ADKA - Psychiatrie Update - Symposium 2019 Update Antipsychotika - Andernach, 26.01.19
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ADKA – Psychiatrie Update - Symposium 2019 Update Antipsychotika Andernach, 26.01.19 Dr. Otto Dietmaier Klinikum am Weissenhof, Zentrum für Psychiatrie 74189 Weinsberg Klinikum am Weissenhof
Psychopharmaka
Situation 2019
• Wirkprinzipien der 50er und 60er- Jahre sind bis heute
aktuell und Basis der Therapie
• Lange Jahrzehnte war das Mee-Too-Prinzip erfolgreich
• Jetzt: Zusatznutzen- Nachweis: AMNOG Gesetz!
• Gehirn ist mit Abstand das komplexeste und am
schwierigsten zu untersuchende und zu beeinflussende
Organ
• Kontinuierlich ansteigende Placebo-Responseraten:
Abnehmende Effektstärken in Psychopharmaka-Studien
• Im AMNOG-Zeitalter rechtfertigen die für Psychopharmaka
zugestandenen Erstattungsbeträge nicht die millionenteure
Forschung. Folge: Forschung wendet sich lukrativeren
Therapien zu (Onkologie, MS, Hepatitis)
Neue Psychopharmaka 2017/ 2018 • Mehr als 90 % generisch • Fast kein Psychopharmakon mehr unter Patentschutz • Lurasidon, Vortioxetin: Ende durch AMNOG – Gesetz • Neu am Markt: Paliperidon-3-Monats-Depot (Trevicta), Cariprazin (Reagila)
Antipsychotika: Markteinführung in D seit 1972
1972: Clozapin (Leponex®) 2009: Olanzapin Depot
1994: Risperidon (Risperdal®) (Zypadhera®)
1996: Olanzapin (Zyprexa®) 2011: Asenapin (Sycrest®)
1998: Amisulprid (Solian®) 2011: Paliperidon Depot (Xeplion®)
2000: Quetiapin (Seroquel®)
2013: Aripiprazol Depot (Abilify
2002: Ziprasidon (Zeldox®), Maintena®)
Risperidon Depot (Risperdal 2013: Loxapin (Adasuve®)
Consta®)
2015: Lurasidon (Latuda®)
2004: Aripiprazol (Abilify®)
2016: Paliperidon – 3 –Monats-
2006: Sertindol (Serdolect®) Depot (Trevicta®)
2007: Paliperidon (Invega®) 2018: Cariprazin (Reagila®)
Konsultationsfassung!
DGPPN Leitlinie 2018 vs. DGPPN Leitlinie 2006:
Wahl der Medikation
NEU ALT
Die Wahl des geeigneten Bei Festlegung der Pharmakotherapie sollte
Antipsychotikums sowie die diese auf das klinische Zielsyndrom
Applikationsform soll gemeinsam mit der abgestimmt werden. Dabei sollten auch
betroffenen Person und dem folgende Faktoren Berücksichtigung finden:
behandelnden Arzt vorgenommen werden.
Hierbei sollen berücksichtigt und erörtert -früheres Ansprechen auf die medikamentöse
werden: Therapie
-das klinische Zielsyndrom -Nebenwirkungserfahrungen
-Vorerfahrungen bzgl. Wirkungen und -Applikationsform und Dosierung
Nebenwirkungen….. -Begleitmedikation und medikamentöse
-Vor- und Nachteile des jeweiligen Interaktionen
Präparats -Patietenpräferenzen
-metabolische, motorische, -individuelles Risikoprofil
kardiovaskuläre oder hormonelle/sexuelle
Nebenwirkungen
-Nutzen und Risiko bei Verzicht einer
Behandlung mit Antipsychotika
Präferenzen des Betroffenen
-geschlechtsspezifische Aspekte, Alter,
Komorbiditäten
DGPPN Leitlinie 2018 Bisherige Kriterien für „Atypie“ • Verminderung von Negativsymptomen • Verminderung kognitiver Defizite • Effektivität bei Therapieresistenz • Wenige oder keine EPMS • Wenige oder keine Spätdyskinesien • Wenig oder keine Erhöhung von Prolaktin Neu: Pharmakon, das den Namen Antipsychotikum trägt, sollte nur noch an dieser Eigenschaft gemessen werden!
