Radiologie ruft an: Die nächste West Nil-Encephalitis - infektiologie.co.at
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Radiologie ruft an: Die nächste
West Nil-Encephalitis
Razvan Bologheanu1, Lorenz Schubert2, Majda Thurnher3, Christoph
Steininger2, Peter Faybik1, Florian Thalhammer2
1 Department of Anaesthesiology, Intensive care Medicine and Pain Management, Medical University Vienna, Vienna, Austria.
2 Division of Infectious Diseases and Tropical Medicine, Department of Medicine I, Medical University Vienna, Vienna, Austria.
3 Department for Biomedical Imaging and Image-guided Therapy, University Hospital Vienna, Medical University of Vienna,
Waehringer Guertel 18-20, 1090, Vienna, Austria.
1
Case report
2
Das Telefon klingelt…
• Intensivstation
• 22a, sediert und intubierten Patienten aus eine KH in NÖ
Anamnese vor Transferierung:
• Zwei Tage zuvor: massiven Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie Fieber >39°C
Vorstellung auf der Notfallambulanz!
3
Herr A., 22a
Klinischer Status:
RR 126/76 mmHg, Frequenz= 75 bpm, SpO2 99% bei Raumluft, Temp.: 38.5°C
- Cor, Pulmo Abdomen unauffälliger Befund
- Neurologischer Status: Patient zeitlich, örtlich situativ und zur Person orientiert,
Meningismus (Nackensteifigkeit), Photosensibilität, kein fokal neurologisches
Defizit.
Labor: Leukozyten normwertig, CRP 5.04 mg/dl, sonst unauffällig.
4
Frage 1:
An welcher Erkrankung leider der Patient am wahrscheinlichsten und was ist
der nächste Schritt?
A) Subarachnoidalblutung – Bildgebung
B) Eine starke Migräne – ein dunkler Raum ist ausreichend
C) Glaukomanfall, trotz des jungen Alters – wir brauchen einen Ophthalmologen
D) Sicher eine intrakranielle Raumforderung – Bildgebung
E) Meningitis – Bildgebung und Liquorpunktion
5
Frage 1:
An welcher Erkrankung leider der Patient am wahrscheinlichsten und was ist
der nächste Schritt?
A) Subarachnoidalblutung – Bildgebung
B) Eine starke Migräne – ein dunkler Raum ist ausreichend
C) Glaukomanfall, trotz des jungen Alters – wir brauchen einen Ophthalmologen
D) Sicher eine intrakranielle Raumforderung – Bildgebung
E) Meningitis – Bildgebung und Liquorpunktion
6Liquorpunktion
Parameter Wert Patient Normwerte
Zellzahl 141 /μl < 5 Zellen/μl
Zytologie Lymphozytäre Normales Zellbild
Pleozytose
Protein 44.4 mg/dl 20-40 mg/dl
Laktat 1.9 mmol/l 1.1 – 2.4 mmol/L
Glukose Quotient 0.5 > 0.5
7Frage 2.
Welche Therapie benötigt der Patient?
A) Aciclovir reicht aus
B) Cefotaxim und Aciclovir
C) Cefotaxim, Aciclovir und Ampicillin
D) Der Patient benötigt keine Therapie
E) Einstweilen keine Therapie – zuerst mikrobiologische Diagnostik
8Frage 2.
Welche Therapie benötigt der Patient?
A) Aciclovir reicht aus
B) Cefotaxim und Aciclovir
C) Cefotaxim, Aciclovir und Ampicillin
D) Der Patient benötigt keine Therapie
E) Einstweilen keine Therapie – zuerst mikrobiologische Diagnostik
9Empirische antimikrobielle Therapie
• Ceftriaxon 4g 1-0-0
• Aciclovir 1g 1-1-1
10MRT 13.11.2019
FLAIR hyperintense Läsionen im:
1) Thalamus rechts
2) Tractus corticospinalis bds.
3) Caput nuclei caudati links
V.a. Flavivirus-Infektion
a b
11Flaviviridae - Flaviviren
• FSME
• West-Nil Enzephalitis
• Dengue
• Japanische Enzephalitis
• St. Louis Enzephalitis
• Murray Valley Enzephalitis
• Gelb-Fieber
12Reiseanamnese
• 2 Wochen vor Krankheitsbeginn Aufenthalt in Hamburg, Deutschland
• Messe für tropische Hölzer
• Kein Tropen Aufenthalt in der Vergangenheit!
Aber Zeckenstich vor 3 Wochen!!
