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Hashimoto-Thyreoiditis: Mehr als nur Schilddrüsenhormonmangel?
Führer D
Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel - Austrian
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010; 3 (4), 28-30
Homepage:
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Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche
Austrian Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
Metabolism
Mitteilungen aus der Redaktion: Die meistgelesenen Artikel Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen P Journal für Klinische Endokrino- logie und Stoffwechsel P Journal für Mineralstoffwechsel P
Hashimoto-Thyreoiditis
Hashimoto-Thyreoiditis:
Mehr als nur Schilddrüsenhormonmangel?
D. Führer
Kurzfassung: Eine Autoimmunthyreoiditis wird Thyreoiditis und anderen Ursachen einer Hypo- of thyroid hormones in the brain may provide a
häufig mit einer Vielzahl von Beschwerden in thyreose erklären. first molecular explanation for the lack of well-
Verbindung gebracht. Die Gründe hierfür sind being and neurocognitive impairment in patients
vielgestaltig. Neue Erkenntnisse zum Wirkmecha- Schlüsselwörter: Hashimoto-Thyreoiditis, Hy- with thyroid dysfunction. Moreover, they could
nismus von Schilddrüsenhormonen im zentralen pothyreose, Schilddrüsenhormonmetabolismus, also explain the variable success of thyroid hor-
Nervensystem stellen erstmals eine mögliche Schilddrüsenhormontransporter, OATP1C1, MCT8 mone replacement therapy in Hashimoto’s thy-
molekulare Erklärung für individuell unterschiedli- roiditis and other causes of hypothyroidism.
che neurokognitive Manifestationen von Schild- Abstract: Hashimoto’s Thyroiditis: More Than J Klin Endokrinol Stoffw 2010; 3 (4): 28–30.
drüsenfunktionsstörungen dar und könnten des- a Mere Lack of Thyroid Hormone? Patients
halb auch ein unterschiedliches Ansprechen auf with Hashimoto’s thyroiditis may present with a Key words: Hashimoto’s thyroiditis, hypothy-
eine Schilddrüsenhormonsubstitutionstherapie wide spectrum of complaints. The reasons are roidism, thyroid hormone metabolism, thyroid
„trotz Euthyreose“ bei Patienten mit Hashimoto- manifold. However, new insights into the action hormone transporters, OATP1C1, MCT8
Hintergrund drüse und/oder Vorliegen einer latenten/manifesten Hypothy-
reose), die einen breiten Diagnosespielraum bietet. Zum ande-
Aus Patientensicht wird eine Autoimmunthyreoiditis häufig ren geht die Hashimoto-Thyreoiditis nur sehr selten mit erns-
mit einer Vielzahl von Beschwerden in Verbindung gebracht. ten Komplikationen einher – im Gegensatz zu anderen Auto-
Dementsprechend besteht eine gewisse Erwartungshaltung immunerkrankungen wie z. B. dem Lupus erythematodes.
des Patienten an den behandelnden Arzt, der dieser in man-
chen Fällen trotz einer aus seiner Sicht adäquaten Schilddrü- Neben der Hashimoto-Thyreoiditis liegen
sen- (SD-) Hormonsubstitutionstherapie nicht gerecht wird. weitere, bislang noch nicht diagnostizierte
Dies kann in der Sprechstunde u. a. zu nicht unerheblichen Komorbiditäten vor
Diskussionen über die anzustrebenden TSH- und/oder fT4- Hierbei ist vorrangig an das autoimmune polyglanduläre Syn-
Zielwerte und zur Forderung nach Rezeptierung von in drom (APS) zu denken. Nach Betterle et al. [1] werden 4 APS-
Deutschland nicht zugelassenen Medikamenten führen. Die Typen unterschieden (Tab. 1): Das APS Typ 1 ist eine mono-
Autoimmunthyreoiditis ist zudem Gegenstand einer regen genetische Erkrankung, verursacht durch Mutationen im AIRE-
Patientenkommunikation in Internetportalen sowie der Selbst- Gen mit den Hauptmanifestationen Candidiasis, primärer
medikation mit Substanzen unklaren Wirkungsspektrums. Hypoparathyreoidismus und Mb. Addison. Bei APS Typ 1 ist
eine Autoimmunthyreoiditis eher selten.
