Risankizumab (Morbus Crohn) - DOSSIERBEWERTUNG Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V - Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V
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Risankizumab (Morbus Crohn) Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V DOSSIERBEWERTUNG Projekt: A22-133 Version: 1.0 Stand: 30.03.2023 IQWiG-Berichte – Nr. 1532
Dossierbewertung A22-133 Version 1.0 Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023 Impressum Herausgeber Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema Risankizumab (Morbus Crohn) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Auftraggeber Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags 21.12.2022 Interne Projektnummer A22-133 Anschrift des Herausgebers Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im Mediapark 8 50670 Köln Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ISSN: 1864-2500 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -i-
Dossierbewertung A22-133 Version 1.0 Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023 Medizinisch-fachliche Beratung Matthias Breidert, Abteilung Gastroenterologie, Kantonsspital Olten Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. Beteiligung von Betroffenen Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein. An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG Sebastian Meller Tobias Effertz Moritz Felsch Philip Kranz Ulrike Lampert Sabine Ostlender Daniela Preukschat Min Ripoll Schlagwörter Risankizumab, Morbus Crohn, Nutzenbewertung, NCT04524611 Keywords Risankizumab, Crohn Disease, Benefit Assessment, NCT04524611 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii -
Dossierbewertung A22-133 Version 1.0
Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023
Inhaltsverzeichnis
Seite
1 Hintergrund........................................................................................................... 1
1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1
1.2 Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1
1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2
1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2
2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 3
Teil I: Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1
Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iii -Dossierbewertung A22-133 Version 1.0 Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023 1 Hintergrund 1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet Risankizumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: Risankizumab wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen, diese(s) nicht vertragen haben oder nicht mehr darauf ansprechen. 1.2 Verlauf des Projekts Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Risankizumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 21.12.2022 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -1-
Dossierbewertung A22-133 Version 1.0
Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023
Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4
die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte
sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechen-
den Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.
1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung
Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzen-
bewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des
G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der
Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach
Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden
gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.
Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA
sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).
1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die
nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Teil I – Nutzenbewertung
Kapitel I 1 Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung
Kapitel I 2 bis I 5 Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des pU im
Dossier abweicht
Teil II – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie
Kapitel II 1 und II 2 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
Modul 3A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
Modul 3A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung)
pU: pharmazeutischer Unternehmer
Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA
bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]).
Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der
Nutzenbewertung beschrieben.
Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das
betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls
beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -2-Dossierbewertung A22-133 Version 1.0 Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023 2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. Name Frage 1 Frage 2 Frage 3 Frage 4 Frage 5 Frage 6 Frage 7 Breidert, Matthias nein nein nein nein nein nein nein Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -3-
Dossierbewertung A22-133 Version 1.0 Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023 Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt: Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharma- zeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interes- senverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharma- zeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interes- senverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -4-
Dossierbewertung A22-133 Version 1.0 Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023 Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharma- zeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interes- senverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Inte- ressengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen? Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -5-
Dossierbewertung A22-133 Version 1.0
Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023
Teil I: Nutzenbewertung
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.1 -Dossierbewertung A22-133 Version 1.0
Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023
I Inhaltsverzeichnis
Seite
I Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.3
I Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.4
I1 Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.5
I2 Fragestellung..................................................................................................... I.13
I3 Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten die auf ein Biologikum
unzureichend angesprochen, das Ansprechen verloren oder dieses nicht
vertragen haben ................................................................................................ I.15
I 3.1 Informationsbeschaffung und Studienpool ..................................................... I.15
I 3.1.1 Eingeschlossene Studien ................................................................................. I.15
I 3.1.2 Studiencharakteristika ..................................................................................... I.15
I 3.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen ......................................................................... I.26
I 3.2.1 Eingeschlossene Endpunkte ............................................................................ I.26
I 3.2.2 Verzerrungspotenzial....................................................................................... I.33
I 3.2.3 Ergebnisse ........................................................................................................ I.35
I 3.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................ I.37
I 3.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.38
I 3.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ....................................... I.38
I 3.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.40
I4 Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten, die auf eine konventionelle
Therapie unzureichend angesprochen, das Ansprechen verloren oder diese
nicht vertragen haben ....................................................................................... I.41
I 4.1 Informationsbeschaffung und Studienpool ..................................................... I.41
I 4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen ......................................................................... I.41
I 4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.41
I5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung........... I.42
I6 Literatur ............................................................................................................ I.43
I Anhang A Suchstrategien ......................................................................................... I.45
I Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen................................................................ I.46
I Anhang C Ergänzende Darstellung von Ergebnissen zur Morbidität
(Gesamthospitalisierung)................................................................................... I.49
I Anhang D Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................... I.50
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.2 -Dossierbewertung A22-133 Version 1.0
Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023
I Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2
Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Risankizumab .................................... I.5
Tabelle 3: Risankizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................. I.12
Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Risankizumab .................................. I.13
Tabelle 5: Studienpool– RCT, direkter Vergleich: Risankizumab vs. Ustekinumab ............... I.15
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich:
Risankizumab vs. Ustekinumab ....................................................................................... I.16
Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Risankizumab vs.
