Prothrombinmutation 20210 G- A, Prothrombinspiegel und Faktor V Leiden-Mutation bei venösen und arteriellen Gefäßverschlüssen
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Originalarbeit Prothrombinmutation 20210 G—>A, Prothrombinspiegel und Faktor V Leiden-Mutation bei venösen und arteriellen Gefäßverschlüssen Prothrombinmutation 20210 G->A, Prothrombin Levels and Faktor V Leiden Mutation in Patients with Venous and Arterial Occlusions ^nnelie Siegemund1'4, H. Voigt2, H. Scheel2, J. Berrouschot3, T. Siegemund1 Zusammenfassung: Im Jahr 1996 wurde erstmals the combination with Factor V Leiden mutation. The eine Mutation im Prothrombingen (20210 G—»A im 3'- prevalence of 20210 G->A-mutation was 1.7% in con- untranslatierten Teil) beschrieben. Die Mutation ist mit trols. 7.1% in patients with venous and 4.9% in pa- erhöhten Prothrombinspiegeln und einem vermehrten tients with arterial occlusions, respectively. The odds Auftreten venöser Thrombosen verbunden. Der Zu- ratio for an occlusion of veins was 4.3. The prevalence sammenhang zwischen dieser Mutation und arteriellen of Factor V Leiden mutation was 6.1% (controls), Verschlüssen ist noch nicht eindeutig geklärt. Wir un- 25.4% (venous thrombosis) and 9.0% (arterial occlu- tersuchten 115 Probanden und 1100 Patienten mit sions), respectively. The odds ratio for a venous occlu- venösen und arteriellen Verschlüssen auf das Vorliegen sion was 5.3. Our results confirm that the Factor V der Prothrombinmutation in Kombination mit der Fak- Leiden mutation (p
A. Siegemund et al.: Prothrombinmutation 20210 G-*A
Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, Prävalenzda- Prothrombinmutation 20210 C-»A und Faktor V
ten für die Prothrombinmutation 20210 G-»A in unse- Leiden: DNA-fsolierung aus EDTA- oder Citratblut,
rer Region zu ermitteln und mit Literaturdaten zu ver- Amplification, allelspezifische Hybridsierung mit
gleichen. Wir untersuchten Patienten aus der Region markierten Sonden (die entweder Wildtyp oder Mutan-
Leipzig (Patienten der Medizinischen Klinik und Poli- te erkennen) und anschließender Nachweis im ELISA-
klinik I und der Klinik und Poliklinik für Neurologic Test (medipro, Medizinische Produkte GmbH Ketsch).
der Universität Leipzig). Zusätzlich wurde die Bestim- Prothrombinfragmente F|+2 und D-Dimer wurden
mung der Faktor V Leiden-Mutation in unsere Unter- mit Enzygnost-ELISA (Dade Behring) bestimmt. Die
suchungen aufgenommen. Wir konnten bei Trägern Aktivität des Prothrombins wurde mit Faktor II-Man-
dieser Mutation eine erhöhte Thrombingenerierung gelplasma und Thromboplastin (Thromborel®, Dade
nachweisen [3]. So interessierte uns, ob das. Vorliegen Behring) am ACL 300 (Instrumentation Laboratory)
beider Mutationen einen additiven Effekt auf die ermittelt.
Thrombingenerierung, die mittels Aktivitätsmarker er- Statistik: Die statistische Auswertung erfolgte mit
faßt wurde, hervorruft. dem SPSS für Windows, Version 6.0. Die statistische
Beurteilung unterschiedlicher Prävalenzen in den ein-
zelnen Gruppen erfolgte mit dem Chi-Quadrat-Test
Patienten nach Pearson. Die univariate odds ratio wurde als Ap-
proximation des relativen Risikos durch einfache
Es wurden 1100 Patienten (571 männlich, 529 weib- Kreuztabelle, zusammen mit den 95%-Konfidenzinter-
lich) untersucht, das mittlere Alter betrug 57,9 ± 14,7 vallen (CI) errechnet. Statistische Signifikanz wurde
Jahre. 652 Patienten wiesen eine phlebographisch, so- bei p-Werten < 0,05 angenommen.