Welche Ursachen lassen sich für
Leiterkrankung des APS Typ 2 ist der Mb. Addison in Kom-
die teils gravierenden Schwierigkeiten
bination mit einer Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoi-
im Management der „Hashimoto- ditis oder Mb. Basedow; 69–82 %) und/oder einem Diabetes
Thyreoiditis“ benennen? mellitus Typ 1 (30–52 %). Weitere klinische Manifestatio-
nen des APS Typ 2 sind u. a. Vitiligo (5–11 %), perniziöse
Die Erkrankung wird als Projektionsfläche Anämie (5–11 %), hypergonadotroper Hypogonadismus (4–
für andere Probleme gesehen 9 %), Autoimmunhepatitis (bis 4 %), Alopezie (1–4 %), Auto-
Es handelt sich um eine Somatisierungsstörung, die fach- immunhypophysitis, Myasthenia gravis und Zöliakie.
spezifisch diagnostiziert und behandelt werden muss. Unter-
stützt wird dies zum einen durch eine sehr heterogene Defini- Das APS Typ 3 ist gekennzeichnet durch die Autoimmun-
tion der „Autoimmunthyreoiditis“ auch in der Literatur thyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis oder Mb. Basedow), die
(Hashimoto-Thyreoiditis = Nachweis von TPO- und/oder in Kombination mit mindestens einer weiteren Autoimmun-
TG-Antikörpern und/oder Vorliegen einer echoarmen Schild- erkrankung vorliegt (Ausschlusskriterien: Mb. Addison und
primärer Hypoparathyreoidismus). Zu diesen zählen: (a)
Endokrinopathien: Diabetes mellitus Typ 1, Autoimmun-
Eingelangt am 1. Juni 2010; angenommen am 13. September 2010 hypophysitis, hypergonadotroper Hypogonadismus; (b)
Aus dem Department für Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie, gastrointestinale Erkrankungen: perniziöse Anämie, Auto-
Klinik für Endokrinologie und Nephrologie, Universitätsklinikum Leipzig, Deutschland
immunhepatitis, Zöliakie, chronisch entzündliche Darmer-
Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Dr. med. Dagmar Führer, Department Innere
Medizin, Neurologie und Dermatologie, Klinik für Endokrinologie und Nephrologie, krankungen; (c) Haut- und neurologische Erkrankungen: Alo-
Universitätsklinikum Leipzig, D-04103 Leipzig, Liebigstraße 18; pezie, Vitiligo, Myasthenia gravis, Multiple Sklerose sowie
E-Mail: dagmar.fuehrer@medizin.uni-leipzig.de (d) rheumatologische Erkrankungen: Kollagenosen, rheuma-
28 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2010; 3 (4)
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.
Hashimoto-Thyreoiditis
toide Arthritis, Vaskulitiden, und hämostaseologische Er- Tabelle 1: Autoimmunes polyglanduläres Syndrom (APS) Typ
krankungen, z. B. der Mb. Werlhof. 1–4. Nach [1].
Typ Leiterkrankung Gesamt- Prävalenz der
Die APS-Typen 2 und 3 stellen polygenetisch bedingte Auto- prävalenz Hashimoto-
immunerkrankungen mit enger HLA-Assoziation dar [1, 2]. Thyreoiditis
Die möglichen, in Kombination auftretenden Autoimmun- 1 Mb. Addison ~ 1:80.000 2–36 %
erkrankungen sind insgesamt sehr variabel, wobei bei Vorlie- Hypoparathyreoidismus
gen seltener Autoimmunerkrankungen, z. B. eines Mb. Ad- Candidiasis
dison und eines Diabetes mellitus Typ 1 und/oder einer Zöli- 2 Mb. Addison 1,4–2:100.000 69–82 %
akie das Auftreten weiterer Autoimmunopathien häufig ist Autoimmunthyreoiditis
Diabetes mellitus Typ 1
(bei Mb. Addison 50 % für TPO-Antikörper-Positivität). In
diesen Fällen wird ein Screening (Autoantikörper und bei 3 Autoimmunthyreoiditis + ? 100 %
Vitiligo oder Diabetes mellitus
Positivität bzw. klinischem Verdacht funktionelle Untersu- Typ 1 od. systemischer Lupus
chung) der betroffenen Patienten und von Verwandten ersten erythematodes oder Perniziosa
Grades empfohlen. Bei oft erheblichen Latenzzeiten in der (kein Mb. Addison, kein Hypo-
parathyreoidismus)
Krankheitsmanifestation ist allerdings unklar, in welchen Ab-
ständen Verlaufskontrollen, sinnvoll sind (Kinder jährlich, 4 Mb. Addison + Immunopathien
weder Typ 1 noch Typ 3 ?
