Premium Selection Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn - Takeda Gastroenterologie
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
Medical Editions 2020 · Nr. 5
ISSN 1865 – 2417
Premium Selection
Best of 2020 Wirksamkeit und Sicherheit
von Vedolizumab bei Colitis
ulcerosa und Morbus Crohn
Kongress-Highlights von ECCO, UEG Week
und ACG 2020
© 2020 Reprint Publications GmbH & Co. KG Obwohl große Sorgfalt darauf verwandt wurde, den Inhalt dieser Veröffentlichung zusammenzustellen, sind der Verlag und seine Mitarbeiter nicht für den Inhalt verantwortlich und haften in keiner Weise für die Gültigkeit der Information, für etwaige Fehler, Auslassungen, Ungenauigkeiten des Originals oder der folgenden Übersetzung oder für etwaige Konsequenzen, die sich daraus ergeben könnten. Jede Form der Reproduktion oder Wiedergabe dieser Publikation – auch in Auszügen – ohne vorherige schriftliche Genehmigung der Reprint Publications GmbH & Co. KG ist gesetzlich verboten.
Premium Selection
Inhaltsverzeichnis
Colitis ulcerosa und Morbus Crohn Colitis ulcerosa
Dosiseskalation von Vedolizumab Langzeitbehandlung mit Vedolizumab
bei Patienten mit entzündlichen s. c. bei Colitis ulcerosa: Interimsanalyse
Darmerkrankungen nach Verlust der Open-Label-Extensions-Studie
des Ansprechens: Ein systematischer VISIBLE OLE
Review der Real-World-Evidenz Vermeire S et al.,
Varghese D et al., Abstract S0653, ACG 2020
Abstract P632, ECCO 2020
11
4
Colitis ulcerosa
Morbus Crohn Krankheitskontrolle und Veränderungen
Transmurale Heilung mit Vedolizumab beim individuellen Behandlungsergeb-
bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn nis von Woche 14 bis Woche 52 mit
Rimola J et al., Vedolizumab oder Adalimumab bei Colitis
Abstract DOP15, ECCO 2020 ulcerosa. Eine Post-hoc-Analyse der
VARSITY-Studie
6 Loftus EV et al.,
Abstract S0664, ACG 2020
Colitis ulcerosa und Morbus Crohn
15
Identifizierung patientenrelevanter
Endpunkte bei chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen – LISTEN I
Teich N et al.,
Abstract P0329, UEG Week 2020
9
315. ECCO-Kongress, 12. – 15. Februar 2020, Wien, Österreich.
J Crohns Colitis 2020; 14 (Supplement 1): S524-S525 (Abstract P632)
(Redaktionell bearbeitete deutsche Fassung)
Colitis ulcerosa und Morbus Crohn
Dosiseskalation von Vedolizumab bei Patienten
mit entzündlichen Darmerkrankungen nach
Verlust des Ansprechens: Ein systematischer
Review der Real-World-Evidenz
Varghese D, Patel D, Martin S, Luo M, Ursos L, Lirio R, Wang S
Einleitung einer Dosiseskalation von VDZ bei erwachse-
Ein Teil der Patienten mit chronisch entzündlichen nen Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus
Darmerkrankungen, welche anfangs erfolgreich mit Crohn berichtet wurde.
Biologika behandelt wurden, sprechen irgendwann
nicht länger auf die Therapie an. Es kommt zum • Aus den einzelnen Häufigkeitsdaten für ein
so genannten „Verlust des Ansprechens“ (loss of erneutes Ansprechen bzw. eine erneute
response, LOR). In GEMINI LTS, der Open-Label- Remission wurden mit Hilfe eines Random-
Langzeit-Sicherheitsstudie mit Vedolizumab (VDZ), Effects-Modells und der Methode von
profitierten Patienten mit LOR von einer Intensivie- DerSimonian-Laird Summenschätzwerte
rung der Therapie: Sie wurden von dem zugelasse- ermittelt (Messung der Heterogenität mittels
nen Dosisregime von 300 mg alle 8 Wochen (Q8W) I²-Test).
auf 300 mg alle 4 Wochen (Q4W) umgestellt. Ein
erneutes klinisches Ansprechen bzw. eine erneute Ergebnisse
Remission wurde im Laufe einer solchen 52-wöchi- • Von den insgesamt 842 Zitationen der Daten-
gen Intensivierung bei 41 % bzw. 28 % der Patien- banksuche und weiteren 12 durch manuelle
ten mit Colitis ulcerosa (n = 32) und 47 % bzw. 32 % Suche gefundenen Zitationen flossen die
der Patienten mit Morbus Crohn (n = 57) erzielt. Ergebnisse von 5 Volltextpublikationen und
einem Abstract in die Metaanalyse ein. Die
Die Wirksamkeit der Dosiseskalation von VDZ sechs ausgewählten Studienkohorten um-
Q8W auf Q4W von Patienten mit LOR wird in der fassten insgesamt 297 LOR-Patienten mit
folgenden Studie mittels einer Metaanalyse pub- einer entzündlichen Darmerkrankung.
lizierter Real-World-Daten untersucht.
• Die Berechnungen ergaben für diese
Patienten und Methoden Population nach Dosiseskalation mit VDZ
• Systematische Literaturrecherche in PubMed eine Rate des erneuten Ansprechens von
und Embase von Januar 2014 bis Januar 2019 56,5 % (95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI]
sowie in Kongress-Abstracts bis Juni 2019 44,9 % – 67,5 %) innerhalb von 52 Wochen
zur Erfassung aller publizierten Real-World- ( Abbildung 1).
Studien, in denen über klinische Ergebnisse
4Premium Selection
• In einer Subgruppenanalyse lag die Rate des
erneuten Ansprechens bei 62,7 % (95 %-KI 41,0 %
52,8 % – 71,6 %), wenn die Messung inner-
Amiot et al., 2017 (n/N = 66/160)
• Innerhalb von
54 Wochen
halb von 30 Wochen erfolgte, und bei 50,2 % 56,0 %
(95 %-KI 38,3 % – 62,2 %), wenn die Messung Dreesen et al., 2018 (n/N = 9/16)
• Innerhalb von 14 (CU)
bzw. 22 (MC) Wochen
nach 30 Wochen erfolgte.
