Spektrum der Nahrungsmittel-Unverträglichkeiten - Klinische Präsentation, rationelle Diagnostik & Therapieleitlinien - VAEM
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Spektrum der Nahrungsmittel-
Unverträglichkeiten
Klinische Präsentation, rationelle
Diagnostik & Therapieleitlinien
Prof. Dr. med. Martin Raithel
Internist, Gastroenterologe, Allergologe
Medizinische Klinik 1
Direktor: Prof. Dr. med. M. F. Neurath
www.medizin1.klinikum.uni-erlangen.de
Spektrum der Nahrungsmittel –
Unverträglichkeiten (EK 1 a)
Funktionelle Strukturelle
verursachte NMU verursachte NMU
Nicht - toxisch toxisch
Immunol. Nicht-immunol. Toxin- Organ-
(Allergie) (Intoleranz) wirkung veränderungen
Johannson et al. Position Paper: A revised nomenclature for allergy.
Allergy 2001; 56: 813 – 824
Funktionell bestimmte NMU Strukturelle NMU
• Ösophagus
Nicht - toxisch Toxisch Achalasie, Stenose
...
Immunologisch Nicht-immunologisch • Magen
Resektion . . .
Allergie & Autoimm. Intoleranz Toxin
• Galle
IgE • Enzymatisch Akute Verlustsyndrom
Intoxikation Verschlussikterus. . .
• Transportdefekt • LM -
Nicht • Pankreas
• Pharmakologisch Vergiftung Chron. Pankreatitis
- IgE • Chemikalien ...
• Pseudoallergisch •... • Dünndarm
Coeliakie Infektion
• Idiosynkrasie Chron. Divertikel
anti-TG-Ak (NM-Zusatzstoffe) Intoxikation Überwucherung . . .
•... • Mykotoxine
• Chemikalien • Dickdarm
CED, Divertikel
•... Z.n. Op, . . .
Psychogen Infektionen Gefässe & Lymphe
• Ess-Störungen • EHEC, ETEC Angina abdominalis
• Somatoform • Lambliasis Lymphangiektasie
• ... • Überwucherung Rechtsherz-
•... insuffizienz, . . .
Häufigkeiten von NM - Allergie und
NM – Intoleranz (EK 1 a)
Immunologisch Nicht-Immunologisch
vermittelte Genese vermittelte Genese
(NM - Allergie) (NM - Intoleranz)
Gruppe Allergie [%] Intoleranz [%]
Bevölkerung 2-5% 10 - 15%
M. Crohn,
Colitis ulcerosa 5 - 10% 35 - 55%
Anamnese zur DD
Nahrungsmittelunverträglichkeiten
Fette Eiweiße
Fett- Gluten
unverträglich- Kohlenhydrate Kuhmilch
keitssyndrom Sojaprotein
etc.
Fruktose-, Lactose-
Reflux Pankreas Sorbit-Malabsorption AUTO ANA
etc.
Gallen- Gastro-
blase kolischer Intoleranz Allergie
Reflex
NM-induzierte Anaphylaxie nach Sport (Food-dependent exercise induced anaphylaxis) Kollaps beim Joggen (gen. Urtikaria, AF 24/min, HF 124/min, RR nicht messbar), Vorgeschichte Beschwerden nach Pizza, V.a. gastrointestinal vermittelte Allergie Negative umfangreiche Prick-Testungen Positive Reaktion im Prick-Test des Pizzabodens V.a. Weizenallergie Durchführung einer Provokation mit Dr. Oetker-Pizza Ergebnis negativ Die Urtikaria ließ sich erst nach Kombination mit körperlicher Anstrengung auslösen, somit Sicherung der Diagnose…
NM-induzierte Anaphylaxie nach Sport
(Food-dependent exercise induced anaphylaxis)
Die Anstrengungs-induzierte Weizenallergie (Anaphylaxie)
stellt eine eigene Entität dar, die durch die Kombination von
Nahrungsaufnahme mit körperlicher Anstrengung ausgelöst
wird
= NM-abhängige Anstrengungs-induzierte Anaphylaxie
Bei Weizen: Resultat einer IgE-vermittelten allergischen
Reaktion auf Omega-5-Gliadin
Auslöser = Eintritt von Omega-5-Gliadin vom GI-Trakt ins
Blut durch körperliche Anstrengung oder nach der zus.