Erwachsene alle 3–5 Jahre).
Hingegen ist bei einer sehr häufigen Autoimmunerkrankung, Neue Erkenntnisse zum molekularen
wie der Hashimoto-Thyreoiditis, ein Auftreten weiterer Auto-
immunopathien sehr selten (z. B. < 1 % für Mb. Addison).
Wirkmechanismus von Schilddrüsen-
Deshalb sind weitere Untersuchungen bei Vorliegen einer hormonen im ZNS
Hashimoto-Thyreoiditis nur bei klinischem Verdacht sinnvoll. Funktionelle Korrelate für neuropsychologische Befunde bei
Patienten mit Hypothyreose lassen sich mittels funktioneller
Die Schilddrüsenhormonsubstitution ZNS-Imagingtechniken (Positionenemissionstomographie
ist trotz normwertiger TSH-Werte [PET] oder funktionelle Magnetresonanztomographie [fMRI])
nicht adäquat nachweisen. In einer aktuellen PET-Studie konnten Bauer et
al. [9] spezifische Unterschiede in der regionalen ZNS-Akti-
Verlaufsuntersuchungen zeigen, dass der TSH-Wert als indi- vität bei Patienten mit manifester und latenter Hypothyreose
vidueller „set point“ determiniert ist und damit deutlich weni- im Vergleich zu gesunden Probanden identifizieren, die nach
ger variiert als TSH-Werte innerhalb der Normalpopulation Levothyroxin-Substitution regredient waren. Diese Unter-
[3]. Bei Beginn einer SD-Hormonsubstitutionstherapie auf- schiede zeigten sich in ZNS-Regionen, welche Integration
grund einer nachgewiesenen Hypothyreose ist der vorherige, und Bewertung sensorischer Impulse steuern und für Kogniti-
„gesunde“ intra-individuelle TSH-Wert in der Regel unbe- on, Affekt und Gedächtnisleistung verantwortlich sind, u. a.
kannt. Amygdala, Hippokampus und Gyrus cingulatus anterior.
Dabei fand sich interessanterweise auch eine Korrelation zwi-
Patienten, die wegen einer Hypothyreose mit Levothyroxin schen der spezifischen, regionalen ZNS-Aktivität und der
substituiert werden, haben im Vergleich zu geschlechts- und Ausprägung von Depression und somatischen Beschwerden
altersvergleichbaren gesunden Probanden eine schlechtere in der Beurteilung durch den Arzt und den Patienten.
Lebensqualität [4, 5]. In einer niederländischen Untersuchung
konnte gezeigt werden, dass bei Patienten unter Levothyro- Entgegen früheren Annahmen, dass die SD-Hormone T4 und
xin-Substitution im Vergleich zur Normalbevölkerung eine T3 durch passive Diffusion in die Zellen gelangen, wissen wir
neurokognitive Beeinträchtigung trotz normwertiger TSH- heute, dass spezifische Plasmamembrantransporter, z. B.
