Die MRZ-Reaktion (Masern-Röteln-Zoster) in der Differentialdiagnostik infektiöser und entzündlich-demyelinisierender ZNS Erkrankungen Detlev Schultze
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Die MRZ-Reaktion (Masern-Röteln-Zoster) in der
Differentialdiagnostik infektiöser und entzündlich-
demyelinisierender ZNS Erkrankungen
Detlev Schultze
27. September 2011
St. Gallen
Spektrum demyelinisierender ZNS Erkrankungen
Gruppen Beispiele
Erbkrankheiten Phenyketonurie
Hypoxie und Ischämie Carbon monoxide toxicity and
other syndromes
Nahrungsmittelmangelzustände Vit. B12 Mangel
Virus Invasion Progressive Multifokale
Leukencephalopathie
Primär Demyelinisierende MS mit Varianten
Erkrankungen
NMO
Monophasische KH
(Optikusneuritis, Akute
transverse Myelitis, akute
Merk Manual hämorr. Leukencephalitis)
St. Gallen
MRZ-Reaktion und Multiple Sklerose
MRZ-Reaktion
polyspezifische B-Zell Antwort gegen neurotrope Viren
- Masern Virus
- Röteln Virus
- Varizella zoster Virus
- Herpes simplex Virus
- .......
MRZH-Antikörper messbar
im Liquor-Serum-Vergleich
St. Gallen
MS - Diagnostik
Komplexe DD
Definitive Diagnose durch
Verlauf
Labordiagnostik
minor criteria
- zB OCB IgG
MRZ -Reaktion Ø
gewertet
McDonald_Recommended Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis_ Guidelines from theInternational Panel on the
Diagnosis of Multiple Sclerosis_A Neurol 2001
St. Gallen
MS - Differential-Diagnostik
DD mit 79 ‚red flags‘
- infektiös ?
- neoplastisch ?
- metabolisch ?
- vaskulär ?
Miller et al.Differential diagnosis of suspected multiple
sclerosis: a consensus approach. Multiple Slerosis 2008
St. Gallen
Liquor - Diagnostik
Quotientendiagramm für IgG
QIgG = IgG-Fraktion aus Blut
f (QAlb)
Blut-Liquor-Schrankenfunktion
IF
IF = intrathekal gebildete
Fraktion = QIgG - QLim
Reiber HO. Liquordiagnostik für Neurologen.
St. Gallen
Intrathekale IgG Synthese - Diagnostik
Deisenhammer_Guidelines on routine cerebrospinal fluid analysis_EJN_2006
St. Gallen
Messung intrathekaler IgG Synthese - Reiber Diagramm
Intrathekale Synthese von
Antikörpern
quantitativ
IgG/M/A - Index
qualitativ
oligoklonale Banden IgG
St. Gallen
Oligoklonale Banden (OCB ) - IgG
qualitativ
empfindlicher als IgG
Index (> 0.5 % IgGIF)
historisch
wenige Zellklone
tatsächlich
polyspezifisch
Reiber HO. Liquordiagnostik für Neurologen
St. Gallen
Oligoklonale Banden (OCB-IgG) – Erreger spezifisch
Beispiel :
ZNS Infektion durch
Varizella zoster Virus
Schultze_Diagnostic significance of intrathecally
produced HSV and VZV-specific antibodies in CNS
infections_SMW 2004
St. GallenOCB-IgG bei ZNS Erkrankungen
OCB IgG höchste
Sensitivität als Einzel-
Parameter für MS
Unspezifisch
Deisenhammer_Guidelines on routine cerebrospinal
fluid analysis_EJN_2006
Brettschneider_IgG Abs against MRVZV Predict
Conversion to MS in Clin Isol Syndrome_PLoS one
2009
St. GallenSpezifische intrathekale IgG Synthese Antikörper Index
