-
diums, der Leberfunktion und der Ge- gig von einer möglichen Fibroseregressi- de Therapieergebnisse erzielt werden.
samtprognose entschieden werden. Auch on, eine (lebenslange) Surveillance mit- Hier wird mit Spannung die Entwicklung
für terminal niereninsuffiziente Patienten tels Lebersonographie, gemäß der deut- neuer antiviraler Strategien und Sub-
gibt es zugelassene antivirale Therapiere- schen Leitlinie zusammen mit der Bestim- stanzen erwartet. Auch ein durch das
gime [20]. mung des Alpha-Fetoproteins, alle sechs Land Hessen gefördertes Konsortium
Bei Patienten mit einer zusätzlich vorlie- Monate empfohlen [18]. (DRUID) verschiedener wissenschaftli-
gen HIV-Koinfektion sollten mögliche Me- cher Arbeitsgruppen der Universitäten
dikamenteninteraktionen der DAA mit Zusammenfassung und Ausblick Gießen, Marburg und Frankfurt sowie
der hochaktiven antiretroviralen Therapie dem Paul Ehrlich-Institut, dem auch die
(HAART) vor Therapiebeginn geprüft Bei der Therapie der chronischen Hepati- Autoren angehören, beschäftigt sich ak-
werden. Bei Patienten mit zusätzlicher tis-C-Infektion wurde mit Zulassung und tuell intensiv mit der Behandlung ver-
HBV-Koinfektion kann es unter Therapie Entwicklung der DAA eine neue Ära ein- nachlässigter Infektionserkrankungen
zu einer Reaktivierung der HBV kommen, geleitet. Heutzutage stehen für alle Pa- und hierbei unter anderem mit verschie-
hier sollte ein entsprechendes Monitoring tientengruppen hocheffektive und neben- denen viralen Hepatitiden.
bzw. ggf. Einleiten einer antiviralen HBV- wirkungsarme Therapiemöglichkeiten zur
Therapie erfolgen. Verfügung. Mit diesen neuen Möglichkei- Dr. med.
Aufgrund ungenügender Daten bezüglich ten rücken immer mehr Eliminationsstra- Kai-Henrik
des teratogenen Risikos sollte bei antivira- tegien von HCV in den Fokus. Peiffer
Foto: privat
ler Behandlung eine sichere Empfängnis- Demnach hat die WHO ambitionierte Zie-
verhütung empfohlen werden. Eine antivi- le formuliert: Bis zum Jahr 2030 soll die E-Mail:
rale Therapie während der Schwanger- Zahl der diagnostizierten HCV-Fälle auf kai-henrik.
90 %, die Zahl der Behandlungen auf 80 % peiffer@kgu.de
Multiple Choice-Fragen Prof. Dr. med.
Foto: Uniklinikum Frankfurt
Stefan Zeuzem
Die Multiple Choice-Fragen zu den Arti- zember 2019 bis 24. Dezember 2020
keln „Chronische Virushepatitiden B, C, möglich.
B/D: Alle Probleme gelöst?“ von Die Fortbildung ist mit zwei Punkten Medizinische Klinik 1
Dr. med. Kai-Henrik Peiffer und Prof. zertifiziert. Mit Absenden des Fragebo- Universitätsklinikum
Dr. med. Stefan Zeuzem finden Sie im gens bestätigen Sie, dass Sie dieses Frankfurt am Main
Mitglieder-Portal der Landesärztekam- CME-Modul nicht bereits an anderer Theodor-Stern-Kai 7
mer Hessen (https://portal.laekh.de) Stelle absolviert haben. 60590 Frankfurt am Main
sowie auf den Online-Seiten des Hessi- Dieser Artikel hat ein Peer-Review-Ver-
schen Ärzteblattes (www.laekh.de). Die fahren durchlaufen. Laut der Autoren
Teilnahme zur Erlangung von Fortbil- sind die Inhalte des Artikels produkt- Die Literaturhinweise finden Sie auf
dungspunkten ist ausschließlich online und/oder dienstleistungsneutral, es be- unserer Website www.laekh.de unter
über das Mitglieder-Portal vom 25. De- stehen keine Interessenkonflikte. der Rubrik „Hessisches Ärzteblatt“.