Werte vorliegen kann [6]. OATP1C1 und der Monocarboxylasetransporter MCT8, für
den Transport von T4 bzw. T3 aus dem Endothel durch die
In einer Metaanalyse von Studien, die eine Hormonsubsti- Blut-Hirn-Schranke in Astrozyten und Neurone verantwort-
tution mittels Levothyroxin im Vergleich zur Kombination lich sind [10].
von Levothyroxin und Trijodthyronin untersucht haben, lie-
ßen sich keine signifikanten Unterschiede in Lebensqualität, Des Weiteren wird über die Verteilung und Aktivität der in-
Kognition, Gewichtsveränderung und Normalisierung von trazellulären Deiodinasen D2 und D3 der für die biologischen
Hypothyreosesymptomen zwischen beiden Therapiemodali- Wirkungen auf das ZNS relevante intrazelluläre T3-Pool re-
täten feststellen [7]. In einer doppelblinden, randomisierten, guliert. Die Deiodinase D2 katalysiert die Konversion von T4
niederländischen Studie zeigte sich aber eine eindeutige Prä- zu T3, dem aktiven SD-Hormon. Unter dem Einfluss der
ferenz der Patienten zugunsten des T4/T3-Kombinations- Deiodinase D3 wird hingegen T3 in T2 bzw. T3 in inaktives
präparats [8]. Dabei hatten 44 % der Patienten unter Kombi- rT3 überführt.
nationstherapie einen TSH-Wert < 0,11 mU/l. Die Zufrieden-
heit mit der Substitutionstherapie korrelierte mit der Ge- Daraus ergibt sich die Frage, ob genetische Veränderungen in
wichtsabnahme unter Substitution. Diese Ergebnisse spiegeln Schilddrüsenhormontransportern und Deiodinasen zu Unter-
die Beobachtung aus der Praxis wider, dass sich manche Pati- schieden im (intrazellulären) SD-Hormonmetabolismus füh-
enten unter einer Kombinationstherapie „wohler fühlen“. ren können. Aktuelle Untersuchungen der Rotterdamer Ar-
J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2010; 3 (4) 29
Hashimoto-Thyreoiditis
beitsgruppe von Visser zeigen beispielsweise, dass Polymor- Literatur: 8. Appelhof BC, Fliers E, Wekking EM,
Schene AH, Huyser J, Tijssen JG, Endert E,
phismen im OATP1C1-Transportprotein mit der Höhe der 1. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta van Weert HC, Wiersinga WM. Combined
R. Autoimmune adrenal insufficiency and auto- therapy with levothyroxine and liothyronine
Serum-T3-Spiegel korrelieren [11]. Zudem konnte die Ar- immune polyendocrine syndromes: autoanti- in two ratios, compared with levothyroxine
beitsgruppe nachweisen, dass in Abhängigkeit vom OATP1C1- bodies, autoantigens, and their applicability in monotherapy in primary hypothyroidism: a
diagnosis and disease prediction. Endocr Rev double-blind, randomized, controlled clinical
Genotyp signifikante Unterschiede in den Depressions- und 2002; 23: 327–64. trial. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:
Lebensqualitätsscores bei Levothyroxin-substituierten Pa- 2. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune 2666–74.
tienten bestehen. Eine aktuelle britische Untersuchung zeigt, polyendocrine syndromes. N Engl J Med 9. Bauer M, Silverman DH, Schlagenhauf F,
2004; 13; 350: 2068–79. London ED, Geist CL, van Herle K, Rasgon N,
dass Polymorphismen im Deiodinase-D2-Gen bei SD-hor- Martinez D, Miller K, van Herle A, Berman
3. Andersen S, Pedersen KM, Bruun NH,
monsubstituierten Patienten ebenfalls mit Unterschieden in der Laurberg P. Narrow individual variations in SM, Phelps ME, Whybrow PC. Brain glucose
metabolism in hypothyroidism: a positron
Lebensqualität korrelieren und dass genotypabhängig eine un- serum T(4) and T(3) in normal subjects: a
emission tomography study before and after
clue to the understanding of subclinical
terschiedliche Verbesserung der Lebensqualität unter T4/T3- thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab thyroid hormone replacement therapy. J Clin
Endocrinol Metab 2009; 94: 2922–9.
Kombinationstherapie versus Monotherapie resultiert [12]. 2002; 87: 1068–72.