Ustekinumab .................................................................................................................... I.18
Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Risankizumab vs. Ustekinumab ................................................ I.23
Tabelle 9: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT:
Risankizumab vs. Ustekinumab ....................................................................................... I.25
Tabelle 10: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Risankizumab vs.
Ustekinumab .................................................................................................................... I.27
Tabelle 11: Überblick über ersetzte Werte in den NRI und MI Analysen des pU in den
relevanten Endpunkten der Studie SEQUENCE (Fragestellung 2: Patientinnen und
Patienten die auf ein Biologikum unzureichend angesprochen, das Ansprechen
verloren oder dieses nicht vertragen haben) .................................................................. I.30
Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial –
RCT: Risankizumab vs. Ustekinumab ............................................................................... I.34
Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Risankizumab vs. Ustekinumab ....................................................................................... I.36
Tabelle 14: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Risankizumab vs.
Ustekinumab .................................................................................................................... I.39
Tabelle 15: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Risankizumab im
Vergleich zu Ustekinumab ............................................................................................... I.40
Tabelle 16: Risankizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................ I.42
Tabelle 17: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Risankizumab vs. Ustekinumab............. I.46
Tabelle 18: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Risankizumab vs. Ustekinumab ........... I.47
Tabelle 19: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich:
Risankizumab vs. Ustekinumab ....................................................................................... I.47
Tabelle 20: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Risankizumab vs. Ustekinumab I.48
Tabelle 21: Ergebnisse (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Risankizumab vs.
Ustekinumab .................................................................................................................... I.49
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.3 -Dossierbewertung A22-133 Version 1.0
Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023
I Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Bedeutung
CDAI Crohn’s Disease Activity Index
CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events
EMA Europäische Arzneimittel-Agentur
G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss
GKV gesetzliche Krankenversicherung
IBDQ Inflammatory Bowel Disease Questionnaire
IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
MedDRA Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung
MI Multiple Imputation
NRI Non-Responder-Imputation
PRO Patient Reported Outcomes (patientenberichtete Endpunkte)
PT Preferred Term (bevorzugter Begriff)
pU pharmazeutischer Unternehmer
RCT Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)
RR relatives Risiko
SES-CD Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease
SF-36 Short Form-36
SGB Sozialgesetzbuch
SOC System Organ Class (Systemorganklasse)
SUE schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
TNF Tumornekrosefaktor
UE unerwünschtes Ereignis
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.4 -Dossierbewertung A22-133 Version 1.0
Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023
I1 Kurzfassung der Nutzenbewertung
Hintergrund
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit
im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Risankizumab gemäß
§ 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des
pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 21.12.2022
übermittelt.
Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Risankizumab im
Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und
Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine
konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen, diese(s) nicht
vertragen haben oder nicht mehr darauf ansprechen.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in
Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen.
Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Risankizumab
Frage- Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
stellung
1 Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktivem ein TNF-α-Antagonist (Adalimumab
Morbus Crohnb, die auf eine konventionelle Therapie oder Infliximab) oder Integrin-Inhibitor
unzureichend angesprochen, das Ansprechen verloren (Vedolizumab) oder Interleukin-
oder diese nicht vertragen haben Inhibitor (Ustekinumab)c, d
2 Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktivem ein TNF-α-Antagonist (Adalimumab
Morbus Crohnb, die auf ein Biologikum (TNF-α-Antagonist oder Infliximab) oder Integrin-Inhibitor
oder Integrin-Inhibitor oder Interleukin-Inhibitor) (Vedolizumab) oder Interleukin-
unzureichend angesprochen, das Ansprechen verloren Inhibitor (Ustekinumab)c, d
oder dieses nicht vertragen haben
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
b. Es wird davon ausgegangen, dass Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn, die
weiterhin für eine medikamentöse Therapie (wie Biologika) infrage kommen, nicht für eine chirurgische
Resektion befallener Darmabschnitte infrage kommen.