DGPPN Leitlinie 2018 vs. DGPPN Leitlinie 2006:
Nomenklatur
NEU ALT
Verzicht auf den Begriff „atypisches Durchgängige Verwendung des Begriffs
Antipsychotikum“. „atypisches Antipsychotikum“
Begründung:
-Abwesenheit von EPS ist nur eines von
mehreren Kriterien, die für das Prädikat
„atypisch“ erfüllt sein sollen
-Keine Substanz kann alle Kriterien
erfüllen
-Keine ausreichende Evidenz für
postulierte Vorteile, u.a. bei
Negativsymptomen oder kognitiven
Defiziten
-Antipsychotische Wirkung ohne
gleichzeitige EPS sollte nicht als
„atypisch“ sondern als „Idealtypus“
betrachtet werden
DGPPN Leitlinie 2018 vs. DGPPN Leitlinie 2006:
Therapeutisches Drug Monitoring
NEU ALT
Empfehlung: Keine explizite Erwähnung
Therapeutisches Drug Monitoring kann
zur Therapieoptimierung bei
unerwünschten Arzneimittelwirkungen,
klinischer Non-Response, Verdacht auf
Arzneimittelwechselwirkungen und
Verdacht auf Nicht-Einnahme angeboten
werden.
Anwendung und Häufigkeit sollen sich an
den neuen AGNP-Leitlinien 2017
orientieren
Einziger ausdrücklich erwähnter Plasma-
spiegel:
Bei Behandlungsresistenz sollte ein
Clozapinspiegel von mindestens 350
ng/ml erreicht werden, sofern es keine
Probleme in der Verträglichkeit gibt
Pharmacopsychiatry 2018; 51: 9-62
AGNP Consensus Guidelines TDM Neuropsychopharmacolgy Update 2017: Ziele Definition von Indikationen für TDM in der Psychiatrie Definition von Empfehlungsgraden für TDM Definition von „Therapeutischen Referenzbereichen“ und „dosisbezogenen Referenzbereichen“ Definition von „Alert Levels“ (Grenzkonzentrationen, die zu hoch und potentiell gefährlich sein können) Verzeichnis der relevanten CYP – Enzyme für jedes Psychopharmakon Definition von Metabolit/Muttersubstanz – Quotienten (Ratio) Empfehlungen zur TDM- Anforderung, Befundbewertung und klinischen Umsetzung Pharmakogenetische Testung in Kombination mit TDM
AGNP Consensus Guidelines TDM Neuropsychopharmacolgy Update 2017 Therapeutische Referenzbereiche für 154 Neuropsychopharmaka 28 Arzneistoffe erstmals gelistet (u.a. Tianeptin, Cariprazin, Loxapin) Geänderte Referenzbereiche bei 18 Arzneistoffen (u.a. Bupropion, Milnacipran, Paroxetin, Aripiprazol, Asenapin, Flupenthixol)
Empfehlungsgrade für TDM von Psychopharmaka
Empfehlungsgrad Empfehlung Beispiele
1 Sehr empfohlen TDM wird sehr empfohlen zur Lithium, Amitriptylin, Clozapin,
Dosistitration und für spez. Haloperidol
Indikationen; für Lithium ist TDM
Standard
2 Empfohlen TDM wird empfohlen zur Aripiprazol, Bupropion,
Dosistitration und für spez. Risperidon, Venlafaxin,
Indikationen und Problemlösungen
3 Nützlich TDM ist nützlich für spez. Paroxetin, Melperon,
Indikationen und Problemlösungen Zuclopenthixol
4 Potentiell TDM wird nicht empfohlen zur Agomelatin, Tranylcypromin,
nützlich Dosistitration, kann aber bei spez. Prothipendyl, Lorazepam
Indikationen und Problemlösungen
potentiell nützlich seinEmpfehlungsgrad 1 für TDM von Psychopharmaka
(17 von 142 Substanzen)
Empfeh- Evidenz Empfehlung Klinische Konsequenzen
lungsgrad
Evaluierter TDM wird sehr Höchste
1 = Sehr therapeutischer empfohlen zur Wahrscheinlichkeit für
Referenzbereich; es Dosistitration und therapeutische Response
empfohlen liegen kontrollierte für spezielle bei therapeutischen
klinische Studien vor Indikationen; für Plasmakonzentrationen.