nographisch oder perfusionsszintigraphisch gesicherte
tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie
(LE) auf. Der Anteil der Lungenembolien betrug Ergebnisse
16,3%, Sinusvenenthrombosen lagen bei 1,5% der Pa-
tienten vor. Die 402 Patienten mit arteriellen Ver- Die Prothrombinvariante trat in unserem Normalkol-
schlüssen verteilen sich wie folgt: 78,9% Schlaganfäl- lektiv zu .1,7% und bei Patienten mit venösen Ver-
le (computertomographisch gesichert), 5,3% Herzin- schlüssen zu 7,1% auf. Der Unterschied zwischen den
farkte, 15,8% andere arterielle Manifestationen. 46 Pa- Kollektiven war signifikant und entsprach einer Odds
tienten hatten sowohl arterielle als auch venöse Ver- Ratio von 4,3 (95% Konfidenzintervall 1,0-17,8)
schlüsse. (Tab. 1). Die Faktor V Leiden-Mutation wurde mit
Die Kontrollgruppe bestand aus 115 Blutspendern einer Häufigkeit von 6,1 bzw. 25,4% gefunden. Der
(42 männlich, 73 weiblich). Das mittlere Alter betrug Unterschied war sogar hochsignifikant. Es errechnete
37,2 ± 12,2 Jahre. Wir gingen im Rahmen unserer sich eine Odds Ratio von 5,3 (2,4-11,5) (Tab. 2). Im
Fall-Kontroll-Studie davon aus, daß die Prävalenz der Gegensatz zu den venösen Verschlüssen spielen APC-
Prothrombin G20210A-Mutation unabhängig von Resistenz und Prothrombinvariante bei arteriellen Ver-
Alter und Geschlecht ist und verzichteten daher auf schlüssen in ihrer Gesamtheit keine Rolle. Ein signifi-
ein exakt angepaßtes Vergleichskollektiv. kanter Unterschied zum Normalkollektiv war nicht zu
erkennen (Tab. l, 2). Dieser konnte auch dann nicht
hergestellt werden, wenn die Patienten in Untergrup-
pen aufgeteilt wurden; z.B. ergibt sich für Patienten
Methoden unter 40 Jahren für die Prothrombinmutation ein p-
Wert von 0,20, bei Unterteilung in Diagnosegruppen
APC-Resistenz: Die Untersuchung auf APC-Resistenz wie Schlaganfall, Herzinfarkt oder andere arterielle
erfolgte mit dem ProC Global/FV-Assay am BCT-Ge- Thrombosen ließ sich ebenfalls keine Signifikanz er-
rinnungsanalyzer (Dade Behring). Die Probe wird zielen.