Antikörper Index = AI
AI > 1.5 = positiv
Brettschneider_The Chemokine CXCL13 Is a Prognostic Marker in CIS_PLoS one_2010
St. GallenAntikörperindex (AI) und MRZ-R
Masern – Röteln – Zoster Reaktion
AI > 1.5 = M+R+Z - M+R - M+Z - R+Z
= MRZ-R Reaktion positiv
Brettschneider_The Chemokine CXCL13 Is a Prognostic Marker in CIS_PLoS one_2010
St. GallenMRZ-R – autoimmune ZNS Erkrankungen
Multiple Sklerose
Neuromyelitis optica
Paraneoplastische Neurologische Syndrome
Acute Demyelinating Encephalo Myelitis
Clinically Isolated Syndrom MS
St. GallenMultiple Sklerose Neuromyelitis optica
Unterschiede
- Pathogenese
- klinisches Management
MS
- polyspezifische B Zell Aktivierung
frühere Infekte mit
neurotropen Viren
NMO
- spezifische Serum AK (NMO-IgG)
- auch pathogenetische Bedeutung
Jarius_Polyspecific, antiviral immune response distinguishes multiple
Paul_Neues zu Pathogenese, Diagnostik und sclerosis and neuromyelitis optica_JNNP_2008
Therapie der Neuromyelitis optica_DMW
2007
St. GallenMRZ-R MS < > NMO
Jarius_Polyspecific, antiviral immune response distinguishes multiple sclerosis and neuromyelitis optica_JNNP_2008
St. GallenParaneoplastische Neurologische Syndrome (PNS)
Heterogene Gruppe neurologischer Erkrankungen
Ø infolge Metastasen
oder CA-Therapie
CA-Zellen exprimieren
Proteine des
Nervensystems
Immun Antwort
kreuzreagiert --> neurale
Antigene
Anti-neurale AK nicht
pathogen
T Zell-vermittelte
Immunmechanismen
pathogen ?
Braik_Paraneoplastic Neurological Syndromes_Unusual Presentations of Cancer. A Practical Review_AJMS_2010
St. GallenPNS - Diagnose
50-80% PNS vor manifestem Karzinom frühe K.-Diagnose möglich
- Ausschluss DD
- Suche Karzinom
- PNS Bestätigung : Klinik, Laborbefunde, Patient follow-up
Sensitivität Paraneoplastische AK neg Ausschluss PNS
Braik_Paraneoplastic Neurological Syndromes_Unusual Presentations of Cancer. A Practical Review_AJMS_2010
St. GallenMRZ-R PNS < > MS MRZ-R häufiger positiv in MS Patienten (p
Acute Demyelinating Encephalo Myelitis (ADEM)
Autoimmunerkrankung post-infektiös/vakzinal
Liquorbefund MS
ADEM meist monophasisch,
Ø dauerhafte immunmodulatorische Therapie
Unterscheidung ADEM < > MS frühestmögliche Th
MRZ-R ADEM 1/12 pos < > MS 37/42 pos (pClinically Isolated Syndrome (CIS)
Clinically Isolated Syndrome (CIS) 60-80% Multiple Sklerose
- Nervus opticus
- Hirnstamm
- Rückenmark
Definitive Diagnose MS
- Nachweis räumlicher/zeitlicher Dissemination
- Ausschluss alternativer Diagnosen
Miller_Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis_ a
consensus approach._Multiple Slerosis 2008
Tumani_CIS case studies_JNS 2009
St. GallenMRZ-R CIS MS
2 Jahre follow-up : CIS – CIS CIS – MS
Brettschneider_IgG Abs against MRZ Predict Conversion to MS in Clin Isol Syndrome_PLoS one 2009
St. GallenMRZ-R CIS MS
OCB höchste Sensitivität
OCB + MRZ-R + Barkhof Kriterien PPV
Brettschneider_IgG Abs against MRVZV Predict Conversion to MS in Clin Isol Syndrome_PLoS one 2009