Lithium ist TDM
Standard Bei subtherapeutischen
Plasmakonzentrationen: in
der Akuttherapie
Responserate ähnlich
Placebo, in der
Langzeittherapie steigt
das Rückfallrisiko.
Bei supratherapeutischen
Konzentrationen: Risiko
für Unverträglichkeit und
Intoxikation steigtSubstanzen mit Empfehlungsgrad 1
Psychopharmakagruppe Substanz
Antidepressiva: Amitriptylin, Citalopram, Clomipramin,
Imipramin, Nortriptylin
Antipsychotika: Amisulprid, Clozapin, Fluphenazin,
Haloperidol, Olanzapin, Perazin,
Perphenazin, Thioridazin
Stimmungsstabilisierer: LithiumEmpfehlungsgrad 2 für TDM von Psychopharmaka
(47 von 142 Substanzen)
Empfehl- Evidenz Empfehlung Klinische
ungsgrad Konsequenzen
Plasmaspiegel wurden TDM wird TDM wird die
2= aus Messungen bei empfohlen zur Wahrscheinlichkeit des
Studien zu Dosistitration Ansprechens von Non-
Empfohlen therapeutisch und für spezielle Respondern erhöhen.
effektiven Dosen und Indikationen und
berichteten klinischen Problem- Bei subtherapeutischen
Effekten erhalten; es lösungen Plasmakonzentrationen:
gibt Berichte über Risiko für schlechtes
verringerte Therapieansprechen.
Verträglichkeit und
Intoxikationen bei Bei supra-
supratherapeutischen therapeutischen
Plasmaspiegeln Konzentrationen: Risiko
für Unverträglichkeit und
Intoxikation steigtSubstanzen mit Empfehlungsgrad 2
Psychopharmakagruppe Substanz
Antidepressiva: Bupropion, Doxepin, Escitalopram,
Milnacipran, Mirtazapin, Sertralin,
Venlafaxin
Antipsychotika: Aripiprazol, Flupenthixol, Paliperidon,
Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon
Stimmungsstabilisierer: Carbamazepin, Lamotrigin, ValproatDGPPN Leitlinie 2018 vs. DGPPN Leitlinie 2006:
Dosisreduktion bzw. Absetzen
NEU ALT
Dosisreduktionsschritte sollten am Anfang Keine explizite Erwähnung
in größeren und am Ende in kleineren
Schritten erfolgen. Sie sollten etwa 5-20%
der aktuellen Dosis betragen…..
Reduktionsabstände sollten zwischen 6-
12 Wochen betragen..
Bei jedem Reduktionsschritt sollten
Absetzphänomene in den ersten Wochen
beobachtet werden.
Bei einem aufkommenden Rezidiv sollte
auf die zuvor genutzte Dosis zurück-
gegriffen werden, ggf. auch 10% oder
mehr über der vorherigen Dosis….DGPPN Leitlinie 2018 vs. DGPPN Leitlinie 2006:
Behandlungsdauer
NEU ALT
Keine explizite Aussage zur Bei Erstmanifestation: antipsychotische
Behandlungsdauer! Behandlung über mindestens 12 Monate
Es wird nur ein Rahmen vorgeschlagen, Nach einem ersten Rezidiv Behandlung
innerhalb welchem die Entscheidung über kontinuierlich über 2 bis 5 Jahre,
die Dauer der Rezidivprophylaxe zwischen
Arzt und Patienten besprochen wird. Nach multiplen Rezidiven ggf. lebenslang
Hinweis auf Risiko für Rezidive beim
Absetzen nach 1 Jahr ( 27% bei
Weiterbehandlung, 65% bei Absetzen)
und nach 3-6 Jahren ( 22% bei
Weiterbehandlung, 63% bei Absetzen)DGPPN Leitlinie 2018 vs. DGPPN Leitlinie 2006:
Akuttherapie: Medikation
NEU ALT
Es gibt keine ausreichende Evidenz, um Bei der Behandlung der akuten schizophrenen
Unterschiede in der Wirksamkeit oraler, Episode stellen atypische Antipsychotika
intramuskulärer oder intravenöser aufgrund der geringeren Rate an EPMS bei
Antipsychotika in der Therapie der akuten vergleichbarer Wirksamkeit gegenüber
Erkrankung zu belegen. konventionellen Antipsychotika Medikamente
der ersten Wahl dar…….