47,0 %
Willet et al., 2017 (n/N = 7/15)
• Median 36 Wochen
• In 2 der 6 Studien mit insgesamt 203 Patien- 62,5 %
ten mit LOR war auch die Rate einer erneuten
Kopylov et al., 2018 (n/N = 30/48)
• Median 52 Wochen
Remission angegeben. Diese belief sich in 73,0 %
der gepoolten Analyse auf 42,4 % (95 %-KI
Shivashankar et al., 2017 (n/N = 11/15)
• Median 29,5 Wochen
58,0 %
25,1 % – 61,8 %) innerhalb von 52 Wochen Christensen et al., 2018 (n/N = 25/43)
• Median 26 Wochen
( Abbildung 2).
Gepoolte Ansprechrate 56,5 %
(Random-Effects-Modell) (N = 297)
Fazit
• In dieser Metaanalyse zeigte sich, dass mehr 0 20 40 60 80
als die Hälfte der Patienten mit Colitis ulcerosa % Patienten mit erneutem Ansprechen unter einem Q4W-Regime
oder Morbus Crohn, bei denen es während Abbildung 1 Patienten mit erneutem Ansprechen auf Vedolizumab
der Erhaltungstherapie nach anfänglichem nach Dosissteigerung von einem 8-wöchentlichen auf ein 4-wöchentliches
Therapieregime
Ansprechen auf VDZ Q8W zu einem Verlust Quelle: Eigene Darstellung auf Basis von Varghese D et al., ECCO 2020, Abstract P632
des Ansprechens kam, nach Intensivierung
der Therapie auf ein Q4W-Schema innerhalb
von 52 Wochen erneut ansprachen.
30,0 % Innerhalb von
• Diese Ergebnisse unterstreichen den Nutzen
Amiot et al., 2017 (n/N = 66/160)
• 54 Wochen
einer Dosiseskalation von VDZ bei Patien-
56,0 %
ten, die nicht länger auf das Q8W-Schema Christensen et al., 2018 (n/N = 25/43)
42,4 %
• Median 26 Wochen
ansprechen.
Gepoolte Remissionsrate
(Random-Effects-Modell) (N = 203)
0 20 40 60 80
% Patienten mit erneuter Remission unter einem Q4W-Regime
Abbildung 2 Patienten mit erneuter Remission unter Vedolizumab
nach Dosissteigerung von einem 8-wöchentlichen auf ein 4-wöchentliches
Therapieregime
Quelle: Eigene Darstellung auf Basis von Varghese D et al., ECCO 2020, Abstract P632
Redaktionell bearbeitete deutsche Fassung des Abstracts von Varghese D et al. Vedolizumab dose escalation in patients
with inflammatory bowel disease experiencing loss of response: A systematic review and meta-analysis of real-world
evidence. ECCO 2020 (Abstract P632)
515. ECCO-Kongress, 12. bis 15. Februar 2020, Wien, Österreich.
J Crohns Colitis 2020; 14 (Supplement 1): S053-S056 (Abstract DOP15)
(Redaktionell bearbeitete deutsche Fassung)
Morbus Crohn
Transmurale Heilung mit Vedolizumab
bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn
Rimola J, Colombel JF, Bressler B, Adsu S l, Siegelman J, Cole PE, Lindner D, Danese S
Einleitung – Abschluss der 26- bzw. 52-wöchigen
In der Open-Label-Phase-IIIb-Studie VERSIFY Behandlung
(NCT02425111; EudraCT 2014-003509-13) führte – Vorhandensein von auswertbaren seg-
die Therapie mit Vedolizumab (VDZ) bei Patienten mentalen Ergebnissen bei allen MRE-
mit Morbus Crohn zu endoskopischen Mukosa- Untersuchungen
heilungen.1 In einer exploratorischen Auswertung
von Patienten, bei denen in dieser Studie eine • Ileokolon-Segmente mit einem MaRIA-Score
Magnetresonanz-Enterographie (MRE) durchge- ≥7 wurden darauf untersucht, ob sich im Laufe
führt wurde, konnten die Mukosaheilungen auch der Behandlung bestehende Ödeme oder eine
mit diesem Verfahren nachgewiesen werden. Im Verdickung der Darmwand zurückbildeten.
Folgenden werden weitere Ergebnisse einer explo-
ratorischen Analyse der MRE-Bildgebung in Bezug • Für die Patientenpopulationen von Woche 26
zu einer transmuralen Heilung unter Behandlung und 52 lagen zu Studienbeginn (Baseline) die
mit VDZ vorgestellt. Mittelwerte (Standardabweichung) des verein-
fachten endoskopischen Aktivitäts-Scores für
Patienten und Methoden Morbus Crohn (SES-CD) bei 15,7 (7,7) bzw.
• In VERSIFY erhielten die Patienten zu Behand- 16,5 (7,8) und die Score-Werte des Crohn-
lungsbeginn intravenöse Dosen von 300 mg Krankheitsaktivitäts-Index (CDAI) bei 301 (61)
VDZ an Tag 1 sowie nach 2 und 6 Wochen; bzw. 297 (79).
fortgesetzt wurde die Therapie im Anschluss
mit VDZ alle 8 Wochen für die Dauer von 26 Ergebnisse
oder 52 Wochen. MRE-Bildgebungen erfolgten Patientenpopulation
zur Baseline sowie nach 26 Wochen und nach • Die Auswertungen aus Woche 26 umfas-
52 Wochen; die MRE-Bilder wurden zentral sten Daten von 27 Patienten mit insgesamt
beurteilt.1 83 Ileokolon-Segmenten, die Auswertungen
aus Woche 52 bezogen sich auf 13 Patienten
• Die Analyse schloss die Daten aller Patien- mit insgesamt 38 Segmenten.
ten ein, welche folgende Voraussetzungen
erfüllten: Wirksamkeit
– segmentale Krankheitsmanifestationen • Der prozentuale Anteil von Segmenten mit
nachweisbar in der MRE (Score-Wert ≥ 7 Ödemen oder Wandverdickung >3 mm nahm
des Magnetresonanz-Aktivitätsindex [MaRIA] von Baseline bis Woche 26 und Woche 52 ab
in mindestens 1 Ileokolon-Segment) ( Abbildung 1).