c. Neben einem Wechsel der Wirkstoffklasse, kann auch ein Wechsel innerhalb der Wirkstoffklasse in Betracht
gezogen werden. Es wird davon ausgegangen, dass eventuell mögliche Dosisanpassungen bereits
ausgeschöpft sind.
d. Eine Fortführung einer unzureichenden Therapie entspricht nicht der bestimmten zweckmäßigen
Vergleichstherapie.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; TNF: Tumornekrosefaktor
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.5 -Dossierbewertung A22-133 Version 1.0 Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023 Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA für beide Fragestellungen. Für Fragestellung 1 trifft er keine Auswahl, für Fragestellung 2 wählt er Ustekinumab als zweckmäßige Vergleichstherapie aus. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU. Nachfolgend wird zunächst die Fragestellung 2 der vorliegenden Nutzenbewertung adressiert, da der pU nur für diese Fragestellung Daten zur Bewertung des Zusatznutzen von Risankizumab vorgelegt hat. Im Anschluss wird die Fragestellungen 1 adressiert. Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten die auf ein Biologikum unzureichend angesprochen, das Ansprechen verloren oder dieses nicht vertragen haben Studienpool und Studiendesign Für die Nutzenbewertung wird die Studie SEQUENCE herangezogen. Die Studie SEQUENCE ist eine noch laufende, offene RCT zum Vergleich von Risankizumab mit Ustekinumab bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit aktivem mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn, die unzureichend auf TNF-α-Antagonisten angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Die Diagnosestellung musste mindestens 3 Monate vor Studieneinschluss erfolgt sein. Der Schweregrad der Erkrankung bzw. die Krankheitsaktivität wurde anhand folgender Kriterien zu Studienbeginn definiert: Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) Score von 220 bis 450 zu Baseline; endoskopischer Nachweis einer Mukositis dokumentiert durch einen Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD) von ≥ 6 bei Erkrankung des Ileokolons oder Kolons oder SES-CD von ≥ 4 bei isolierter Erkrankung des Ileums sowie eine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz ≥ 4 und / oder ein durchschnittlicher täglicher abdominaler Schmerz Wert ≥ 2 (auf einer Skala von 0 = keine, 1 = mild, 2 = mittelschwer, 3 = schwer) zu Baseline erhoben mittels Patiententagebuch. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird die Schweregraddefinition über die Einschlusskriterien der Studie SEQUENCE als eine hinreichende Abbildung des mittelschweren bis schweren Morbus Crohn gewertet. Für eine Studienteilnahme mussten die Patientinnen und Patienten weiterhin mindestens 8 Wochen vor Baseline entweder unzureichend auf Tumornekrosefaktor(TNF)-α-Antagonisten angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Andere Vortherapien wie Integrin- oder Interleukin-Inhibitoren waren in der Studie SEQUENCE nicht erlaubt. Patientinnen und Patienten mit akuter Diagnose von Colitis ulcerosa oder unbestimmter Colitis waren von der Studie ausgeschlossen. Des Weiteren durften keine Manifestationen (z. B. abdominale Abszesse, toxisches Megakolon) vorliegen, die während der Studienteilnahme eine Operation erfordern hätten können. Patientinnen und Patienten, die bereits seit mindestens 14 Tagen Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.6 -
Dossierbewertung A22-133 Version 1.0 Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023 vor Baseline mit einer für mindesten 7 Tage stabilen Dosis mit Kortikosteroiden behandelt wurden, durften an der Studie teilnehmen. Die Patientinnen und Patienten wurden den Studienarmen im Verhältnis 1:1 zufällig zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der Anzahl vorangegangener fehlgeschlagener TNF-α-Antagonisten (≤ 1, > 1) und der Kortikosteroideinnahme zu Baseline (ja, nein). In den Risankizumab-Arm wurden insgesamt 265 Patientinnen und Patienten und in den Ustekinumab-Arm 262 Patientinnen und Patienten randomisiert. Die Behandlung mit Risankizumab erfolgte ab Protokollversion 2 fachinformationskonform. In Protokollversion 1 der Studie SEQUENCE vom 23.07.2020 war noch eine nicht fachinformationskonforme Induktionsdosierung von 1200 mg vorgesehen. Die Dosierung wurde basierend auf der im Studienverlauf erfolgten Zulassung in Protokollversion 2 vom 28.09.2021 auf die aktuell zugelassene Dosierung angepasst (zu den Konsequenzen für die vorgelegte Analysepopulation siehe weiter unten). Die Behandlung mit Ustekinumab erfolgte nicht vollständig fachinformationskonform, da die Erhaltungsdosis bei allen Patientinnen und Patienten mit einem Abstand von 8 Wochen verabreicht wurde (weitere Details und Konsequenzen für die Aussagesicherheit siehe weiter unten). Eine Initiierung einer Kortikosteroidtherapie oder eine Erhöhung der Dosis über das Baselineniveau hinaus als Begleitbehandlung