18 | Hessisches Ärzteblatt 1/2020Fortbildung
Multiple Choice-Fragen:
Chronische Virushepatitiden B, C, B/D – Alle Probleme gelöst?
VNR: 2760602019345790009 (nur eine Antwort ist richtig)
1. Welche Antwort zur Epidemiologie und 3. Für die Diagnostik und Therapie einer 4) Nach Beginn einer antiviralen Therapie
Übertragungswege einer HBV-Infekti- HBV-Infektion gilt: sind keine laborchemischen Kontrollen
on ist richtig? a. Ziel der Therapie ist unter anderem eine im weiteren Verlauf notwendig.
1) Die Infektion mit HBV ist weltweit eine Überlebensverlängerung und Verhin- 5) Die Sonographie der Leber spielt in der
sehr selten auftretende Erkrankung. derung der Entwicklung eines hepato- Früherkennung des hepatozellulären
2) Die akute Infektion mit HBV erhöht zellulären Karzinoms. Karzinoms bei einer HBV-Infektion kei-
stark das Risiko für die Entwicklung ei- b. Bei Patienten ohne Leberzirrhose be- ne Rolle.
ner Leberzirrhose und/oder eines steht eine Therapieindikation immer,
HCC. wenn die HBV DNA >2000 IU/ml ist.
3) Trotz hoher Durchimpfungsraten ist in c. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte 5. Für die HDV-Infektion gilt:
den Jahren 2015/2016 in Deutschland bei jeder nachweisbaren HBV DNA eine 1) Die HDV-Infektion kommt entweder
eine Zunahme der Infektionsraten be- Therapie erfolgen. als Monoinfektion oder als Koinfektion
obachtet worden. d. Patienten mit HBV-Infektion sollten mit HBV vor.
4) HBV wird vor allem über Aerosole über- nicht auf das Vorhandensein einer 2) Die HBV/HDV-Koinfektion manifes-
tragen. Koinfektion mit HDV oder HIV unter- tiert sich in den meisten Fällen nur mit
5) Eine HBV-Infektion im Erwachsenalter sucht werden. einer milden Hepatitis.
führt in 99 % der Fälle zu einer chroni- e. Im Falle eines „partial cure“ liegt eine 3) HDV ist ein Virusoid welches bei der Vi-
schen Infektion. vollständige Viruseradikation vor und rusmorphogenese zusätzlich das
die Therapie kann gefahrlos beendet HBsAg von HBV benötigt.
werden. 4) Eine HBV/HDV-Koinfektion ist nicht
2. Welche Aussagen zum Hepatitis-B- mit der Entwicklung eines hepatozellu-
Virus und dem Krankheitsverlauf sind 1) Richtig sind a und b lären Karzinoms assoziiert.
richtig? 2) Richtig sind a und c 5) Ein Impfschutz gegen HBV schützt
a. HBV ist ein kleines, partiell doppelsträn- 3) Richtig sind b und c nicht vor einer HDV-Infektion.
giges DNA Virus. 4) Richtig sind c und d
b. Im Falle einer aktiven HBV-Infektion ist 5) Richtig sind d und e
Anti-HBc nicht nachweisbar. 6. Für die Therapie der HBV/HDV-Infekti-
c. Von einer chronischen HBV-Infektion on gilt:
spricht man wenn HBsAg über sechs 4. Welche Aussage zur Therapie und Kon- 1) Mit der 48-wöchigen Therapie mit
Monate lang nachweisbar ist. trollen bei einer HBV-Infektion ist PegIFNα wird leitliniengerecht eine
d. Laut europäischer Leitlinie wird die richtig? HDV-Viruseradikation angestrebt.
HBV-Infektion anhand des Vorhanden- 1) Die Therapie mit PegIFNα ist eine ne- 2) Es sollte stets zusätzlich die Therapie
seins von HBeAg und durch die Infekti- benwirkungsarme Therapie die zeitlich mit einem Nukleos(t)id-Analogon er-
on verursachte Hepatitis in vier Stadien unbegrenzt erfolgen sollte. folgen.
eingeteilt. 2) Für die Therapie mit einem Nukle- 3) Die Therapie mit PegIFNα ist mit einer
e. HBV erhöht nicht das Risiko für die Ent- os(t)id Analogon sind mehre Medika- hohen Viruseradikationsrate von
stehung eines hepatozellulären Karzi- mente zugelassen von denen vor allem > 90 % verbunden.
noms. Entecavir, Tenofovir Disoproxil Fuma- 4) Virale Rezidive nach Absetzen einer
rat und Tenofovir Alafenamid eine ho- PegIFNα -Therapie sind sehr selten
1) Richtig sind a, b, c. he Resistenzbarriere bei hoher antivi- (< 5 %).