Einnahme von NSAR (Zunahme der GI-Permeabilität)
Bei ca. 80 % der WDEIA-Patienten läßt sich spez. IgE
gegen Omega-5-Gliadin nachweisen, 30 - 50 % sind
negativ auf Weizen f4
Genetische Prädisposition: HLA-Bestimmung DQ2, DQ8, DQB1*02 Allel
Prävalenz der Zöliakie Prävalenz: 1/220 prospektiv - 1/74 retrospektiv (1%) 400.000 - 800.000 Patienten in Deutschland gehäuftes Auftreten im Alter von 20-30 und 40-50 J 20 % der Patienten > 60 Jahre diagnostiziert Skandinavische Studie: 2-3 % der > 65 Jährigen Prävalenz M. Crohn und C. ulcerosa: 0,1 - 0,2 %
Zöliakie - Umbau der Mukosa
Lokalisation: distales Duodenum, proximales Jejunum
normal infiltrativ hyperplastisch destruktiv
Typ 1 Typ 2 Typ 3 a,b,c
Villi / Krypten > 3 > 3:1 > 2:1 < 2:1
IEL40/100)
• Hyperplasie der Krypten
• Zottenatrophie
Marsh, Gastroenterology 102, 330, 1992
Färbungen freundlicherweise von Dr. Tilmann Spieker, Univ. Münster, zur Verfügung gestelltMukosaschäden – klinische Symptome ?
Zerstörung der Mukosa korreliert nicht immer mit den
Symptomen!
• Wenn typische klinische Symptome auftreten,
dann liegt fast immer eine Marsh 3-Schädigung
vor.
•Aber: Auch Marsh 3c-Schädigungen können
ohne die typischen Symptome einhergehen
(atypische, stumme Zöliakie)!Der Zöliakie-Eisberg
SIGEP-Studie Italien 12
101 / 17.201 Schulkinder
klinische
Diagnose
9 inkorrekte Diagnose
40 atypisch
40 klinisch unauffällige Sprue
Prävalenz der klassischen vs. atypischen Sprue 1:5 (Italien)
Catassi et al., Acta Paediatr. 85, S412, 29, 1996Zöliakie - Symptome
typische Symptome:
89 neu diagnostizierte Zöliakie-Patienten
Durchfall
Gewichtsverlust Symptome n
Leibblähungen
Eisenmangelanämie 24
Obstipation
Eisenmangel ohne Anämie 22
Schwäche
häufige Bauchschmerzen 20
Gedeihstörungen
Stimmungschwankungen 14
atypische Symptome:
aphtöse Stomatitis 9
Eisenmangel (+/- Anämie)
Appetitlosigkeit 8
Blässe
häufigere Diarrhoe 7
Wesensveränderungen
Wachstumsverzögerung 6
Zahnschmelzdefekte
Meteorismus 4
Depressionen
Obstipation 2
Osteoporose
verzögerte Pubertät 2
Fehlgeburten
erniedrigtes Serum-Albumin 2
Catassi et al., Acta Paediatr. 85, S412, 29, 1996
Unspezifische Symptome DD Gastrointestinal vermittelte Allergie &
andere ErkrankungenAssoziationen mit anderen Erkrankungen Dermatitis herpetiformis (Morbus Duhring, ca 5% der Zöliakie-Patienten) Aber: Alle DH-Patienten haben eine meist schwache Mukosa-Schädigung = Marsh 1 Therapie: Glutenfreie Diät, Dapson
Zöliakie - Komplikationen Kollagene Sprue dickes Band an Kollagenablagerungen direkt unter den intestinalen Epithelzellen; Kortikosteroide Refraktäre Zöliakie Kein Ansprechen auf eine glutenfreie Diät, schlechte Prognose Malignomrisiko: 1.29 x Gastrointestinale Malignome: 1.85 x Lymphoproliferative Erkrankungen: 4.8- 6.42 x Brustkrebs / Lungenkrebs: 0.35 / 0.34 x Sekundäre Autoimmunität (4732 Sprue-Patienten West J, BMJ 2004;1757 ital. Sprue-Patienten, Silano M, Dig Dis Sci 2007)