6Premium Selection
A. Ileokolon-Segmente B. Ileokolon-Segmente
der Woche-26-Population der Woche-52-Population
100
100 100
80
78,9
75,9
67,5
Segmente, %
60
60,5
40
36,1 34,2
20 26,3
10,5
0
n/N Segmenten: 63/83 83/83 30/83 56/83 30/38 38/38 10/38 23/38 4/38 13/38
Baseline Woche 26 Baseline Woche 26 Woche 52
Ödeme Wanddicke > 3 mm
a
Die Auswertung erfolgte an Segmenten von Ileum und Kolon, die zu Studienbeginn (Baseline) einen Scorewert ≥ 7 des Magnetresonanz-
Aktivitätsindex (MaRIA) aufwiesen.
Abbildung 1 Abschnitte von Ileum und Kolon mit Ödemen oder Wandverdickung > 3 mm in den Analysepopulationen
von (A) Woche 26 und (B) Woche 52a Quelle: Eigene Darstellung auf Basis von Rimola J et al., ECCO 2020, Abstract DOP15
A. Woche-26-Population B. Woche-52-Population
100
100 100 100 100
92,6 92,3
80
76,9
Patienten, %
60 63,0
53,8
40
30,8
20
0
n/N: 27/27 27/27 17/27 25/27 13/13 13/13 7/13 12/13 4/13 10/13
Baseline Woche 26 Baseline Woche 26 Woche 52
Ödeme Wanddicke > 3 mm
a
Die Auswertung erfolgte an Segmenten von Ileum und Kolon, die zu Studienbeginn (Baseline) einen Scorewert ≥ 7 des Magnetresonanz-
Aktivitätsindex (MaRIA) aufwiesen.
Abbildung 2 Patienten mit Ödemen oder Wandverdickung > 3 mm in mindestens einem Ileokolon-Segmenta
Quelle: Eigene Darstellung auf Basis von Rimola J et al., ECCO 2020, Abstract DOP15
7• Der prozentuale Anteil von Patienten mit Fazit
mindestens 1 Segment mit Ödem oder einer • Mittels MRE konnte gezeigt werden, dass
Wanddicke > 3 mm verringerte sich eben- sich bei Patienten mit Morbus Crohn die Zahl
falls von Baseline bis Woche 26 und/oder von Ileokolon-Segmenten mit transmuraler
Woche 52 ( Abbildung 2). Entzündung (Ödem, Wanddicke > 3 mm) unter
Behandlung mit VDZ verringerte.
• In der Woche-26-Population zeigten 2 von
27 Patienten (7,4 %) in Woche 26 in den • Auch die Anzahl der Patienten mit einer trans-
untersuchten Segmenten mit einem Baseline- muralen Entzündung ging unter der Behand-
MaRIA von ≥ 7 keine Ödeme mehr sowie eine lung mit VDZ von Baseline bis Woche 26 und
Wanddicke < 3 mm. Woche 52 zurück.
• In der Woche-52-Population zeigten 1 von • Diese exploratorische Analyse trägt nach
13 Patienten (7,7 %) in Woche 26 und 3 von Ansicht der Autoren dazu bei, die transmuralen
13 Patienten (23,1 %) in Woche 52 in den Krankheitsprozesse beim Morbus Crohn und
untersuchten Segmenten mit einem Baseline- deren Beeinflussung durch VDZ besser zu
MaRIA von ≥ 7 keine Ödeme mehr sowie eine verstehen.
Wanddicke < 3 mm.
Redaktionell bearbeitete deutsche Fassung des Abstracts von Rimola J et al. Transmural healing with vedolizumab in
patients with active Crohn’s disease. ECCO 2020 (Abstract DOP15)
1
Danese S et al. Gastroenterology 2019;157(4):1007 – 18
8Virtual UEG Week 2020, 11. bis 13. Oktober 2020, Abstract P0329
(Redaktionell bearbeitete deutsche Fassung) Premium Selection
Colitis ulcerosa und Morbus Crohn
Identifizierung patientenrelevanter Endpunkte bei
chronisch entzündlichen Darmerkrankungen – LISTEN I
Teich N, Schulze H, Knop J, Obermeier M, Stallmach A
Einleitung dauer 12,4 Jahre) und 60 Patienten mit Colitis
Es gibt zahlreiche patientenrelevante Endpunkte, ulcerosa (zu 51,7 % Frauen, Durchschnittsalter
so genannte „patient-reported outcomes“ (PROs), 37,3 Jahre, mittlere Krankheitsdauer 9,0 Jahre).
die bei der Beurteilung des Krankheitsstatus von
Patienten mit chronisch entzündlichen Darmer- Ergebnisse
krankungen (CED) zur Anwendung kommen. Aller- • Alle vorab definierten Symptome und Aus-
dings weiß man nur relativ wenig darüber, welche wirkungen der Krankheit wurden von min-
PROs für CED-Patienten am relevantesten sind. destens 50 % der Patienten selbst erfahren
( Tabelle 1).
Patienten und Methoden
• Anhand eines Reviews von Krankheits-Scores • Für Patienten mit Morbus Crohn waren Stuhl-
in Zusammenhang mit CED wurden 16 ver- drang und Schmerzen die beiden wichtigs-
schiedene PRO-Kategorien zur Beschreibung ten Symptome. Die Relevanz wurde ähnlich
der Krankheitslast identifiziert; 9 waren symp- bewertet.
tombezogen und 7 betrafen die Krankheits-
auswirkungen. • Zu den relevantesten Symptomen bei Colitis
ulcerosa gehörten rektale Blutungen, Stuhl-
• In einer Querschnittsstudie an drei deutschen drang und häufige Stühle.
gastroenterologischen Schwerpunktpraxen
wurde eine digitale Patientenbefragung durch- • Übelkeit war das am wenigsten relevante
geführt, um herauszufinden, welche Selbster- Symptom.
fahrungen vorlagen und welche Relevanz die
Patienten den verschiedenen PRO-Kategorien • Die größten Auswirkungen hatte die Krankheit
beimaßen. in beiden Patientengruppen auf das allgemeine
Wohlbefinden, gefolgt von sozialen Aktivitäten,
• Teilnehmer an der Studie waren 60 Patienten die geringsten Auswirkungen auf die Sexualität.