ist während der Studie prinzipiell nicht erlaubt, jedoch muss dies nicht zwangsläufig zum Abbruch der Studienmedikation führen. Die Studienmedikation soll in diesen Fällen nur abgebrochen werden, falls die Fortsetzung nach Einschätzung der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes ein Risiko für die Studienteilnehmerin oder den Studienteilnehmer darstellen würde. Die Behandlungsdauer beträgt 48 Wochen oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder Therapieabbruch nach ärztlicher Entscheidung oder Entscheidung der Patientin / des Patienten. Primäre Endpunkte der Studie sind die klinische Remission (CDAI < 150) zu Woche 24 und die endoskopische Remission zu Woche 48. Darüber hinaus werden patientenrelevante Endpunkte zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen erhoben. Datenschnitte Der pU legt in Modul 4 A Ergebnisse zum präspezifizierten Datenschnitt 1 (Interim Lock 1) vom 13.07.2022 vor. Dieser Datenschnitt war geplant, sobald ca. 50 % der randomisierten Patientinnen und Patienten mindestens 24 Wochen behandelt wurden oder die Studie vorzeitig abgebrochen haben. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts betraf dies 135 Patientinnen und Patienten im Risankizumab-Arm und 137 Patientinnen und Patienten im Ustekinumab- Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.7 -
Dossierbewertung A22-133 Version 1.0 Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023 Arm. Dieser Datenschnitt wird für die Nutzenbewertung herangezogen. Es werden grundsätzlich Ergebnisse zu Woche 24 betrachtet, für die Endpunkte zu Nebenwirkungen (inkl. Mortalität) liegen jedoch gemäß Angabe des pU in Modul 4 A Auswertungen vor, die vor dem 22.06.2022 aufgetreten sind, d. h. gegebenenfalls auch über Woche 24 hinaus. Vom pU vorgelegte Analysepopulation Wie bereits weiter oben beschrieben, wurde die Induktionsdosierung von Risankizumab erst mit Protokollversion 2 entsprechend der aktuell gültigen Zulassung angepasst. Der pU legt daher Auswertungen für eine präspezifizierte Teilpopulation vor, in die nur Patientinnen und Patienten des Interventionsarms mit einer fachinformationskonformen Risankizumab- Behandlung eingehen (N = 128 im Risankizumab-Arm, N = 137 im Ustekinumab-Arm). 7 Patientinnen und Patienten, die unter Protokollversion 1 in den Risankizumab-Arm randomisiert wurden, werden daher in den vom pU vorgelegten Analysen nicht berücksichtigt. Dieses Vorgehen des pU, lediglich die 7 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm in den Analysen nicht zu berücksichtigen, ist jedoch nicht sachgerecht. Es ist zwar prinzipiell nachvollziehbar, Patientinnen und Patienten mit nicht fachinformationskonformer Behandlung von den Analysen auszuschließen, jedoch führt dies im vorliegenden Fall potenziell zu einer Unausgeglichenheit zwischen Interventions- und Vergleichsarm in relevanten Baselinecharakteristika, die zum Teil als Stratifikationsfaktoren verwendet wurden (z. B. Behandlung mit Kortikosteroiden zu Baseline). Obwohl es sich nur um wenige Patientinnen und Patienten handelt, ist dies in der vorliegenden Datensituation neben weiteren Aspekten bei der Auswertung der Wirksamkeitsendpunkte relevant. Limitationen der Studie SEQUENCE Die Ergebnisse der Studie SEQUENCE werden zur Nutzenbewertung herangezogen. Es liegen jedoch Limitationen vor. Diese Unsicherheiten werden im Folgenden beschrieben. TNF-α-Antagonist Vortherapien Gemäß den Angaben des pU, haben rund 75 % der Patientinnen und Patienten ≤ 1 vorangegangene fehlgeschlagene Therapie mit einem TNF-α-Antagonist erhalten. Es bleibt anhand dieser Angaben unklar, ob und wenn ja wie viele Patientinnen und Patienten keine (dokumentierte) vorangegangene Therapie mit einem TNF-α-Antagonist (entsprechend < 1) erhalten haben. Diese wären nicht vom vorliegenden Anwendungsgebiet umfasst. Aufgrund der eindeutigen Einschlusskriterien zu den notwendigen Vortherapien sowie keiner erfassten Protokollverletzungen für dieses Kriterium, wird nicht davon ausgegangen, dass es sich um einen relevanten Anteil der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten handelt. Die sich daraus ergebene Unsicherheit wird bei der Einschätzung der Aussagesicherheit berücksichtigt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.8 -