Erste Wahl sollte die orale
Applikationsform sein.
Der Response-Status sollte nach 2 Eine Umstellung der antipsychotischen
Wochen (spätestens nach 4 Wochen) Pharmakotherapie oder Erhöhung über den
mittels einer dafür geeigneten Skala empfohlenen Dosisbereich hinaus aufgrund
(optimal: PANSS, BPRS, einfacher CGI) einer nicht ausreichenden Wirkung sollte
überprüft werden. frühestens nach 2 – 4 Wochen vorgenommen
werdenDifferentieller Einsatz von Antipsychotika:
Neuere Leitlinien/ Formulierungen FGA/SGA
„Wenig Evidenz für eine Überlegenheit der SGA gegenüber den typischen
Antipsychotika“
„Kein genereller Wirksamkeitsunterschied zwischen Antipsychotika der
ersten und zweiten Generation“
„Aufhebung der Priorisierung der SGA“
„Entscheidung hinsichtlich der zu wählenden Substanz zukünftig eher am
Nebenwirkungs- als am Wirksamkeitsprofil orientiert“DGPPN Leitlinie 2018 vs. DGPPN Leitlinie 2006:
Non-Response/ Therapieresistenz
NEU ALT
Bei fehlendem Ansprechen trotz Keine explizite Empfehlung zum Wechsel
ausreichender Dosierung und nach
Ausschluss von sekundären Ursachen soll
dem Patienten ein Wechsel auf ein
Antipsychotikum mit einem anderen
Rezeptorbindungsprofil angeboten
werden.
Bei medikamentöser Medikamentöse Behandlungsresistenz: Bei
Behandlungsresistenz soll zunächst eine fehlender oder unbefriedigender Verbesserung
Behandlung mit einem Antipsychotikum in mit mindestens 2 Antipsychotika, wovon eines
Monotherapie angeboten werden. ein Atypikum sein sollte.
Eine Kombination aus 2 Antipsychotika Eine Kombinationsbehandlung im Sinne einer
kann unter Kontrolle der NW und gleichzeitigen Gabe mehrere Antipsychotika ist
Interaktionen angeboten werden, wenn mit Ausnahme der Therapieresistenz nicht zu
eine Monotherapie mit drei verschiedenen empfehlen
Antipsychotika unter Einschluss von
Clozapin kein ausreichendes Ansprechen
bewirkt hatDGPPN Leitlinie 2018 vs. DGPPN Leitlinie 2006:
Rezidivprophylaxe
NEU ALT
Bei der Auswahl des Antipsychotikums in Bei der Auswahl des Antipsychotikums ist die
der Rezidivprophylaxe sollen die überlegene rezidivprophylaktische Wirksamkeit
Präferenz, die Vorerfahrungen sowie das als Gruppe der atypischen Antipsychotika
unterschiedliche Nebenwirkungsrisiko im gegenüber typischen Antipsychotika in der
Hinblick auf Spätdyskinesien, Sedierung, Langzeittherapie zu berücksichtigen
kardiale, metabolische, endokrine und
andere Effekte beachtet werden.
Depotpräparate: Depotpräparate:
Aufgrund nicht ausreichend belegter Bei der Entscheidung für ein antipsychotisches
überlegener Wirksamkeit einzelner Depot- Depotpräparat ist das erwartungsgemäß als
Antipsychotika untereinander sollte die günstiger einzustufende Nebenwirkungsprofil
Auswahl anhand des des verfügbaren atypischen Depot-
Nebenwirkungsprofils und des Antipsychotikums Risperidon (insbesondere im
gewünschten Injektionsintervalls Hinblick auf das geringere Risiko von
vorgenommen werden Spätdyskinesien) zu berücksichtigenmod. nach Dietmaier, Schüpbach 2018
Psychopharmakologie in der Akut-und Notfallpsychiatrie
Alternative Substanzen: Trends und Tipps
Neuere Antipsychotika (Olanzapin, Aripiprazol, Ziprasidon,
Risperidon, Amisulprid): nur Olanzapin, Aripirazol und Ziprasidon
parenteral (nur i.m.) verfügbar
Olanzapin i.m. nicht gemeinsam mit
parenteralen Benzodiazepinen
Ziprasidon: cave QTc-Verlängerungen
Aripiprazol i.m.: Datenlage zur
Notfalltherapie noch unvollständig
Clomethiazol: p.o.-Einsatz beim Alkoholdelir. Cave
Atemdepression und bronchiale
Hypersekretion
Loxapin: inhalatives Antipsychotikum bei
UnruhezuständenPsychopharmakologie in der Akut-und Notfallpsychiatrie
Alternative Substanzen: Trends und Tipps
Loxapin: Zulassung zur schnellen Kontrolle von leichter bis mittelschwerer
Agitiertheit bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie oder
bipolarer Störung
Schneller Wirkungseintritt (vergleichbar i.v.-Injektion)
Gute Verträglichkeit, keine QTc-Verlängerung
Kontraindiziert bei Patienten mit akuten respiratorischen
Zeichen/Symptomen (z.B. Keuchen) oder aktiven
Atemwegserkrankungen (wie beispielsweise Patienten mit
Asthma oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung [COPD]
Relativ komplizierte Handhabung (im Akutfall problematisch)Psychopharmakologie in der Akut-und Notfallpsychiatrie
Alternative Substanzen: Trends und Tipps
Loxapin: Probleme und Fragen
Wie soll im Akutfall die KI zuverlässig ausgeschlossen werden
können?