mit Morbus Crohn (zu 56,7 % Frauen, Durch-
schnittsalter 40,6 Jahre, mittlere Krankheits-
9Tabelle 1 Eigene Erfahrungen der Patienten zu ihren Symptomen und deren Auswirkungen
Quelle: Eigene Darstellung auf Basis von Teich N et al., UEGW 2020, Abstract P0329
Morbus Crohn n ( %) Colitis ulcerosa n ( %) Gesamt n ( %)
Alle Patienten 60 (100) 60 (100) 120 (100)
Symptome
Rektale Blutung 36 (60) 58 (96,7) 94 (78,3)
Stuhldrang 52 (86,7) 55 (91,7) 107 (89,2)
Fatigue 47 (78,3) 51 (85) 98 (81,7)
Flatulenz 53 (88,3) 45 (75) 98 (81,7)
Gewichtsveränderung 47 (78,3) 42 (70) 89 (74,2)
Nächtliche Symptome 36 (60) 41 (68,3) 77 (64,2)
Schmerzen 56 (93,3) 44 (73,3) 100 (83,3)
Häufige Stühle 52 (86,7) 56 (93,3) 108 (90)
Übelkeit 33 (55) 19 (31,7) 52 (43,3)
Auswirkungen der Symptome
Alltagsaktivitäten 45 (75) 43 (71,7) 88 (73,3)
Depression/Angst 36 (60) 39 (65) 75 (62,5)
Arbeitsproduktivität 47 (78,3) 46 (76,7) 93 (77,5)
Allgemeinbefinden 53 (88,3) 55 (91,7) 108 (90)
Emotionaler Stress 45 (75) 44 (73,3) 89 (74,2)
Sexualität 30 (50) 37 (61,7) 67 (55,8)
Soziale Aktivität 48 (80) 49 (81,7) 97 (80,8)
Fazit
• In der Selbsterfahrung der Patienten mit bei- • Bei den meisten Patienten waren die Krankheits-
den entzündlichen Darmerkrankungen hatten symptome mit einem breiten Spektrum persön-
die meisten Krankheitssymptome einen hohen licher Auswirkungen und Beeinträchtigungen
und weitgehend ähnlichen Stellenwert. verbunden. Hier gab es kaum Unterschiede
zwischen den beiden Patientengruppen.
• Unterschiede in der Bewertung zwischen den
beiden Patientengruppen gab es vor allem für
rektale Blutungen, die bei Colitis ulcerosa fast
durchweg als Problem benannt wurde, und für
Übelkeit, die bei Morbus Crohn eine größere
Rolle spielte.
Redaktionell bearbeitete deutsche Fassung des Abstracts von Teich N et al. Identification of relevant Patient Reported
Outcomes in patients with Inflammatory Bowel Disease – LISTEN I. UEG Week 2020 (Abstract P0329)
10Virtual ACG 2020 Annual Scientific Meeting, 23. bis 28. Oktober 2020, Abstract S0653
(Redaktionell bearbeitete deutsche Fassung) Premium Selection
Colitis ulcerosa
Langzeitbehandlung mit Vedolizumab s. c. bei
Colitis ulcerosa: Interimsanalyse der Open-Label-
Extensions-Studie VISIBLE OLE
Vermeire S, Danese S, Kisfalvi K, Zhang W, Adsul S, Bhatia S, Sandborn WJ
Einleitung Patienten und Methoden
Vedolizumab (VDZ) ist ein darmselektiver huma- • Die laufende Studie VISIBLE OLE ist eine multi-
nisierter monoklonaler Antikörper, welcher an nationale, multizentrische, offene Phase-III-
das α4β7-Integrin bindet. VDZ ist indiziert für die Studie (NCT02620046/EudraCT 2015-000482-
Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittel- 31), in die ehemalige Studienteilnehmer der
schwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa oder beiden VISIBLE-Studien mit Colitis ulcerosa
Morbus Crohn, die entweder auf die konventionelle bzw. Morbus Crohn aufgenommen wurden.
Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha
(TNFa )-Antagonisten unzureichend angesprochen • Die hier präsentierten Zwischenergebnisse
haben, nicht mehr darauf ansprechen, oder eine beziehen sich auf die Patientenpopulation von
Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Be- VISIBLE OLE mit Colitis ulcerosa.
handlung aufweisen. Wirksamkeit und Sicherheit
der subkutanen (s. c.) Darreichungsform von VDZ • Ein Wechsel von VISIBLE 1 in die OLE-Studie
wurden im Rahmen einer Erhaltungstherapie in war für Patienten möglich, die:
den Studien VISIBLE 1 (Colitis ulcerosa) und VISI- – die 52-wöchige Behandlung in VISIBLE 1 ab-
BLE 2 (Morbus Crohn) untersucht.1,2 Im vorliegen- geschlossen haben („randomisierte Beender“)
den Abstract werden Zwischen- und Teilergeb- – die nach einer zusätzlichen dritten VDZ-
nisse der Open-Label-Extensions-Studie (OLE) Infusion bis Woche 14 auf die Behandlung
von VISIBLE 1 vorgestellt. angesprochen haben („nicht randomisierte
Woche-14-Responder“).
• Diese Patienten erhielten nach ihrem Wechsel
VDZ 108 mg s. c. alle 2 Wochen (Q2W).
• Primärer Endpunkt von VISIBLE OLE ist die
Sicherheit der Therapie.