Zöliakie - Verbotene Nahrungsmittel
Glutenhaltiges Getreide: Weizen, Roggen, Gerste, (Hafer)
Brot, Brötchen, Teigwaren, Knödel, Pizza, Knabber-
gebäck, Kekse, Paniermehl, Gries, Graupen, Bier
Verstecktes Gluten:
Fertiggerichten, gebundenen Soßen, Suppen,
Pudding
Eis, Schokolade, Nuß-Nugat-Creme
Milchprodukte mit Früchten
Kartoffelprodukten (Pommes, Chips)
Ketchup, Senf, Gewürzmischungen
Gewünschte Eigenschaften des Glutens:
bindet, stabilisiert, geliert, emulgiert, Trägerstoff für
AromenZöliakie - erlaubte Nahrungsmittel
Obst, Gemüse
Kartoffel, Reis, Mais,
Hirse, Buchweizen,
Amaranth, Quinoa
Milch, Butter, Buttermilch
Quark, Käse, Naturjoghurt
Fleisch, Fisch, Meeresfrüchte
Zucker, Honig
Nüsse
Kräuter
Fruchtsäfte
Wein, Sekt
Glutenfreie
ErzeugnisseTh1/2 - Immunregulation bei Allergie und
Entzündung am Gastrointestinaltrakt
TH 0 - Zelle Atopie
IL-12 IL- 4
IL-18 IL- 5
TH-1 IFN IL-13 TH-2
Non-IgE …. …. IgE
Typ IV Typ I
M C, … IL-4, IL-13, …
U C, …
inhibitorische Gegenregulation
TH 1 - Zelle IFN, … TH 2 - Zelle
Lymphocytäre Effektorzell -
Hypersensitivität Hypersensitivität
(IEL, LPL, PBL) (Eos, MMC, CTMC)
WWKlassifikation & Problematik der
NM - Allergietypen Typ IV (EK 2 a)
Zelluläre Über-
Immunologisch empfindlichkeit
→ systemisch
vermittelte Genese → lokal
(NM - Allergie)
Typ III (EK 2 b)
Typ II (EK 4) Immunkomplexe*
Typ I (EK I a) C3a, C5a aus Antigen + Ak
IgE-Antikörper Komplement* → systemisch
→ systemisch → systemisch → lokal
→ lokal1 → lokal
„Sofort-Typ „Verzögert ablaufende
Allergie“ Allergie-Typen“
Eigenmann PA. Mechanisms of food allergy. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20: 5 – 11 1Rondon C et al.
Evolution of patients with nonallergic rhinitis supports conversion to allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol
2009; 123: 1098 – 1102 * Arnold J. A young woman with petechiae. Lancet 1998; 352: 618Manifestationsebenen gastrointestinal
vermittelter Allergien (EK 1a – 4)
L ä n g s – Ausdehnung
Mund - Rachen -
Ösophagus - Magen -
Duodenum - Jejunum - Ileum -
Colon - Rektum
- Orales Allergiesyndrom
- Allergische Gastritis und Enteritis
- Allergische Enterocolitis
und Proktitis
Jeder Organ–Abschnitt kann die Allergietypen I – IV
entwickeln - Cave: Lokale Allergietypen
9 Abschnitte x 4 Allergietypen = 36 VariantenBolus–Obstruktion bei eosinophiler, allergischer
Ösophagitis (EK 2 a)
IgE > 1000; Nuss- und Pollenallergie
Datum: 17.07.2000
T.J. geb. 03. 09. 1972
Notfallendoskopie
Akute Dysphagie
Serum IgE > 1000 (klassische Atopie, seropositiv)
Systemische & lokale Nuss- und PollenallergieEndoskopische Befunde aus dem Colon
nach oraler Provokation (EK 2 a)
Allergische Frühreaktion (< 6 - 12h):
Histamin, Prostaglandine, Leukotriene
Colon
ascendens