10. Heuer H, Visser TJ. Minireview: Patho-
4. Saravanan P, Chau WF, Roberts N,
physiological importance of thyroid hormone
Vedhara K, Greenwood R, Dayan CM.
Diese Beobachtungen stellen erstmals eine mögliche moleku- transporters. Endocrinology 2009; 150:
Psychological well-being in patients on
1078–83.
lare Erklärung für individuell unterschiedliche neuro- ‘adequate’ doses of l-thyroxine: results of a
large, controlled community-based 11. van der Deure WM, Appelhof BC,
kognitive Manifestationen von SD-Funktionsstörungen dar questionnaire study. Clin Endocrinol 2002; Peeters RP, Wiersinga WM, Wekking EM,
57: 577–85. Huyser J, Schene AH, Tijssen JG, Hoogen-
und könnten deshalb auch ein unterschiedliches Ansprechen dijk WJ, Visser TJ, Fliers E. Polymorphisms
auf eine SD-Hormonsubstitutionstherapie „trotz Euthyreose“ 5. Dayan CM, Saravanan P, Bayly G. Whose in the brain-specific thyroid hormone trans-
normal thyroid function is better – yours or porter OATP1C1 are associated with fatigue
bei Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis und anderen Ursa- mine? Lancet 2002; 360: 353. and depression in hypothyroid patients. Clin
chen einer Hypothyreose erklären. 6. Wekking EM, Appelhof BC, Fliers E, Endocrinol 2008; 69: 804–11.
Schene AH, Huyser J, Tijssen JG, Wiersinga 12. Panicker V, Saravanan P, Vaidya B, Evans
WM. Cognitive functioning and well-being J, Hattersley AT, Frayling TM, Dayan CM.
in euthyroid patients on thyroxine replace-
Interessenkonflikt ment therapy for primary hypothyroidism.
Common variation in the DIO2 gene predicts
baseline psychological well-being and re-
Eur J Endocrinol 2005; 153: 747–53. sponse to combination thyroxine plus
Die Autorin verneint einen Interessenkonflikt. 7. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni triiodothyronine therapy in hypothyroid pa-
E, Weizman A, Leibovici L. Thyroxinetriiodo- tients. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:
thyronine combination therapy versus thyro- 1623–9.
xine monotherapy for clinical hypothyroi- 13. Wiersinga WM. Do we need still more
dism: meta-analysis of randomized control- trials on T4 and T3 combination therapy in
Relevanz für die Praxis led trials. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: hypothyroidism? Eur J Endocrinol 2009; 161:
2592–9. 955–9.
Bei Patienten mit Symptomen, die nicht durch eine Hashi-
moto-Thyreoiditis erklärt werden können, ist insbeson-
Prof. Dr. Dr. med. Dagmar Führer
dere an das Vorliegen anderer Autoimmunopathien zu
1988–1995 Studium der Humanmedizin in
denken, selbst wenn eine solche Kombination eher selten
Gießen, Dublin und London, 1996 Promoti-
ist. on. 1995–1998 und 2001–2003 Facharzt-
ausbildung in Innerer Medizin in Leipzig.
Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass die (zentralner-
2003 Fachärztin für Innere Medizin, 2004
vöse) Wirkung von Schilddrüsenhormonen in ihrer indi- Subspezialisierung Endokrinologie, 2006
viduellen Variation genetisch determiniert ist. Dies stellt Subspezialisierung Diabetologie DDG, 2009
möglicherweise ein molekulares Korrelat für die unter- Subspezialisierung Andrologie. 2004 Habi-
schiedlichen Bedürfnisse der Hormonsubstitution bei Pa- litation und Privatdozentur, 2006 außer-
planmäßige Professur. Seit 2008 Vize-
tienten mit Autoimmunthyreoiditis dar und kann neue
präsidentin der Deutschen Gesellschaft für
Konzepte einer individuellen SD-Hormonsubstitution er- Endokrinologie (DGE) und Mitglied im Beirat
fordern [13]. der Sektion Schilddrüse der DGE.
30 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2010; 3 (4)
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