• Endpunkte der klinischen Wirksamkeit sind:
– klinische Langzeitremission (definiert als
partieller Mayo-Score ≤ 2 und kein einzelner
Subscore > 1 Punkt)
– kortikosteroidfreie klinische Remission
11A. Randomisierte Beender (Patienten mit Studienabschluss nach 52 Wo., danach OLE)
100
80
Patienten ( %)
60
40
20
VISIBLE 1 VISIBLE OLE
0
0a 6 14 22 30 38 46 50 54c 60 68 76 84 92 100 108
52b 56 Therapiedauer ab Beginn VISIBLE 1 (Wochen)
Patienten gemäß vorausgegangener Therapie in VISIBLE 1
Induktion VDZ i. v. + Placebo Induktion VDZ i. v. + VDZ s. c. 108 mg Induktion VDZ i. v. + VDZ i. v. 300 mg
Patienten mit klinischer Remission/auswertbare Patientend
Placebo 0/20 11/20 15/20 14/20 15/20 15/20 15/20 8/20 13/20 14/20 15/20 15/20 14/20 12/20 13/20 8/17
13/20 15/20
Vedolizumab s. c. 0/69 49/69 56/69 64/69 62/69 64/69 62/69 48/69 57/69 57/69 54/69 55/69 55/69 54/69 54/69 42/61
61/69 57/69
Vedolizumab i. v. 0/35 20/35 26/35 24/35 26/35 28/35 29/35 23/35 27/35 32/35 32/35 30/35 28/35 25/35 25/35 21/28
27/35 29/35
B. Nicht randomisierte 14-Wochen-Responder (nicht randomisierte Patienten, Ansprechen in Wo. 14, danach OLE)
100
VISIBLE 1 VISIBLE OLE
80
Patienten ( %)
60
40
20
0
0a 6a 14a,e 18 22 30 38 46 54 62 70 78 86 94 102 110
16 Therapiedauer ab Beginn VISIBLE 1 (Wochen)
Patienten mit klinischer Remission/auswertbare Patientend
67/107 56/107
Vedolizumab s. c. 0/107 3/107 47/107 55/107 52/107 47/107 48/107 47/107 44/107 46/107 44/107 43/107 40/107 42/107 31/93
Abkürzungen: i. v. = Intravenös, OLE = Open Label Extension, Q2W = alle 2 Wochen, s. c. = subkutan, VDZ = Vedolizumab
a
Analyse auf Patienten beschränkt, die von VISIBLE 1 in VISIBLE OLE eintraten.
b
Bei dieser Analyse zu Woche 52 wurden Patienten aus Woche 52 von VISIBLE 1 und Woche 0 von VISIBLE OLE kombiniert.
c
Woche 54 für Patienten von VISIBLE OLE mit der Q2W-Dosierung.
d
Bei den auswertbaren Patienten der jeweiligen Studienvisite wurden Patienten, bei denen der Endpunkt-Status aufgrund fehlender Daten nicht ermittelt
werden konnte, als Nonresponder eingestuft.
e
In Woche 14 der Analyse wurden Patienten von Woche 14 in VISIBLE 1 mit Patienten von Woche 0 in VISIBLE OLE kombiniert.
Abbildung 1 Verlauf der klinischen Remissionsrate bei Patienten mit Colitis ulcerosa
Quelle: Eigene Darstellung auf Basis von Vermeire S et al. ACG 2020, Abstract S0653
12Premium Selection
A. Randomisierte Beender (Patienten mit Studienabschluss nach 52 Wo., danach OLE)
100
80
Patienten ( %)
60
40
20
VISIBLE 1 VISIBLE OLE
0
0a 6 14 22 30 38 46 50 54c 60 68 76 84 92 100 108
52b 56 Therapiedauer ab Beginn VISIBLE 1 (Wochen)
Patienten gemäß vorausgegangener Therapie in VISIBLE 1
Induktion VDZ i. v. + Placebo Induktion VDZ i. v. + VDZ s. c. 108 mg Induktion VDZ i. v. + VDZ i. v. 300 mg
Patienten mit kortikosteroidfreier klinischer Remission/auswertbare Patientendd
Placebo 0/8 1/8 3/8 4/8 5/8 5/8 5/8 3/8 3/8 5/8 5/8 5/8 4/8 3/8 4/8 3/7
5/8 5/8
Vedolizumab s. c. 0/23 0/23 4/23 18/23 18/23 19/23 17/23 16/23 18/23 18/23 17/23 18/23 17/23 17/23 18/23 14/20
18/23 18/23
Vedolizumab i. v. 0/14 0/14 2/14 9/14 11/14 10/14 12/14 8/14 7/14 11/14 11/14 10/14 9/14 8/14 9/14 10/12
10/14 9/14
B. Nicht randomisierte 14-Wochen-Responder (nicht randomisierte Patienten, Ansprechen in Wo. 14, danach OLE)
100
VISIBLE 1 VISIBLE OLE
80
Patienten ( %)
60
40
20
0
0a 6a 14a,e 18 22 30 38 46 54 62 70 78 86 94 102 110
16 Therapiedauer ab Beginn VISIBLE 1 (Wochen)
Patienten mit kortikosteroidfreier klinischer Remission/auswertbare Patientend
1/49 1/49
Vedolizumab s. c. 0/49 0/49 1/49 5/49 8/49 11/49 15/49 12/49 13/49 12/49 13/49 11/49 13/49 13/49 11/44
Abkürzungen: i. v. = Intravenös, OLE = Open Label Extension, Q2W = alle 2 Wochen, s. c. = subkutan, VDZ = Vedolizumab
a
Analyse auf Patienten beschränkt, die von VISIBLE 1 in VISIBLE OLE eintraten.
b
Bei dieser Analyse zu Woche 52 wurden Patienten aus Woche 52 von VISIBLE 1 und Woche 0 von VISIBLE OLE kombiniert.
c
Woche 54 für Patienten von VISIBLE OLE mit der Q2W-Dosierung.
d
Bei den auswertbaren Patienten der jeweiligen Studienvisite wurden Patienten, bei denen der Endpunkt-Status aufgrund fehlender Daten nicht ermittelt
werden konnte, als Nonresponder eingestuft.
e
In Woche 14 der Analyse wurden Patienten von Woche 14 in VISIBLE 1 mit Patienten von Woche 0 in VISIBLE OLE kombiniert.