13Flaviviridae - Flaviviren
Virus Vektor Verbreitung
Epidemiologie Hinweis für lokale
Infektion in Europa
FSME Zecke Europa und Asien ja
West-Nil Virus Moskito Asien, Nordamerika, ja
Afrika, Europa
Dengue Virus Moskito Amerika, Afrika, Asien Ja (Kroatien, Frankreich,
Madeira)
Japanische Moskito Asien nein
Enzephalitis
St. Louis Enzephalitis Moskito Amerika nein
Murray Valley Moskito Australien nein
Enzephalitis
Gelb Fieber Moskito Südamerika, sub- nein
Saharan Afrika
https://www.uptodate.com/contents/arthropod-borne-encephalitides?source=history_widget
29.02.2020, 13:40 14Mikrobiologische Diagnostik
• 1. Untersuchung (extern)
- Blutkulturen: kein Wachstum
- Liquorkultur: kein Wachstum
- Serologie: FSME IgG positiv, FSME IgM negativ
Impfanamnese: nicht genau erinnerlich aber zumindest eine durchgeführte Impfung!
17Weiterer Verlauf
Zunehmende Verschlechterung:
- Hemiparese links
- Temporallappenepilepsie
- Weitere Bewussteinsverschlechterung Schutzintubation und Sedierung!
18Verdachtsdiagnose: West-Nil Virus Infektion
19Frage 3.
Wie viele West-Nil Virus Infektionen gab es in Österreich im Jahr 2019?
A) 122
B) 55
C) 4
D) 0
E) 2350
20Frage 3.
Wie viele West-Nil Virus Infektionen gab es in Österreich im Jahr 2019?
A) 22
B) 55
C) 4
D) 0
E) 2350
21European Centre for Disease Prevention and Control. West Nile virus infection. In: ECDC. Annual epidemiological report for 2018. Stockholm: ECDC; 2019. 23
MRT 15.11.2019
Weitere Progredienz
a b
24Therapie Überlegungen West-Nil Virus Infektion
• Aktuell keine zugelassene spezifische Therapie
• Überlegungen:
• West Nil Virus Antikörper Immunglobuline
• PMOs (phosphorodiamidate morpholino oligomers)
• Interferon α-2b
Favipiravir (Avigan)
Kramer LD. West Nile Virus. Encycl. Virol., 2008. doi:10.1016/B978-012374410-4.00633-6.
25Favipiravir
Funktionsweise:
Inhibierung der viralen RNA Polymerase
Furuta Y, Komeno T, Nakamura T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase. Proc
Japan Acad Ser B Phys Biol Sci 2017. doi:10.2183/pjab.93.027. 26Favipiravir – West Nil Virus Infektion
• s.c. Virus-challenge
• 4h später 200mg/kg twice daily vs. Placebo
Morrey JD, Taro BS, Siddharthan V, Wang H, Smee DF, Christensen AJ, et al. Efficacy of orally administered T-705 pyrazine analog on lethal West
Nile virus infection in rodents. Antiviral Res 2008. doi:10.1016/j.antiviral.2008.07.009. 27Favipiravir – Klinische Erfahrung
1) Influenza Trial: Oseltamivir vs. Oseltamivir + Favipiravir
Kein Hinweis für severe adverse events1
2) Ebola Trial: single-arm proof of concept trial
Gute Veträglichkeit2
1) Wang Y, Fan G, Salam A, Horby P, Hayden FG, Chen C, et al. Comparative Effectiveness of Combined Favipiravir and Oseltamivir Therapy Versus Oseltamivir Monotherapy in Critically Ill
Patients With Influenza Virus Infection. J Infect Dis 2019. doi:10.1093/infdis/jiz656.
2) Sissoko D, Laouenan C, Folkesson E, M’Lebing AB, Beavogui AH, Baize S, et al. Experimental Treatment with Favipiravir for Ebola Virus Disease (the JIKI Trial): A Historically Controlled, 28
Single-Arm Proof-of-Concept Trial in Guinea. PLoS Med 2016. doi:10.1371/journal.pmed.1001967.Herr A.
Therapie:
Favipiravir 1600mg 1-0-1, gefolgt von 600mg 1-0-1 für 7 Tage
Outcome:
• Innerhalb von 4 Tagen drastische Verbesserung der Klinik (Extubation, erste
Gehversuche)
• Innerhalb von 14 Tagen Entlassung aus dem Krankenhaus möglich
• cMRT zur Objektivierung des Ergebnisses
29MRT 13.11. 22.11.
a b a b
30Aber…
Medium Parameter 15.11. 21.11. 25.11.
Serologie FSME IgG 6480 33000 255000
FSME IgM negativ positiv positiv
FSME PCR negativ
FSME NT > 1280
West-Nil Virus IgG positiv
West-Nil Virus IgM negativ
Liquor FSME IgG >1000
FSME IgM positiv
FSME PCR negativ
West-Nil Virus IgG negativ
West-Nil Virus IgM grenzwertig
31Frage 4.
An welcher Art der Meningoenzephalitis ist der Patient erkrankt?
A) West-Nil Virus Infektion: Serum IgG sind positiv. Serum IgM sind negativ, da
Serokonversion bereits stattgefunden hat.
B) West-Nil Virus Infektion: Der Patient hat auf die Therapie angesprochen.
C) FSME: steigende IgG Titer im Serum und positiver NT., sowie FSME IgM und IgG im
Liquor
D) Die PCR ist negativ, damit kann keine endgültige Diagnose gestellt werden.