nacheinander mit Faktor V-Mangelplasma, Protein C- Wir fanden eine Patientin mit einer homozygoten
Aktivator (PCAT-FV/s) oder einem Puffer (PCAT- Prothrombinmutation, die im Alter von 31 Jahren an
FV/0), partiellem Thromboplastin und Calciumchlorid einer Sinusyenenthrombose (Sinus sigmoideus et
versetzt und die Zeit bis zum Eintritt der Gerinnung transversus) erkrankte. Einziger bekannter Risikofak-
bestimmt. Die Ratio errechnet sich aus PCATFV/s / tor war die Einnahme oraler Kontrazeptiva (seit 3 Jah-
PCATFV/0, die Normalisierte Ratio NR aus dem Ver- ren). Die Patientin wies eine hohe Prothrombinakti-
hältnis Ratio (Probe)/Ratio (Standardreferenzplasma). vitäten von über 140% auf. Die Prothrombinfragmen-
Bei Patienten mit einer NRA. Siegemund et al.: Prothrombinmutation 20210 G->A
Tabelle 1 Prävalehz der Prothrombinmutation 20210 G->A bei Patienten mit venösen und arteriellen Verschlüssen
G/G* Genotyp G/A A/A p-Wert Odds Ratio (95% Cl)
Kontrollen
n=115(%)- 113(98,3) 2·(1,7)
Pat. mit venösen Verschlüssen
n=698(%) 648(92,9) 49(7,0) 1(0,1) 0,03 4,3(1,0-17,8)
Pat. mit arteriellen Verschlüssen
n=448(%) 426(95,1) 22(4,9) - 0,13 2,9(0,7-12,6)
Tabelle 2 Prävalenz der Faktor V Leiden-Mutation (1691 G-»A) bei Patienten mit venösen und arteriellen
Verschlüssen
. G/G . Genotyp G/A A/A p-Wert Odds Ratio (95% Cl)
Kontrollen _
n=115(%) 108 (93,9) 7(6,1) -
Pat. mit venösen Verschlüssen
n=652 (%) 486(74,5) 154 (23,6) 12(1,8)A Sipqemunrt et al Prothrombinmutation 20210 G-»A
l Tabelle 4 Klinische Daten der Patienten mit Faktor V Leiden- und Prothrombinmutation 20210 G-»A
Alter bei Erst- Artenelle Ver- Venöse Ver- Rezidivierende Bemerkungen
manifestation Schlüsse Schlüsse Verschlüsse
B H.-J. 67 Jahre X (mit LE) Spontane Thrombose, HIT Typ II, arte-
rielle Hypertonie, Hyperlipoproteinämie
FO. 44 Jahre Rezidivierende Thrombophlebit den,
Hypertonie
S.H. 26 Jahre Raucher
K.H. 40 Jahre X X Spontane Thrombose
S. P. 21 Jahre X X Postoperative Thrombose (Meniskusläsion)
W D. 54 Jahre X (mit LE) Rezidivierende oberflächliche Venen-
entzündung, spontane Thrombose
S.H. 47 Jahre X Grenzwertige Hyperlipoproteinämie
S.G. 42 Jahre X Starker Raucher, Homocystein-Erhöhung,
Venenentzündung
W.J. 42 Jahre Ohne weitere Risikofaktoren
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
iiiiiiijSi^^^
$^J£Sg^
0 o»9
l ,' 1,2
G 1,3
? 1,5
üT 11,7·6
1,8
1,9
2
2,1
n = 209 n = 131
2,2 Mittelwert = 0,96 nmol/l Mittelwert = 0,64 nmol/l
25 .20 15 10
Relativer A nten
Ha APC-Resistenz ohne APC-Resistenz
Abbildung 1 Prothrombinfragment FU2 : Plasmaspiegel bei Patienten mit und ohne APC-Resistenz
354 J Lab Med 1999; 23 (6): 351-356A. Siegemund et al.: Prothrombinmutation 20210 G->A
thrombinmutation eine geringere Allelfrequenz sowohl Herzinfarktrisiko steigt bei Männern besonders bei
in Normalkollektiven als auch bei Thrombosepatienten gleichzeitigem Vorkommen von Faktor V Leiden- oder
gefunden [7], bei den Inuit (Eskimos) konnte die Pro- Prothrombinmutation mit atherogenen Risikofaktoren
thrombinmutation nicht nachgewiesen werden [8]. wie Rauchen, Hypertonie und metaboli sehen Faktoren
Poort et al. [2] hingegen wählten einzig anhand der [17]. Während wir hinsichtlich der Prävalenz der Fak-
Familienanamnese Patienten aus und ermittelten dabei tor V Leiden-Mutation wesentlich mehr als die hier
eine hohe Prävalenz von etwa 18%. Daten ausgewähl- aufgeführten Patienten mit arteriellen Verschlüssen
ter Familien lagen uns aber nicht vor. Verglichen mit überblicken und keine Beziehung feststellen konnten,
Protein C- oder Protein S-Mangel tritt die Prothrom- sind hinsichtlich des Zusammenhanges zwischen arte-
binmutation wesentlich häufiger auf. Wir fanden in riellen Gefäßverschlüssen und Prothrombinmutation
einem Kollektiv von ca. 500 Patienten nach venöser noch größere Untersuchungszahlen erforderlich bzw.