Abbildung 2 Verlauf der Rate kortikosteroidfreier Remissionen bei Patienten mit Colitis ulcerosa
Quelle: Eigene Darstellung auf Basis von Vermeire S et al. ACG 2020, Abstract S0653
13Tabelle 1 Unerwünschte Wirkungen in VISIBLE OLE Wirksamkeit
bei Patienten mit Colitis ulcerosa (Sicherheitspopulation
zum Analysezeitpunkt) Quelle: Eigene Darstellung auf Basis
• Die klinischen Remissionsraten unter Behand-
von Vermeire S et al. ACG 2020, Abstract S0653 lung mit VDZ s. c. blieben bei den randomi-
Ergebnisse der sierten Beendern von Woche 6 bis Woche 108
Preferred term
Interimsanalyse bis
n ( %)
27. Mai 2019 (n = 288)
(VISIBLE 1 und VISIBLE OLE) ( Abbildung 1A)
Unerwünschte Ereignissea 199 (69,1)
und bei den nicht randomisierten Woche-
Schwerwiegende 14-Respondern von Woche 14 bis Woche 110
39 (13,5)
unerwünschte Ereignisse (VISIBLE OLE) erhalten ( Abbildung 1B).
Häufigste unerwünschte Ereignisse (> 5 %)
Colitis ulcerosa 51 (17,7)
• Die kortikosteroidfreien klinischen Remissions-
Nasopharyngitis 33 (11,5)
raten blieben bei den randomisierten VISIBLE-
Obere Atemwegsinfektion 27 (9,4)
Anämie 21 (7,3) 1-Beendern von Woche 52 bis Woche 108
Diarrhö 15 (5,2) ( Abbildung 2A) und bei den nicht randomi-
Die Sicherheitspopulation umfasste alle Patienten, die während sierten Woche-14-Respondern von Woche 54
VISIBLE OLE mindestens eine Dosis Vedolizumab s. c. erhielten. bis Woche 110 erhalten ( Abbildung 2B).
a
Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse wurde von den Prüf-
ärzten als leicht (93/199) oder mittelschwer (87/199) bewertet.
Abkürzungen: OLE = Open Label Extension, s. c. = subkutan Fazit
• Diese Zwischenauswertung der VISIBLE-OLE-
Daten unterstreicht die Sicherheit und Wirk-
Ergebnisse samkeit der subkutanen Darreichungsform von
• Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren VDZ im Rahmen einer Langezeittherapie bei
288 Patienten aus VISIBLE 1 In VISIBLE OLE Patienten mit Colitis ulcerosa.
eingetreten.
• Die Ergebnisse zur Langzeitsicherheit stehen in
Sicherheit Einklang mit dem bekannten Sicherheitsprofil
• Insgesamt traten bei 69 % dieser Patienten von VDZ.
unerwünschte Ereignisse (AE) auf, bei 14 %
schwerwiegende AE ( Tabelle 1). • Klinische Remissionsraten und kortikoste-
roidfreie klinische Remissionsraten wurden
• Lokalreaktionen an der Einstichstelle traten bei unter Behandlung mit VDZ s.c. bis zu 2 Jahre
4,5 % der Patienten auf; diese waren leicht bis aufrechterhalten.
allenfalls mittelschwer.
• Es gab keine Fälle einer progredienten multi-
fokalen Leukoenzephalopathie und keine
Todesfälle.
Redaktionell bearbeitete deutsche Fassung des Abstracts von Vermeire S et al. Long-term treatment with vedolizumab
SC in ulcerative colitis: Interim results from VISIBLE OLE. Virtual ACG Meeting 2020 (Abstract S0653)
1
Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2020;158(3):562 – 72
2
Vermeire S et al. J Crohns Colitis 2020;14(Suppl 1):S020 – 1
14Virtual ACG 2020 Annual Scientific Meeting, 23. bis 28. Oktober 2020,
Abstract S0664
(Redaktionell bearbeitete deutsche Fassung) Premium Selection
Colitis ulceros
Krankheitskontrolle und Veränderungen beim
individuellen Behandlungsergebnis von Woche 14
bis Woche 52 mit Vedolizumab oder Adalimumab
bei Colitis ulcerosa. Eine Post-hoc-Analyse der
VARSITY-Studie
Loftus EV, Danese S, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF, Sands BE, Lindner D, Lirio RA, Agboton C, Schreiber S
Einleitung • Die Datenanalyse erfolgte in beiden Studien-
In der VARSITY-Studie war Vedolizumab (VDZ) armen (VDZ i.v. und ADA s.c.) jeweils für die
dem TNFa-Inhibitor Adalimumab (ADA) in Bezug Gesamtpopulationen sowie getrennt nach dem
auf die klinische Remission und die Mukosaheilung anti-TNFα-Vorbehandlungsstatus (anti-TNFα-
bei erwachsenen Patienten mit Colitis ulcerosa naiv vs. anti-TNFα-vorbehandelt).
überlegen.1 In den letzten Jahren haben sich die
Therapieziele bei Colitis ulcerosa weiterentwickelt, • Es wurden nur beobachtete Daten verarbeitet
und anstelle einer symptomatischen Besserung (keine Imputation fehlender Daten).
wird inzwischen eine Krankheitskontrolle über eine
Reihe verschiedener Aktivitätsparameter ange- Ergebnisse
strebt. Dieser neue Evaluierungsansatz wurde in Patienten und Therapieexposition
der wie folgt vorgestellten Post-hoc-Analyse von • Die Studienpopulation von VARSITY umfasste
VARSITY untersucht. 769 Patienten mit Colitis ulcerosa, von denen
386 mit ADA und 383 mit VDZ behandelt
Patienten und Methoden wurden. Mehrheitlich waren die Studienteil-
• Untersucht wurden der Entwicklungsverlauf von nehmer männlichen Geschlechts, zu Studien-
Schlüssel-Endpunkten sowie der Krankheits- beginn ohne Kortikosteroidbehandlung und
kontrolle zwischen Woche 14 und Woche 52 bei anti-TNFα-naiv.
Patienten mit Colitis ulcerosa, die VDZ intrave-
nös (i.v.) oder ADA subkutan (s. c.) erhielten. • Die mediane Krankheitsdauer der Colitis
ulcerosa belief sich auf 4,5 Jahre (ADA) bzw.