Schleimhautödem
Verlust der normalen
Gefäßzeichnung
Faltenschwellung
Fleckige Erytheme
D
Serum IgE < 80 (Keine Atopie, seronegativ)
Lokale Enterocolitis allergica, intestinales IgEEndoskopische Befunde aus dem Colon
nach oraler Provokation (EK 2 a)
Allergische Spätreaktion (> 12h - 72h):
TNFalpha, Tryptase, E C P, Zytokine
24 Stunden nach positiver Provokation mit Nußmischung:
Kreislaufschwäche, Fieber, blutige Durchfälle, Bauchschmerzen
Raithel M, Baenkler HW, Hahn EG. Dtsch Ärzteblatt 2002; 99: A 780 - 786Distribution of Histamine (H) throughout
the Lower Gastrointestinal Tract (EK IV)
Normal H-levels Gastrointestinally
(controls) mediated Allergy
50
ng histamine/mg wet weight
40
p = 0.04
p = 0.08
(mean + SD)
30
20
10
ascending descending
colon colon rectum
0
terminal transverse colon rectum
ileum colon sigmoideumImmunhistochemie bei IgE - mediierten
gastrointestinal vermittelten Allergien (EK 2 a)
Normale Colon- Gastrointestinal vermittelte Allergie III°
mukosa Manifeste Erkrankung Remission
Wenige intakte EOS Multiple EOS, Erhöhte Anzahl intakt
speichern eos. Per- eos. Peroxidase in speichernder EOS
oxidase Zellen u. Gewebe Geringe Degranulation
Schwab, Hahn, Raithel et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1525 - 1534Manifestationsebenen gastrointestinal
vermittelter Allergien (EK 1 – 3b)
T i e f e n - Ausdehnung:
Immunologische Kompartimente
Mund -Rachen -
Ösophagus - Magen -
Dünndarm -
Dickdarm - Enddarm
Ebene 1
Schleimhaut - Intestinal
Mund - Darm 36 Varianten
Tiefen-
ausdehnung
Ebene 2 - Vaskulär
Blutsystem 4 Varianten
Ebene 3
Periphere Organe: - Extraintestinal
Auge, Haut, Lunge, . . . pro Organ 4 VariantenNeue Möglichkeiten zur Diagnostik von
Nahrungsmittelallergien (EK 1 – 4)
IgE Nicht - IgE
Anamnese/E-Tagebuch
(Hauttests)
Hauttests (IgG/G4? - LTT ?)
Antikörper im Blut
Orale Provokation* Orale Provokation*
Urin –
Methylhistamin
„Sofort-Typ „Verzögert ablaufende
Allergie“ Allergie-Typen“N - Methylhistamin im Urin als Screening -
parameter für Nahrungsmittelallergien (EK 2 b)
10.0 Mediatorausscheidung
[µg/mmol Krea x m2 KOF]
Mittelwert + SEM
7.5 N-Methylhistamin
pModerne Differentialdiagnose durch Analyse
der Urinmediatoren
Patient
1. + 2. Tag 3. + 4. Tag
Vollkost Oligo-antigene Diät (Karenz)
Provokation z. B. Kartoffel-Reisdiät
Score 12 h Sammelurin 18.00 – 6.00 Uhr Score
Eos. Methyl- LTB4 LTC, D, E4
Peroxidase histamin
Eosinophile Mastzellen Neutrophile Eosinophile
(Basophile) Monocyten Mastzellen
Eos. NMA Infektion NSAID-
Ösophago- Mastocytose CED Intoleranz
Gastro- O’ Sullivan S. Clin Exp Allergy 1998
Enteritis Raithel M. J Physiol & Pharmacol 2005
Zopf Y et al. Dtsch Ärztebl Int 2009Neue Möglichkeiten zur Diagnostik von
Nahrungsmittelallergien (EK 1 – 4)
IgE Nicht - IgE
Anamnese/E-Tagebuch
(Hauttests)
Hauttests (IgG/G4? - LTT ?)