2) Richtig sind a, d, e. raler Aktivität aufweisen und in der 5) Nach Lebertransplantation ist die HBV/
3) Richtig sind b, c, e. Therapie empfohlen werden. HDV-Koinfektion mit einem schlechte-
4) Richtig sind a, c, d. 3) Im Falle einer Schwangerschaft ist die ren Verlauf als die HBV-Monoinfektion
5) Richtig sind a, b. Therapie mit PegIFNα die Therapie der assoziiert.
Wahl.Fortbildung
7. Welche Aussage zur Hepatitis-C-Infek- terferonfreie Therapieoptionen zur 10. Welche Aussagen zur Therapie spe-
tion ist richtig? Verfügung. zieller Patientenpopulationen sind
1) Das Hepatitis-C-Virus ist ein doppel- 4) Patienten mit einer fortgeschrittenen richtig?
strängiges DNA-Virus, welches häufig Lebererkrankung und Patienten mit a. Für Patienten mit einem Therapieversa-
in das Wirtsgenom integriert. extrahepatischen Manifestationen soll- gen auf eine DAA-basierte Therapie
2) Eine komplette Viruseradikation kann ten nicht therapiert werden. steht ein Kombinationsregime aus drei
durch die heutzutage zur Verfügung 5) Die Eradikation von HCV führt zu einer DAAs zur Verfügung (Sofosbuvir/
stehenden Therapiemöglichkeiten protektiven Immunität. Velpatasvir/Voxilaprevir)
nicht erreicht werden. b. Für terminal niereninsuffiziente Patien-
3) Eine negative HCV-Viruslast zwölf Wo- ten gibt es aktuell keine Therapiemög-
chen nach Therapieende zeigt einen 9. Welche Aussage zu direkt antiviral lichkeiten.
Therapieerfolg (SVR) an. wirksamen Medikamenten (DAA) ist c. Patienten die für eine Lebertransplanta-
4) Das Erreichen eines SVR senkt nicht die richtig? tion vorgesehen sind, sollten nur in Ab-
Letalität, verbessert aber die Lebens- 1) Grundlage der interferonfreien Be- sprache mit dem verantwortlichen
qualität. handlung sind zumeist Monotherapien Transplantationszentrum antiviral be-
5) Die Prävalenz der Hepatitis C-Infektion mit einem DAA. handelt werden.
liegt in Deutschland bei ca. 10 %. 2) Die Kombination aus Sofosbuvir und d. Bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion
Velpatasvir wird in einem koformulier- unter HAART-Therapie sollten mögli-
ten fixen Regime verabreicht. che Wechselwirkungen zwischen der
8. Welche Aussage zur HCV-Therapie ist 3) PegIFNα wird weiterhin standardmäßig HAART und den DAA geprüft werden.
richtig? in Kombination mit DAAs empfohlen. e. Patienten mit einem hepatozellulären
1) Die chronische HCV-Infektion stellt 4) Die SVR-Raten bei DAA-Therapien sind Karzinom sollten in keinem Fall mit ei-
grundsätzlich eine Therapieindikation typischerweise zwischen 50–60 % nem DAA-basierten Regime therapiert
dar. 5) DAA können sicher in der Schwanger- werden.
2) Der Therapieerfolg (SVR) wird mittels schaft und in der Stillzeit verabreicht
HCV-RNA-Testung zwei Wochen nach werden. 1) Richtig sind a, b und c
Therapieende ermittelt. 2) Richtig sind a, c und d
3) Nur für die Hälfte der HCV-Genotypen 3) Richtig sind b, c und e
stehen heutzutage hoch-effektive in- 4) Richtig sind c, d und e
5) Richtig sind a, c und eFortbildung
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