Relativ komplizierte Handhabung (im Akutfall problematisch)
Nebenwirkung Bronchospasmus bei Patienten mit
Atemwegserkrankungen relativ häufig
„Antidot“ Betasympathomimetikum muss verfügbar sein
Überwachung des Pat. 1 Stunde lang nach Applikation
Häufige Nebenwirkung „Geschmacksstörung“
Oral in D nicht verfügbar, deshalb Umstellung auf ein anderes
Antipsychotikum notwendig
Kosten!Psychopharmakologie in der Akut-und Notfallpsychiatrie
Wichtigste Substanzen: Trends und Tipps
Haloperidol: Standard-/First Line-Therapie der notfallpsychiatrischen
Behandlung von Agitation, insbesondere infolge
psychotischen Erlebens
Kombination mit BZD in der Regel problemlos
p.o.- Gabe erste Wahl, alternativ i.m. - Gabe
QTc - Verlängerung, besonders bei parenteraler Gabe
möglich
i.v. - Gabe vom Hersteller zurückgezogen, Formulierung:
„Das vorliegende Arzneimittel ist nur zur
intramuskulären Anwendung bestimmt. Wenn es dennoch
intravenös angewendet wird, ist eine ständige EKG-
Überwachung auf Verlängerung des QTc-Intervalls und v
entrikuläre Arrhythmien erforderlich“
Alternative i.v. - Gabe von Benperidol nicht
empfehlenswertNegativsymptomatik
DGPPN Leitlinie 2018 vs. DGPPN Leitlinie 2006:
Negativsymptomatik
NEU ALT
Bei prädominanten Negativsymptomen Bei vorherrschender Negativsymptomatik
sollte Amisulprid (in niedriger Dosis) oder sollten als Medikamente der ersten Wahl
Olanzapin angeboten werden. Generell atypische Antipsychotika mit erwiesener
sollte auf eine starke Blockade des D2- Wirkung auf Negativsymptome eingesetzt
Rezeptors ….. verzichtet werden. werden
Bei unzureichendem Ansprechen auf eine
antipsychotische Monotherapie sollte
Patienten mit predominanten
Negativsymptomen eine zusätzliche
Behandlung mit Antidepressiva angeboten
werden.Cariprazin : Rezeptorprofil und -affinitäten
D3- und D2-Partialagonist mit bevorzugter Bindung zum D3- Rez.
Höchste Affinität am D3-Rez. unter allen Antipsychotika in vivo
Niedrige Affinität an Histamin-, alpha-adrenergen und
muskarinergen Rezeptoren
Hohe Affinität Moderate Affinität
References: 1. Image adopted from Stahl. CNS Spect 2016; 2. Kiss. J Pharmacol Exp
Ther 2010.333:328–340.Cariprazin:
Klinische Sicherheit: Kurzzeitstudien – Nebenwirkungen
Nebenwirkungen (≥5% und mindestens zweimal so häufig wie bei Placebo)1
Placebo Cariprazin Cariprazin Cariprazin Cariprazin
(n=584) 1.5/Tag 3/Tag 4.5/Tag 6/Tag
(n=) (n=) (n=) (n=)
EPS 8% 16.6% 11.5% 18.2% 14.5%
Akathisie 4% 8.0% 9.6% 8.9% 15.7%
Sedierung:
Cariprazin 7.5%
Abbruchraten aufgrund der Nebenwirkungen Placebo 5.8%
EPS Akathisie
0.3% 0.5%
(exklusiv Akathisie u.Unruhe) bei bei Cariprazin
Cariprazin vs. 0,2% Placebo
vs. 0,2% Placebo
Bei den meisten Patienten mit EPS (98,7%) und Akathisie (97,3%) traten diese Symptome
leicht oder mittelschwer auf.