E) Weder – noch. Die Serologie ist bei der stattgefunden Impfung gegen FSME nicht zu
interpretieren.
32Frage 4.
An welcher Art der Meningoenzephalitis ist der Patient erkrankt?
A) West-Nil Virus Infektion: Serum IgG sind positiv. Serum IgM sind negativ, da
Serokonversion bereits stattgefunden hat.
B) West-Nil Virus Infektion: Der Patient hat auf die Therapie angesprochen.
C) FSME: steigende IgG Titer im Serum und positiver NT., sowie FSME IgM und
IgG im Liquor
D) Die PCR ist negativ, damit kann keine Endgültige Diagnose gestellt werden.
E) Weder – noch. Die Serologie ist bei der stattgefunden Impfung gegen FSME nicht zu
interpretieren.
33Diagnosekriterien FSME
Epidemiologie: passende Exposition √
Klinik: Symptome einer ZNS Infektion √
Labor:
- TBE spezifische IgM UND IgG Antikörper im Blut √
- FSME spezifische IgM im Liquor √
- Seroconversion oder 4-fache Erhöhung des Antikörper-Titers √
- Positiver Virus bzw. Nukleinsäure Nachweis
Bestätigter Fall: Klinik + ≤ 1 Labor Kriterium
Wahrscheinlicher Fall: 1) Klinik + nur einmalig FSME IgM im Serum
2) Klinik + Epidemiologie
European Centre for Disease Prevention and Control. Tick-borne encephalitis. In: ECDC. Annual
epidemiological report for 2018. Stockholm: ECDC; 2019. 34Impfdurchbruch
2000 – 2006 Wirksamkeit der FSME Impfung in Österreich
99% Effektivität bei Einhalten des Impfplanes 2800 prevented cases (2000-2006)!
*
* Irregularly vaccinated = eine Impfung oder mehrere nicht dem Impfplan entsprechende Impfungen
Heinz FX, Holzmann H, Essl A, Kundi M. Field effectiveness of vaccination against tick-borne
encephalitis. Vaccine 2007. doi:10.1016/j.vaccine.2007.08.024. 35Pitfalls der FSME Diagnostik
Unspezifische Klinik Labordiagnostik ist essentiell!
PCR Serologie
Vorteil Vorteil
Sichere Diagnose Während 2. Phase positiv
möglich (50% initial im Liquor)
Nachteil Nachteil
nur in der inital Phase - Kreuz-Reaktivität mit
positiv anderen Flaviviren
- Probleme
Problemenach
nachFSME
(Ausnahme: PCR aus Impfung
FSME Impfung
Gehirngewebe / Urin
[case reports])
Holzmann H. Diagnosis of tick-borne encephalitis. Vaccine 2003. doi:10.1016/S0264-410X(02)00819-8.
36Serologischer Verlauf bei Impfdurchbrüchen
Bei Hospitalisierung 8/25 Patienten IgM negativ!
ABER
• Rasche Produktion spezifischer IgG
• IgG mit hoher Neutralisierungs-Kapazität
• Verzögerte Produktion von IgM
UNV= nicht geimpfte
Kontrolle
VBT= geimpft aber
Durchbruch
Stiasny K, Holzmann H, Heinz FX. Characteristics of antibody responses in tick-borne encephalitis vaccination
breakthroughs. Vaccine 2009. doi:10.1016/j.vaccine.2009.09.069. 37Herr A.
Medium Parameter 15.11. 21.11. 25.11.
Serologie FSME IgG 6480 33000 255000
FSME IgM negativ positiv positiv
FSME PCR negativ
FSME NT > 1280
West-Nil Virus IgG positiv
West-Nil Virus IgM negativ
Liquor FSME IgG >1000
FSME IgM positiv
FSME PCR negativ
West-Nil Virus IgG negativ
West-Nil Virus IgM grenzwertig
38Diagnose FSME
39Wirkung von Favipiravir
40FSME – Outcome
without any real impact on daily life
Prospektive follow-up Studie in Litauen
affected quality of life but that did not require adjustments of daily
2002, Clinical Infectious Diseases activities
N= 133 inability to continue previous activities or that required adjustments of
daily activities
Gruppeneinteilung:
- Mild: meningitische Beschwerden (43.6%)
- Moderat: einzelne fokale Ausfälle (43.6%)
- Schwer: Multifokale Ausfälle (12.8%)
Alter der Patienten:
Frauen: 49a (16-71)
Keine Korrelation!
Männer: 42a (18-72)
41Zusammenfassung
• Favipiravir spannender Ansatz für die Therapie der FSME!
• Heilungszeitraum sehr kurz
• Outcome für schwere der FSME sehr gut
Aber
• Weder in vitro noch in vivo Nachweis das Favipiravir die Virusreplikation von FSME
hemmt
• Keine Informationen über die Liquorpenetration von Favipiravir im Menschen
42Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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