Thrombose Prävalenzen von 1% für den Protein C- eine genauere Differenzierung des Patientengutes. Er-
bzw. 3% für Protein S-Mangel . Die Faktor V Leiden- gebnisse unter Berücksichtigung von Untergruppen
Mutation bleibt auch nach der Beschreibung der Pro- werden in Kürze publiziert. Zum gegenwärtigen Zeit-
thrombinmutation der häufigste hereditäre thromboge- punkt empfehlen wir daher die Durchführung der
ne Risikofaktor. Ein diagnostischer Vorteil ist, daß DNA-Analyse zum Nachweis des 20210 A-AJlels zu-
DNA-Analysen auch während der Therapie mit oralen mindest bei jüngeren Patienten mit arteriellen Ver-
Antikoagulantien durchgeführt werden können. Unse- schlüssen dann, wenn andere Risikofaktoren nicht er-
re Ergebnisse belegen auch, daß in den Gerinnungsla- hoben werden konnten.
boratorien molekularbiologische Arbeitsweisen in der Hohe Prothrombinspiegel sind weitaus häufiger mit
Zukunft breitere Anwendung finden müssen. der Prothrombinvariante assoziiert als niedrige, inter-
Homozygote Merkmalsträger wurden weder in der essanterweise hatten auch symptomatische Non-Carri-
schwedischen Untersuchung noch in der Leiden er höhere Prothrombinspiegel als die Kontrollen. Un-
Thrombophilia Study [5] gefunden. Bei einer ge- sere Kontrollgruppe bestand zwar aus jüngeren Perso-
schätzten Prävalenz von nur 0,015% in der Normalbe- nen als die Gruppe der Thrombosepatienten, aber eine
völkerung [9] liegen jedoch Fallbeschreibungen von Altersabhängigkeit der Prothrombinspiegel besteht
homozygoten Defektträgern mit schweren thromboem- nicht [18]. Die Bestimmung der Prothrombinaktivität
bolischen Symptomen vor [10]. Andererseits berichte- könnte bei Patienten mit der 20210 G-»A-Mutation in
ten Morange et al. [9] über 4 von 5 untersuchten ho- das Untersuchungsprogramm aufgenommen werden.
mozygoten Mitgliedern einer Familie ohne Throm- Möglicherweise lassen sich über die Höhe der Pro-
boembolieanamriese: Homozygote Merkmalsträger thrombinaktivitäten und das Auftreten venöser bzw.
hatten dabei höhere Prothrombinspiegel als heterozy- arterieller Verschlüsse weitere Zusammenhänge auf-
gote. Auch die von uns aufgeführte homozygote zeigen. Die DNA-Analyse bleibt aber die einzige zu-
Merkmalsträgerin mit schwerer Sinusvenenthrombose verlässige Nachweismethode für die Mutation.
wies hohe Prothrombinaktivitäten auf. Als Zeichen einer gesteigerten in vivo-Prothrom-
Das Thromboserisiko von Trägern der Prothrombin- binaktivierung sind bei Patienten mit Inhibitordefekten
mutation ist gegenüber einer Normalpopulation um (Antithrombin HI-Mangel, Protein C/S-Mangel, APC-
den Faktor 4 erhöht. Das Risiko für venöse Verschlüs- Resistenz) die Prothrombinfragmente Fi+2 erhöht [19].