Antikörper im Blut
Orale Provokation* Orale Provokation*
Urin – Methylhistamin
Endoskopisch gesteuerte
segmentale Darmlavage
„Sofort-Typ „Verzögert ablaufende
Allergie“ Allergie-Typen“Lymphfollikuläre Hyperplasie bei Nahrungs-
mittelallergienBestimmung von intestinalem IgE mittels
segmentaler endoskopischer Lavage (EK 2 c)
0.20 Gastrointestinal vermittelte Allergien
Kontrollgruppe
IgE [KU/mg Protein]
(Mittelwert + SD)
0.15
0.10 p = 0,19 p = 0,009 p = 0,009
0.05
0.00
terminales Coecum Recto-sigmoidaler
Ileum Übergang
Schwab, Raithel, Hahn et al. Am J Gastroenterol 2001; 96: 508 – 514Endoskopische Lavage bei nicht - IgE
vermittelter NM - Allergie (EK 5)
500 A term. Ileum
400 B Coekum
C Rekt.-sigmoidaler
300
IgE [KU/mg Protein] bzw.
Übergang
TNF [pg/mg Protein]
200
100
75 IgE TNF
50
25
0
A B C A B CLokale Allergiediagnostik zur
Differentialdiagnostik
47-jähr. Juristin
ED Proktosigmoiditis ulcerosa 1998 (Z.n. Steroid, 5ASA)
FA: Atopische Dermatitis
Rez. postprandiale Symptome (Diarrhoe + Blut, Schmerz) bei
Brot u. Backwaren, Hülsenfrüchte, Orangen > 3 Jahre
Prick: Hausstaubmilben 2 ++;
Gewürze, NMA, Schimmelpilze negativ.
Serologie: IgE 27U/L, keine spezifischen IgE
Provokation: Keine Zeit (Beruf)
? Allergie oder Unverträglichkeit ?
1) Idiopathische CU mit NMU
2) CU mit assoziierter Coeliakie
3) CU + nicht-IgE verm. GI-Allergie
4) CU + IgE verm. lokale GI-AllergieDifferentialdiagnose NMA und/oder CED
- Beispiel Lokale Allergiediagnostik -
Endoskopische Lavage Befund
Rectum
ECP 3.5µg/mg Pr. Normale Mediatoren für Eosinophile
TRY 1.1µg/mg Pr. & Mastzellen.
Gesamt-IgE 9.3U/mg Pr. Nachweis von Gesamt-IgE am
unteren GIT (n < 0.35U/mg Pr.)
Spezifisches IgE [U/mg Pr.] Nachweis von spezifischem IgE am
Eiklar 0.07 unteren GIT
Soja 0.60
Schwein 0.07 Lokale (seronegative), IgE-
Roggenmehl 0.80 Sensibilisierung gegenüber
Weizenmehl 0.55 Soja, Roggenmehl, Weizenmehl
Lactalbumin 0.07 (nDifferentialdiagnose NMA und/oder CED
- Beispiel Lokale Allergiediagnostik -
Mediatorenfreisetzung aus Darmbiopsie
Spontane Sekretion
Roggen 10µg/ml
10.0 Roggen 1µg/ml 25
Roggen 0.1µg/ml
20
7.5
15
5.0 TRY HIS ECP TNF
Behnecke A, Mayr S,
Schick B, Iro H, Raithel M. 10
Inflamm Res 2008
2.5
Raithel et al World J 5
Gastroenterol 2006;
12(29): 4699 - 4705
0.0 0
Data Set-F Data Set-P
Lokale (seronegative), IgE-vermittelte GI-Allergie
Komplette Remission > 4 Jahre nach KarenzDiagnosesicherung bei NM - Allergien
Vergleich mit dem
Goldstandard
Am Patienten – in vivo An Biopsie – ex vivo
Orale Provokation Mukosaoxygenation
(EK 1 a) (EK 2 b)
• Goldstandard • Ausgereift für Routine
• i.a. Stationär • Endoskopie & Biopsie
• Patientenrisiko • Testung lebende Biopsie
• 1 Lebensmittel/Tag • Kein Patientenrisiko
• Zeitaufwendig • Mehrere Lebensmittel