• Die Entwicklung der Krankheitskontrolle wurde 4,8 Jahre (VDZ).
definiert als der Anteil der Patienten, die ihr
Behandlungsergebnis für die Wirksamkeits- Wirksamkeit
endpunkte klinische Remission, endoskopi- • In Woche 14 wie in Woche 52 wurde unter
sche sowie histologische Besserung (exakte VDZ eine klinische Remission, eine endoskopi-
Definitionen siehe Fußnoten in Abbildung 1) sche und histologische Besserung sowie eine
von Woche 14 bis Woche 52 beibehielten, Gesamtkrankheitskontrolle häufiger erreicht
verbesserten oder einbüßten. als mit ADA.
15Adalimumab s. c. Vedolizumab i. v.
Klinische Remissiona (%)
anti-TNFα-
13,3 31,1 15,6 5,2 34,8 12,3 45,1 12,6 6,5 23,5
naiv
N = 270 N = 277
anti-TNFα- 12,5 13,9 19,4 4,2 50,0 10,4 29,9 23,9 6,0 29,9
vorbehandelt
N = 72 N = 67
Endoskopische Besserungb (%)
anti-TNFα-
12,1 21,1 27,9 7,2 31,7 15,8 30,6 25,5 7,2 20,9
naiv
N = 265 N = 278
anti-TNFα- 8,3 15,3 26,4 6,9 43,1 11,9 19,4 29,9 10,4 28,4
vorbehandelt
N = 72 N = 67
Histologische Besserungc (%)
anti-TNFα- 16,9 14,9 24,5 10,3 33,3 19,0 29,9 20,1 10,2 20,8
naiv
N = 261 N = 274
anti-TNFα- 14,1 5,6 32,4 2,8 45,1 13,0 23,2 26,1 4,3 33,3
vorbehandelt
N = 71 N = 69
Krankheitskontrolled (%)
anti-TNFα- 11,2 10,0 34,9 4,6 39,4 18,7 16,8 32,4 6,1 26,0
naiv
N = 305 N = 304
anti-TNFα- 7,4 4,4 33,8 1,5 52,9 13,8 9,2 30,8 7,7 38,5
vorbehandelt
N = 81 N = 79
0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100
Ergebnis verbessert Ergebnis gehalten Ergebnis nie erreicht
Ergebnis eingebüßt Fehlende Information
Abkürzungen: i. v. = intravenös, s. c. = subkutan, TNFα = Tumornekrosefaktor-alpha
a
Klinische Remission: Partieller Mayo-Score ≤ 2 und kein einzelner Subscore > 1 Punkt
b
Endoskopische Besserung: Endoskopischer Mayo-Subscore ≤ 1
c
Histologische Besserung: Robarts histologischer Index-Score < 5
d
Krankheitskontrolle: Klinische Remission + endoskopische + histologische Besserung
Abbildung 1 Veränderungen der klinischen Wirksamkeit und der Krankheitskontrolle von Woche 14 bis Woche 52
in Abhängigkeit von der anti-TNFa-Vorbehandlung (nein/ja) unter Therapie mit Adalimumab (N = 305/N = 81) und Vedolizumab
(N = 304/N = 79) bei Patienten mit Colitis ulcerosa
Quelle: Eigene Darstellung auf Basis von Loftus EV et al. ACG 2020, Abstract S0664
16Premium Selection
Tabelle 1 Ergebnisse zur klinischen Wirksamkeit und Krankheitskontrolle in Woche 14 und 52 in der Adalimumab- und
Vedolizumab-Gruppe in Abhängigkeit vom anti-TNFa-Vorbehandlungsstatus bei Patienten mit Colitis ulcerosa
Quelle: Eigene Darstellung auf Basis von Loftus EV et al. ACG 2020, Abstract S0664
Adalimumab s. c. Vedolizumab i. v.
Wirksamkeits- anti-TNFaa- anti-TNFa a- anti-TNFaa- anti-TNFa a-
endpunkt Alle Alle
naiv vorbehandelt naiv vorbehandelt
(N = 386) (N = 383)
(N = 305) (N = 81) (N = 304) (N = 79)
Klinische Remission,a n/N (%)
Woche 14 121/270 (44,8) 19/72 (26,4) 140/342 (40,9) 165/277 (59,6) 29/67 (43,3) 194/344 (56,4)
Woche 52 124/184 (67,4) 19/37 (51,4) 143/221 (64,7) 162/216 (75,0) 29/49 (59,2) 191/265 (72,1)
Endoskopische Besserung,b n/N (%)
Woche 14 91/265 (34,3) 19/72 (26,4) 110/337 (32,6) 113/278 (40,6) 22/67 (32,8) 135/345 (39,1)
Woche 52 90/190 (47,4) 17/42 (40,5) 107/232 (46,1) 131/223 (58,7) 21/48 (43,8) 152/271 (56,1)
Histologische Besserung,c n/N (%)
Woche 14 87/262 (33,3) 7/71 (9,9) 94/332 (28,3) 120/274 (43,8) 23/69 (33,3) 143/343 (41,7)
Woche 52 85/184 (46,2) 14/39 (35,9) 99/223 (44,4) 137/225 (60,9) 25/46 (54,3) 162/271 (59,8)
Krankheitskontrolle,d n/N (%)
Woche 14 50/241 (20,7) 4/68 (5,9) 54/309 (17,5) 69/262 (26,3) 15/65 (23,1) 84/327 (25,7)
Woche 52 55/168 (32,7) 8/33 (24,2) 63/201 (31,3) 96/203 (47,3) 16/41 (39,0) 112/244 (45,9)
Es handelt sich um beobachtete, keine berechneten Daten.
a
Klinische Remission: Partieller Mayo-Score ≤ 2 und kein einzelner Subscore > 1 Punkt
b
Endoskopische Besserung: Endoskopischer Mayo-Subscore ≤ 1
c
Histologische Besserung: Robarts histologischer Index-Score < 5
d
Krankheitskontrolle: Klinische Remission + endoskopische + histologische Besserung
Abkürzungen: i. v. = intravenös, s. c. = subkutan, TNFα = Tumornekrosefaktor-alpha
• Das in Woche 14 erreichte Ergebnis zu den • Der Anteil der Patienten mit einem verbesser-
Wirksamkeitsendpunkten und der Krankheits- ten Behandlungsergebnis in Woche 52 war
kontrolle konnte mit VDZ in beiden anti-TNFα- bei anti-TNFα-naiven Patienten und anti-
Subgruppen häufiger bis Woche 52 aufrecht TNFα-vorbehandelten Patienten vergleichbar
erhalten werden als mit ADA ( Abbildung 1). ( Abbildung 1).