St. GallenMRZ-R Infektionen des ZNS < > MS
Jacobi_Quantitation of intrathecal antibodies in cerebrospinal fluid of SSPE HSV MS Discrimination_J Neuroimmuno_2007
St. GallenMRZ-R Augen-Erkrankungen
Messung im Kammerwasser
Quentin_Fuchs Heterochromic Cyclitis_ Rubella Virus Antibodies and Genome in Aqueous Humor_AJO_2004
St. GallenMRZ-R autoimmune Erkrankungen der ZNS
Labor Parameter mit höchster Spezifität für MS
Sensitivität für MS MRZ-R < OCB
MS CIS CIS - ADEM NMO PNS
MS CIS
MRZ-R 80-100 47 25 8 5 0
positiv %
St. GallenSERION MultianalytTM Liquor/CSF MRZ-R IgG
• Simultane Analyse MRZ-R IgG in einem Volumen – Aufwand
• Liquor 30 l Serum 10 l – Volumina gering
• Messbereich breit – Zusatzverdünnungen selten
• hohe IgM – Unspezifität durch Kompetition
• Lipämie, Ikterische Proben – Unspezifität
• Datenverarbeitung durch den Luminex® 100/200™
St. GallenMessung MRZ-R mit Luminex Technologie
Polystyrol Kügelchen
Luminex Flowzytometer
St. GallenLuminexTM Technologie
1 Assay - 3 Resultate
St. GallenLuminexTM Technologie
St. GallenMRZ-R Testablauf
- Beads M oder R oder Z beschichtet
- Bead-Mix
- Serum mit MRZ-Antikörper
- Konjugat + Fluoreszenzfarbstoff
- Parallelanalyse MRZ-Antikörper
- Durchflusszytometer
Bead Farbe
= M oder R oder Z IgG-Antikörper
Fluoreszenzintensität
= IgG-Antikörper-Konzentration
St. GallenSERION MultianalytTM Liquor/CSF MRZH-R
• AI von 0.7-1.3 normal
keine erregerspezifische Ak im Liquor
• AI >1.5 positives Resultat
erregerspezifische Ak im Liquor gebildet
• Bei idealer Messung Ergebnis: 1.0
• Bei Schrankenstörung kann Resultat
ebenfalls 1.0 ergeben
St. GallenSERION MRZH-R - Linearität + Präzision
St. GallenSERION MRZH-R - Methodenvergleich
3000 700
2500 600
Masern IgG Siemens
500
2000
Rubella IgG Abbott
M RZH S erion
400
M R ZH
1500
300
1000
V Zoster IgG Siemens
200
500 100
HSV IgG Siemens
0 0
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 0 100 200 300 400 500 600 700
Masern IgG BEP III Siemens
Rubella IgG Architekt_Abbott
St. GallenSERION MRZH-R - Sensitivität/Spezifität
Sens % Spez % Ref
Masern Virus IgG 100 93.3 Siemens
Rubella Virus IgG 99,1 98,9 Siemens, Abbott,
Roche
Varizella Zoster Virus IgG 100/87* 100/100* FAMA
Herpes Simplex Virus IgG 100 87.5 Virion Serion
Siemens
* latent infection / postvaccinal immunity
St. GallenMRZH-R Resultate KSSG 2010.11.02 - 2011.06.04
Oligoklonale IgG - Typ
2,3 1,4,5 X
pos 11 0 0
MRZH neg 11 43 0 5 = monoklonale Banden in Li und Se,
keine intrathecale IgG Synthese
X = 1 einzelne Bande im Liquor nicht
fragl 6 6 1 diagnostisch
6 Monaten sind 1/3 OCB positiv
MS CIS CIS Andere
MS
9 1 1 Myelitis
2 (R) 1 (R) 1 Idiopathische Facialisparese (H)
1 (Z) 1 Frontotemporale Demenz (H)
1 (V) 1 (R) 1 aktive Lues (H)
1 Trigeminus Neuropathie (H)
1 spontanes Li-Unterdrucksyndrom (H)
1 Myelitis thorakal ((H)
1 (M)
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