• Personalaufwand • Spezialisierte Zentren
• Spezialisierte Zentren • Mediatorenmessung
• Kosten/10 Lebensmittel • Kosten/10 Lebensmittel
(3 Wochen) 8500 EU (2 Tage) 4.500 EUMediatorkinetiken und Reaktionstypen bei DBPCFC
von Erwachsenen mit NMA
15 Ei 119 DBPCFCs mit
µg/mmol crea * m² BSA
UH
µg/l x m² BSA (ECP)
38% positiven
(UH and UMH) or
UMH
10 ECP Reaktionen
5 Weidenhiller M et al
Inflamm Res 2002;
51: S1: 29-30
0 Stunden
0 12 24 36
75
Soja UH
2
or µg/l x m2 (ECP)
µg/mmol crea x m
UMH
50 ECP
(UMH)
25
0 Stunden
0 24 48 72 96Großflächige urtikarielle Hautreaktion
bei Nahrungsmittelallergie
Symptome:
Aphten im Mund
Augentränen
Blutdruckabfall
Bauchschmerz
Blähungen
Nasenschwellung
Halsschwellung
Luftnot
Gelenkschmerzen
Herzrhythmus-
störungen
Kopfschmerzen
Migräne
Müdigkeit
Durchfall
...Prinzipien der Stufentherapie bei
Nahrungsmittelallergien
4 Therapie- EK 3 Können A- IgE/BUD/IFN/AZA
stufe
bisherige Basistherapie
3 ? EK
1-3
Ketotifen
-verbes sern
EK + und/oder
2 ? 1-3
H1 - AH -erweitern
H1 - AH
EK
+ und/oder und ?
1 -ersetzen
1-4
DNCG DN
D NCCGG DNCG
EK 1 Hypoall. Hypoall.
Hypoall. Hypoall. - D o s i s
Kost Kost
Kost Kost
EK 1 Karenz Karenz
Karenz Karenz - . . . ?
0
[Ausbreitungsgrad: Gastrointestinal vermittelte Allergie ]Moderne interdisziplinäre Diagnostik bei NMA
Tag 1, Beginn Tag 2, 0 – 120 Min Tag 2, 2h - 10 h
Hausarzt, Internist, Endoskopie & Laborarzt: Tr. Laborarzt:
Klinik: Kultur & Funkt.
Diagnostik Entgegennahme Biopsien PEs Stimulation Biopsien
Planung Endoskopie & & ärztliche Anforderung mit Allergenen
Biopsie (Allergentestungen) Mukosaoxygenation
Kulturende
Tag 3 Tag 3 Tag 2, nach 10 - 24h
Laborarzt Laborarzt: Laborarzt:
Berechnung der Stärke Quantitative Messung Homogenisation der
der allergischen der freigesetzten Biopsien nach
Reaktion für Befund Allergiestoffe Kulturende
ab Tag 4 ab Tag 4
Hausarzt, Internist, Diätassistent & Patient
Klinik: Z Hausarzt 2005;
2/05: 2 – 6
Befund an Patienten Schulung bzgl. Karenz
(bis 10 Lebensmittel) bestimmter Lebensmittel Derm 2007; 13:
Beginn Diät, ggf. Therapie & ggf. Ernährungstherapie 164 - 173Zusammenfassung
Gastrointestinal vermittelte Allergien
• 2 – 5% Bevölkerung; IgE- und nicht-IgE vermittelte Typen
• Variable klinische Symptomatik aufgrund verschiedener
Manifestationsorte und immunologischer Kompartimente
• Stufen – Diagnostik mittels Anamnese, Labor (IgE), Haut-
tests, Methylhistamin im Urin (u.a. nicht-IgE), endoskopische
Lavage (IgE- und nicht-IgE)
• Diagnosesicherung über orale Provokation oder funktionelle
Biopsienaustestung (IgE- und nicht-IgE)
• Allergenelimination, Mastzell- und Effektorzellstabilisatoren,
symptomatische Antihistaminikatherapie oder immun –
suppressive PrinzipienSie können auch lesen