Dossierbewertung A22-133 Version 1.0 Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023 Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie In der Studie SEQUENCE wurde Ustekinumab als Vergleichstherapie eingesetzt. Die Behandlung mit Ustekinumab wurde in der Studie mit einer gewichtsabhängigen intravenösen Einzeldosis gemäß Fachinformation induziert. 8 Wochen nach der intravenösen Induktionsdosis wurde Ustekinumab alle 8 Wochen subkutan in einer Dosierung von 90 mg verabreicht. Gemäß Fachinformation wird hingegen nach der ersten subkutanen Verabreichung von 90 mg Ustekinumab eine Behandlung alle 12 Wochen empfohlen. Patientinnen und Patienten die bei einer Behandlung alle 12 Wochen ihr Ansprechen verlieren, können von einer Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf alle 8 Wochen profitieren. Basierend auf der klinischen Beurteilung können diese Patientinnen und Patienten anschließend alle 8 oder alle 12 Wochen die nächste Dosis erhalten. In der Studie SEQUENCE wurde Ustekinumab somit nicht vollständig fachinformationskonform verabreicht. Inwieweit diese Abweichung Auswirkungen auf die in der Studie beobachteten Effekte der patientenrelevanten Endpunkte hat, ist unklar. Diese Unsicherheit wird bei der Einschätzung der Aussagesicherheit berücksichtigt. Verzerrungspotenzial und Aussagesicherheit Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie SEQUENCE als niedrig eingestuft. Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zu allen Endpunkten außer dem Endpunkt Gesamtmortalität als hoch eingestuft. Für die SUEs und schweren UEs ist aus den Angaben des pU nicht ersichtlich, wie viele der Studienabbrecher je Behandlungsarm tatsächlich nach Studienabbruch nachbeobachtet werden und folglich in die Auswertungen eingehen. Da der Anteil an Studienabbrechern zwischen den Behandlungsarmen unterschiedlich hoch ist (7 % vs. 21 %), wird die zuvor beschriebene Unsicherheit im Verzerrungspotenzial berücksichtigt. Die Ergebnisse für SUEs und schwere UEs sind somit potenziell hoch verzerrt. Der Endpunkt Abbruch wegen UEs ist ebenfalls potenziell hoch verzerrt. Grund hierfür ist die fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung. Aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten hinsichtlich der Anzahl an Patientinnen und Patienten, die möglicherweise nicht vom vorliegenden Anwendungsgebiet umfasst sind sowie der nicht vollständig fachinformationskonformen Verabreichung von Ustekinumab im Kontrollarm ist die Aussagesicherheit der Studie SEQUENCE insgesamt eingeschränkt. Daher können unabhängig von einem teils niedrigen endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial auf Basis der verfügbaren Informationen für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.9 -
Dossierbewertung A22-133 Version 1.0 Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023 Ergebnisse Mortalität Gesamtmortalität Todesfälle wurden in der Studie SEQUENCE im Rahmen der unerwünschten Ereignisse erho- ben. Es traten in beiden Behandlungsarmen keine Todesfälle auf. Es ergibt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Risankizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Morbidität Klinische Remission (Patientenberichtete Endpunkte [PRO]-2), Symptomatik (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire [IBDQ]: Darmsymptome, systemische Symptome) Für den Endpunkt klinische Remission, erhoben mit dem PRO-2 und den Endpunkt Symptomatik, erhoben mit den IBDQ Subscores Darmsymptome sowie systemische Symptome, liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Risankizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Gesundheitsbezogene Lebensqualität IBDQ Gesamtscore und SF-36 Für den Endpunkt Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mit dem IBDQ Gesamtscore und dem SF-36, liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Risankizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Nebenwirkungen SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Risankizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein höherer oder geringer Schaden ist damit jeweils nicht belegt. Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen, das Ansprechen verloren oder diese nicht vertragen haben Ergebnisse Der pU legt für die Bewertung des Zusatznutzens von Risankizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen, das Ansprechen verloren oder diese nicht vertragen haben, keine Daten vor. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.10 -
Dossierbewertung A22-133 Version 1.0 Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023 Ergebnisse zum Zusatznutzen Da für die die vorliegende Fragestellung keine Daten vorliegen, ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Risankizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Risankizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten die auf ein Biologikum unzureichend angesprochen, das Ansprechen verloren oder dieses nicht vertragen haben In der Gesamtschau zeigen sich für die Endpunktkategorien Mortalität und Nebenwirkungen weder positive noch negative Effekte. Für die Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen keine geeigneten Daten vor. Zusammenfassend ist daher für erwachsene Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf ein Biologikum unzureichend angesprochen, dieses nicht vertragen haben oder nicht mehr darauf ansprechen, der Zusatznutzen von Risankizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt. Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen, das Ansprechen verloren oder diese nicht vertragen haben Da der pU für die Bewertung des Zusatznutzens von Risankizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für erwachsene Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen, das Ansprechen verloren oder diese nicht vertragen haben, keine Daten vorgelegt hat, ist ein Zusatznutzen von Risankizumab für Fragestellung 1 nicht belegt. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Risankizumab. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.11 -