se ist für beide Mutationen vergleichbar. Makris et al. Diese persistierende Erhöhung von Fi+2 spricht unab-
[11] konnten bei Untersuchungen von 101 Thrombose- hängig von der zugrundeliegenden Mutation oder dem
familien nachweisen, daß ein statistisch signifikanter Inhibitormangel für eine Gerinnungsaktivierung, auch
Zusammenhang zwischen der Anzahl der thromboem- wenn damit nicht unmittelbar eine Thrombose assozi-
bolischen Ereignisse und dem Vorliegen der Prothrom- iert ist. Diesen Zusammenhang konnten wir bereits bei
binvariante besteht. Nach neueren Untersuchungen Patienten mit einer Faktor V Leiden-Mutation nach-
stellt, wie dies am Beispiel unserer homozygoten Trä- weisen [3]. Wegen der zentralen Rolle, die das Throm-
gerin deutlich wird, die Prothrombinmutation - beson- bin bzw. dessen Vorstufe Prothrombin im Gerinnungs-
ders in Kombination mit oralen Kontrazeptiva - einen system einnehmen, sind Störungen an diesem Schlüs-
erheblichen Risikofaktor für Hirnvenenthrombosen dar selenzym von großer Bedeutung für die Ätiopathoge-
[14-16]: Martinelli et al. [16] errechneten dafür eine nese der Thrombose. Wir gehen davon aus, daß bei
Odds Ratio von 149,3 (95% CI: 31,0-711,0). Betrach- Camern der 20210 G-»A-Mutätion die erhöhten Pro-
tet man jedoch arterielle Gefäß Verschlüsse, so ließ sich thrombinspiegel auch zu einer verstärkten Thrombin-
kein signifikantes Risiko für beide thrombogene Risi- generierung mit der Folge einer Erhöhung von Fi+2
kofaktoren errechnen. Literaturdaten zum Zusammen- führen und Carrier damit über einen längeren Untersu-
hang zwischen arteriellen Thrombosen und der Pro- chungszeitraum leicht bis moderat erhöhte Fi+2-Spie-
thrombinmutation Hegen nur vereinzelt vor. Während gel aufweisen. Eindeutigere Aussagen scheinen sich
Longstreth et aJ. [12] schlußfolgern, daß weder die aus der Bestimmung der endogenen Thrombi nbil-
Faktor V Leiden-Mutation noch die Prothrombinvari- dungskapazität zu ergeben [20]. Unterschiede hinsicht-
ante einen Risikofaklor für Hirninfarkte bei jungen lich der Thrombingenerierung von Patienten mit Dop-
Frauen darstellen, messen Arnida et al. [13] der Prö- peldefekten (Prothrombin- und Faktor V-Mutation) zu
thrombinVariante eine signifikante Bedeutung bei. Das Patienten mit nur einem Defekt (Prothrombin- oder
J Lab Med 1999; 23 (6): 351-356 355A Siegemund et a!.: Prothrombinmutation 20210 G->A
Faktor V-Mutation) konnten wir nicht feststellen. Für 5. Van der Meer FJM, Koster T, Vandenbroucke JP, Briet E, Ro-
sendaal FR. The Leiden Thrombophilia Study (LETS). Thromb Ha-
gesicherte Aussagen sind weitere Daten erforderlich. emost 1997;78:63I-5.
Im Moment überblicken wir nur neun Patienten mit 6. Hillarp A, Zöller B, Svensson PJ, Dahlbäck B. The 20210 A Al-
dem genannten Doppcldefekt. lele of the Prothrombin Gene is a Common Risk Factor among
Ausgehend von unseren Untersuchungen empfehlen Swedish Outpatients with Verified Deep Venous Thrombosis.
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wir, nach der Mutation im Prothrombingen zu suchen: 7. Olafson f, Hjaltadottir S, Önundarson PT, Poraninsdottir R,
• bei Patienten unter 45 Jahren mit venösen Throm- Haraldsdottir V. Prevalence of Factor VQ506 and Prothrombin 20210
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tients Suffering from Venous Thrombosis. Thromb Haemost
ren anderen Risikofaktor 1998;79:685-6.
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bosen Five Cases of Homozygosity for the 20210 G to A Prothrombin Va-
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defekten wie Protein C/S-Mangel, Antithrombin HI- mozygous for a Mutation in the Prothrombin Gene 3'-untranslated
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