References: Reagila Data on file
32Cariprazin:
Klinische Sicherheit: Erhaltungstherapie– Nebenwirkungen
Nebenwirkung: EPMS und Akathisie 1
Open label Phase Doppelblind Phase
Cariprazin
3-9mg/Tag Placebo Cariprazin
(n=765) (n=99) 3-9mg/Tag (n = 101)
EPMS 7.3% 3.0% 5.9%
Akathisie 19.2% 3.0% 5.0%
Sedierung:
Cariprazin 2.4%
Abbruchraten im Cariprazinarm aufgrund von Nebenwirkungen
EPMS Akathisie
Open label Phase 1% 1%
Doppelblind Phase 0% 0%
(ohne Akathisie und Unruhe)
Bei den meisten Patienten mit EPS (99,2%) und Akathisie (98,6%) traten diese Symptome
diese Symptome leicht oder mittelschwer auf.
References: 1. Durgam et al 2016.
33Cariprazin: Studie zur Negativsymptomatik (Studie 5) –
Studiendesign
Studie 5 (Németh et al, 2017)
Multinationale, randomisierte, doppel-blinde, aktiv-kontrollierte Parallelgruppenstudie
Kroatien, Tschechien, Spanien, Frankreich, Ungarn, Polen, Rumänien, Russland, Serbien, Ukraine, Bulgarien
26 Wochen (4 Wochen Lead-in Phase, 26 Wochen Behandlungsphase, 2 Wochen Follow up)
2 Behandlungsarme
420 Patienten
Fest-flexibel mit Zieldosis:
Risperidon 4 mg (3-6 mg)
Cariprazin 4.5 mg (3-6 mg)
Primärer Endpunkt: PANSS FSNS (Factor Score für Negativ-Symptome) / Sekundärer Endpunkt: PSP
Weitere Endpunkte: CGI-S, CGI-I, weitere PANSS basierte Subskalen, PSP Subskalen, Responder Raten, CDSS
Sicherheit: UAW, Labortests, Vitalparameter, EKG, EPS Skalen (AIMS, BARS, SAS), C-SSRS, Ophthalmologie
34Cariprazin: Studie zur Negativsymptomatik – Ergebnisse
Symptomkontrolle
0
LSM-Veränderung im PANSS-FSNS-Score vs.
-1
LS Means Change from Baseline
-2 Cariprazi…
-3 p-Wert Gesamtbehandlungseffekt (MMRM): 0.009 Cariprazin zeigte ab Woche
14 signifikant bessere
Ausgangswert
-4 ** p-Wert Behandlungseffekt < 0.01 (Visite)
Ergebnisse als Risperidon in
-5 der Verbesserung der
Negativsymptome
-6
(PANSS-FSNS)
-7
-8
-9 PANSS = Positive and Negative Syndrome
Scale
FSNS = Factor Score for Negative Symptoms
-10 MMRM = Mixed Model Repeated Measures
0 5 10 15 20 25 30
References: 1. Nemeth et al 2017. Zeit (Wochen)
35Cariprazin: Anmerkungen Zusatznutzen für Langzeitbehandlung bei Schizophrenie mit überwiegender Negativsymptomatik/ungeklärte Kostenfrage Sehr lange T/2: incl. aktive Metaboliten ca. 1 Woche = orales Depot Metabolisierung über CYP3A4: gemeinsame Gabe mit Inhibitoren bzw. Induktoren kontraindiziert Häufigste NW: Unruhe, Akathisie Cave Schwangerschaft! Bei Anwendung systemischer Kontrazeptiva müssen zusätzliche Barrieremethoden angewendet werden! Bei Umstellungen auf Cariprazin ist eine überlappende Gabe dringend empfohlen
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