Dossierbewertung A22-133 Version 1.0
Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023
Tabelle 3: Risankizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Frage- Indikation Zweckmäßige Wahrscheinlichkeit und
stellung Vergleichstherapiea Ausmaß des Zusatznutzens
1 Erwachsene mit mittelschwerem bis Ein TNF-α-Antagonist Zusatznutzen nicht belegt
schwerem aktivem Morbus Crohnb, die (Adalimumab oder
auf eine konventionelle Therapie Infliximab) oder Integrin-
unzureichend angesprochen, das Inhibitor (Vedolizumab)
Ansprechen verloren oder diese nicht oder Interleukin-Inhibitor
vertragen haben (Ustekinumab)c, d
2 Erwachsene mit mittelschwerem bis Ein TNF-α-Antagonist Zusatznutzen nicht belegte
schwerem aktivem Morbus Crohnb, die (Adalimumab oder
auf ein Biologikum (TNF-α-Antagonist Infliximab) oder Integrin-
oder Integrin-Inhibitor oder Interleukin- Inhibitor (Vedolizumab)
Inhibitor) unzureichend angesprochen, oder Interleukin-Inhibitor
das Ansprechen verloren oder dieses (Ustekinumab)c, d
nicht vertragen haben
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
b. Es wird davon ausgegangen, dass Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn, die
weiterhin für eine medikamentöse Therapie (wie Biologika) infrage kommen, nicht für eine chirurgische
Resektion befallener Darmabschnitte infrage kommen.
c. Neben einem Wechsel der Wirkstoffklasse, kann auch ein Wechsel innerhalb der Wirkstoffklasse in Betracht
gezogen werden. Es wird davon ausgegangen, dass eventuell mögliche Dosisanpassungen bereits
ausgeschöpft sind.
d. Eine Fortführung einer unzureichenden Therapie entspricht nicht der bestimmten zweckmäßigen
Vergleichstherapie.
e. In die Studie SEQUENCE wurden nur Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die unzureichend auf TNF-
α-Antagonisten angesprochen haben. Es bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und
Patienten die eine vorherige Integrin- oder Interleukin-Inhibitor-Therapie hatten, übertragen werden
können.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; TNF: Tumornekrosefaktor
Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des
IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.12 -Dossierbewertung A22-133 Version 1.0
Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023
I2 Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Risankizumab im
Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und
Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine
konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen, diese(s) nicht
vertragen haben oder nicht mehr darauf ansprechen.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in
Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen.
Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Risankizumab
Frage- Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
stellung
1 Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktivem ein TNF-α-Antagonist (Adalimumab
Morbus Crohnb, die auf eine konventionelle Therapie oder Infliximab) oder Integrin-Inhibitor
unzureichend angesprochen, das Ansprechen verloren (Vedolizumab) oder Interleukin-
oder diese nicht vertragen haben Inhibitor (Ustekinumab)c, d
2 Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktivem ein TNF-α-Antagonist (Adalimumab
Morbus Crohnb, die auf ein Biologikum (TNF-α-Antagonist oder Infliximab) oder Integrin-Inhibitor
oder Integrin-Inhibitor oder Interleukin-Inhibitor) (Vedolizumab) oder Interleukin-
unzureichend angesprochen, das Ansprechen verloren Inhibitor (Ustekinumab)c, d
oder dieses nicht vertragen haben
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
b. Es wird davon ausgegangen, dass Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn, die
weiterhin für eine medikamentöse Therapie (wie Biologika) infrage kommen, nicht für eine chirurgische
Resektion befallener Darmabschnitte infrage kommen.
c. Neben einem Wechsel der Wirkstoffklasse, kann auch ein Wechsel innerhalb der Wirkstoffklasse in Betracht
gezogen werden. Es wird davon ausgegangen, dass eventuell mögliche Dosisanpassungen bereits
ausgeschöpft sind.
d. Eine Fortführung einer unzureichenden Therapie entspricht nicht der bestimmten zweckmäßigen
Vergleichstherapie.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; TNF: Tumornekrosefaktor
Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA für beide
Fragestellungen. Für Fragestellung 1 trifft er keine Auswahl, für Fragestellung 2 wählt er
Ustekinumab als zweckmäßige Vergleichstherapie aus.
Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier
vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte
kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies
entspricht den Einschlusskriterien des pU.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.13 -Dossierbewertung A22-133 Version 1.0
Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023
In der vorliegenden Nutzenbewertung werden – sofern zur besseren Lesbarkeit erforderlich –
folgende Bezeichnungen für die Patientenpopulationen der in Tabelle 4 dargestellten
Fragestellungen verwendet:
Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten, die auf eine konventionelle Therapie
unzureichend angesprochen, das Ansprechen verloren oder diese nicht vertragen haben
Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten die auf ein Biologikum unzureichend
angesprochen, das Ansprechen verloren oder dieses nicht vertragen haben
Nachfolgend wird in Kapitel I 3 zunächst die Fragestellung 2 der vorliegenden
Nutzenbewertung adressiert, da der pU nur für diese Fragestellung Daten zur Bewertung des
Zusatznutzen von Risankizumab vorgelegt hat. Im Anschluss wird in Kapitel I 4 die
Fragestellungen 1 adressiert.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.14 -Dossierbewertung A22-133 Version 1.0
Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023
I3 Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten die auf ein Biologikum unzureichend
angesprochen, das Ansprechen verloren oder dieses nicht vertragen haben
I 3.1 Informationsbeschaffung und Studienpool
Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:
Quellen des pU im Dossier:
Studienliste zu Risankizumab (Stand zum 05.10.2022)
bibliografische Recherche zu Risankizumab (letzte Suche am 05.10.2022)
Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Risankizumab (letzte Suche
am 05.10.2022)
Suche auf der Internetseite des G-BA zu Risankizumab (letzte Suche am 07.10.2022)
Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:
Suche in Studienregistern zu Risankizumab (letzte Suche am 05.01.2023), Suchstrategien
siehe I Anhang A
Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.
I 3.1.1 Eingeschlossene Studien
In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.
Tabelle 5: Studienpool– RCT, direkter Vergleich: Risankizumab vs. Ustekinumab
Studie Studienkategorie Verfügbare Quellen
Studie zur Gesponserte Studie Studien- Register- Publikation
Zulassung des zu Studie a
Dritter bericht einträgeb
bewertenden
Arzneimittels (ja / nein (ja / nein (ja / nein
(ja / nein) (ja / nein) (ja / nein) [Zitat]) [Zitat]) [Zitat])
M20-259 (SEQUENCEc) nein ja nein ja [2] ja [3,4] nein
a. Studie, für die der pU Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt
pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie
Für die Nutzenbewertung wird die Studie SEQUENCE herangezogen. Der Studienpool stimmt
mit dem des pU überein. Die Studie wird im nachfolgenden Abschnitt beschrieben.
I 3.1.2 Studiencharakteristika
Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.
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Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Risankizumab vs. Ustekinumab (mehrseitige Tabelle)
Studie Studien- Population Interventionen (Zahl der Studiendauer Ort und Zeitraum der Primärer Endpunkt;
design randomisierten Durchführung sekundäre
Patientinnen und Patienten) Endpunktea
SEQUENCE RCT, offen, erwachsene Risankizumab (N = 265) Screening: 35 Tage 307 Studienzentreng in primär:
parallel Patientinnen und Ustekinumab (N = 262) Argentinien, Australien, Belgien, klinische Remission
Patienten mit Behandlung: Bulgarien, Chile, Deutschland, (CDAI < 150) zu
aktivem Woche 24
davon relevante 48 Wochen oder bis zum Frankreich, Griechenland, Israel,
mittelschwerem bis
Teilpopulatione: Auftreten inakzeptabler Italien, Kanada, Mexiko, endoskopische
schwerem Morbus Niederlande, Österreich, Polen, Remission zu
Risankizumab (n = 128) Toxizität oder
Crohnb, c, die Rumänien, Russland, Schweiz Woche 48i
Ustekinumab (n = 137) Therapieabbruch nach
unzureichend auf Slowakei, Spanien Südafrika,
Entscheidung der sekundär: Morbidität,
TNF-α-Antagonisten Südkorea, Tschechien, Türkei,
Prüfärztin / des gesundheitsbezogene
angesprochen oder Ukraine, Ungarn, USA,
Prüfarztes oder der Lebensqualität, UEs
diese nicht vertragen f Vereinigtes Königreich
Patientin / des Patienten
habend
Nachbeobachtung: 140 09/2020–laufend
Tage
Datenschnitt:
13.07.2022h
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - I.16 -Dossierbewertung A22-133 Version 1.0
Risankizumab (Morbus Crohn) 30.03.2023
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Risankizumab vs. Ustekinumab (mehrseitige Tabelle)
Studie Studien- Population Interventionen (Zahl der Studiendauer Ort und Zeitraum der Primärer Endpunkt;
design randomisierten Durchführung sekundäre
Patientinnen und Patienten) Endpunktea
a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich
Angaben zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.