• Sowohl unter VDZ als auch unter ADA blieb • In Woche 52 war die Gesamthäufigkeit der
das Behandlungsergebnis bei anti-TNFα- Krankheitskontrolle mit VDZ höher (anti-
naiven Patienten häufiger erhalten als bei TNFα-naiv 47,3 % vs. anti-TNFα-vorbehandelt
anti-TNFα-vorbehandelten Patienten 39,0 %) als mit ADA (anti-TNFα-naiv 32,7 % vs.
( Abbildung 1). anti-TNFα-vorbehandelt 24,2 %) ( Tabelle 1).
17Fazit
• Unter Behandlung mit VDZ wurde die in • Der größte Teil der in Woche 52 beobachteten
Woche 14 erreichte Krankheitskontrolle bei Unterschiede im Therapieeffekt bei anti-TNFα-
mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa naiven Patienten ging auf das gute frühe
häufiger bis Woche 52 aufrecht erhalten als Ansprechen auf VDZ zu Behandlungsbeginn
mit ADA; dieser Vorteil war bei anti-TNFα- (Woche 14) zurück.
vorbehandelten Patienten besonders ausge-
prägt.
• Diesen Ergebnissen zufolge schien VDZ
sowohl im Rahmen einer Induktionstherapie
(ausgewertet in Woche 14) als auch einer
Erhaltungstherapie (ausgewertet in Woche 52)
wirksamer zu sein als ADA.
Redaktionell bearbeitete deutsche Fassung des Abstracts von Loftus EV et al. Disease control and changes in individual
treatment outcomes from week 14 to week 52 with vedolizumab or adalimumab in ulcerative colitis: A VARSITY trial post
hoc analysis. Virtual ACG Meeting 2020 (Abstract S0664)
1
Sands BE et al. N Engl J Med 2019; 381: 1215-26
18Premium Selection
Entyvio® 300 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Entyvio® 108 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze; Entyvio® 108 mg Injektionslösung in einem Fertigpen Wirkstoff: Vedolizumab Zusammensetzung: Entyvio 300 mg,
Pulver: Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Vedolizumab; nach Rekonstitution enthält 1 ml Infusionslösung 60 mg Vedolizumab. Sonstige Bestandteile: L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, L-Arginin-Hydrochlorid, Saccharose, Polysorbat 80. Entyvio 108
mg Injektionslösung (subcutan): Jede Fertigspritze/jeder Fertigpen enthält 108 mg Vedolizumab in 0,68 ml. Sonstige Bestandteile: Citronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat-Dihydrat, LHistidin, LHistidinMonohydrochlorid, LArgininHydrochlorid, Polysorbat 80,
Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Colitis ulcerosa: Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-
Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen. Morbus Crohn: Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven
Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung
aufweisen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis, Cytomegalievirus, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z.B. progressive multifokale
Leukoenzephalopathie (PML) (siehe Abschnitt 4.4 Fachinformation). Nebenwirkungen: (Sofern keine gegenteiligen Angaben gemacht werden, basiert die Häufigkeit auf Daten aus klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung.) Sehr häufig: Nasopharyngitis,
Kopfschmerzen, Arthralgie; Häufig: Bronchitis, Gastroenteritis, Infektionen der oberen Atemwege, Grippe, Sinusitis, Pharyngitis, Parästhesie, Hypertonie, oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase, Husten, anale Abszesse, Analfissur, Übelkeit, Verdauungsstörungen,
Verstopfung, aufgeblähter Bauch, Blähungen, Hämorrhoiden, Hautausschlag, Juckreiz, Ekzem, Erythem, Nachtschweiß, Akne, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Müdigkeit, Schmerzen in den Extremitäten, Fieber; zusätzlich für die subkutane
Anwendung (Fertigspritze/Fertigpen): Reaktionen an der Injektionsstelle; Gelegentlich: Infektion der Atemwege, Vulvovaginalkandidose, Mundsoor, Herpes Zoster, Follikulitis, Reizungen an der Infusionsstelle (einschl.: Schmerzen und Reizungen an der Einstichstelle),
infusionsbedingte Reaktionen, Schüttelfrost, Kältegefühl; Sehr selten: Pneumonie, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock, verschwommenes Sehen. Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung. Bei einem Patienten mit Morbus Crohn wurde während
der 2. Infusion ein schwerwiegendes unerwünschtes IR-Ereignis berichtet (die berichteten Symptome waren Dyspnoe, Bronchospasmus, Urtikaria, Hitzewallungen, Hautausschlag und erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz), das mit Absetzen der Infusion und
Behandlung mit Antihistaminika und intravenös verabreichtem Hydrocortison erfolgreich behandelt wurde. Infektionen: In kontroll. Studien und der offenen Erweiterungsstudie mit intravenösem Vedolizumab bei Erwachsenen wurden schwerwiegende Infektionen
wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit tödlichem Ausgang), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis berichtet. In klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab waren die häufigsten Infektionen: Nasopharyngitis, Infektionen der oberen
Atemwege, Bronchitis und Grippe. Malignität: Bisherige Ergebnisse aus dem klinischen Programm lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen schließen, jedoch war das Auftreten von Krebserkrankungen gering und die langfristige Exposition war
begrenzt. Langzeituntersuchungen zur Sicherheit dauern noch an. Wechselwirkungen sowie weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. EU-Zulassungsinhaber: Takeda Pharma A/S, Vallensbaek Strand, Dänemark Kontaktadresse d. Pharm.
Unternehmens in Deutschland: Takeda GmbH, Byk-Gulden-Straße 2, 78467 Konstanz, Tel.: 0800 8253325, medinfoEMEA@takeda.com. Stand: 03/2021
Premium Selection
1107102235/C-APROM/DE/ENTY/0856
Impressum
Reprint Publications GmbH & Co. KG
Seeshaupter Straße 85
82541 Münsing am Starnberger See
Germany
Tel.: +49 (0) 8801 – 913149 - 0
Fax: +49 (0) 8801 – 913149 - 3Sie können auch lesen