b. definiert durch folgende Kriterien: CDAI-Score von 220 bis 450 zu Baseline, endoskopischer Nachweis einer Mukositis dokumentiert durch einen SES-CD von ≥ 6
bei Erkrankung des Ileokolons oder Kolons oder SES-CD von ≥ 4 bei isolierter Erkrankung des Ileums und eine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz ≥ 4
und / oder durchschnittlicher täglicher abdominaler Schmerz-Wert ≥ 2 zu Baseline
c. Die Diagnose musste mindestens 3 Monate vor Baseline mit dokumentierter Biopsie erfolgen. Eine Colitis ulcerosa oder eine unbestimmte Colitis mussten
ausgeschlossen sein.
d. Für den Nachweis einer Unverträglichkeit ist keine Mindestdosis oder -dauer der Anwendung erforderlich. Unzureichendes Ansprechen auf Biologika ist definiert
als Anzeichen und Symptome anhaltender aktiver Erkrankung (nach Ermessen der Prüfärztin / des Prüfarztes) trotz einer oder mehrerer der folgenden
vorangegangenen Therapien: ≥ 6 Wochen-Induktionsschema Infliximab (≥ 5 mg/kg i. v. in Woche 0, 2, 6), ≥ 4-Wochen-Induktionsschema Adalimumab (1-malig
160 mg s. c. in Woche 0, gefolgt von 80 mg s. c. in Woche 2 [oder 1-malig 80 mg s. c. in Woche 0, gefolgt von 40 mg s. c. in Woche 2]), ≥ 4-Wochen-
Induktionsschema von Certolizumab pegol (400 mg s. c. in Woche 0, 2, 4) oder Wiederauftreten von Symptomen während der planmäßigen Erhaltungsdosis
nach vorangegangenem Erfolg einer der voran genannten TNF-α-Antagonisten. Patientinnen und Patienten, die aus einem anderen Grund als unzureichendem
Ansprechen oder Unverträglichkeit TNF-α-Antagonisten abgesetzt haben, waren für die Studie nicht geeignet.
e. Anzahl der randomisierten Patientinnen und Patienten, die die Kriterien des präspezifizierten Datenschnitts (Interim Lock 1)h erfüllen
f. Patientinnen und Patienten, die die 48-wöchige Behandlung mit Risankizumab abgeschlossen haben, können in einer 1-armige Extensionsstudie bis zu 220
Wochen mit Risankizumab weiterbehandelt werden. Für die vorliegende Nutzenbewertung ist dieser Teil der Studie nicht relevant und wird in den folgenden
Tabellen nicht dargestellt.
g. gemäß Modul 4 A; zur Anzahl der Länder liegen innerhalb des Modul 4 A und zwischen Modul 4 A und Studienbericht diskrepante Angaben vor.
h. präspezifizierter Datenschnitt (Interim Lock 1) zu dem ca. 50 % der randomisierten Patientinnen und Patienten mindestens 24 Wochen behandelt wurden oder
die Studie vorzeitig abgebrochen haben.
i. Der Endpunkt war zunächst als sekundärer Endpunkt definiert und wurde mit Protokollversion 2 (28.09.2021) als primärer Endpunkt eingeführt. Die zuvor als
primärer Endpunkt definierte klinische Remission zu Woche 48 (CDAI < 150) wurde als sekundärer Endpunkt definiert.
CDAI: Crohn’s Disease Activity Index; i. v.: intravenös; n: relevante Teilpopulation; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; pU: pharmazeutischer
Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; s. c.: subkutan; SES-CD: Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease; TNF: Tumornekrosefaktor;
UE: unerwünschtes Ereignis
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