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Entgeltliche Sonderpublikation | Jänner 2021
supplementum
supplementum
Influenzaimpfstoff-Typen – ein Überblick:
Charakteristika von Ganzvirus-, Spaltvirus-
und Untereinheiten-Vakzinen
Influenzaimpfstoff- Typen – ein Überblick: Charakteristika von Ganzvirus-, Spaltvirus- und Untereinheiten-Vakzinen Dr. Otfried Kistner*
Einführung v ) niedrige Rate an bereits vorhan- Kindern verglichen hat, war die Stu-
Influenza ist eine Krankheit, dessen denen Inluenza-Antikörpern10 die der Gruppe um Wright14. In dieser
hohe Morbidität und Mortalität mit Studie wurden 2.326 Kinder zwischen
einer Impfung effektiv reduziert wer- Eine generelle Verbesserung hinsicht- drei und zehn Jahren mit zwei Spalt-
den kann1. Die Influenzaimpfstoff-Ent- lich einer besseren Verträglichkeit be- virus-Vakzinen (Parke-Davis und Wy-
wicklung begann rasch2,3 nach der sonders für kleine Kinder wurde durch eth) oder mit zwei Ganzvirus-Vakzinen
Entdeckung von Influenzaviren als ur- die Behandlung des Ganzvirus-Impf- (Merrell National Laboratories (MN)
sächlichen Erreger der Influenza im Jahr stoffpräparates mit einem Detergens und MSD) immunisiert. Die folgenden
19334. Anstoß waren die verheerenden erreicht. Ergebnis war das sogenannte Beobachtungen und Konklusionen
Folgen der Pandemie in den Jahren Spaltvirus-Vakzin (auch bekannt als wurden gemacht:
1918/19 – der „Spanischen Grippe“ – „Subvirion-Impfstoff“). Diese Spalt-
mit über 40 Millionen Opfern weltweit. virus-Vakzine wurden in der Folge in • Reaktionen wurden nach einer re-
Der große Erfolg der Influenzaimpfstoff- Verkehr gebracht und großflächig ein- produzierbaren Zeit beobachtet
Entwicklung und -Produktion wurde gesetzt. Sie ersetzten dabei den kon- (9–15 Stunden) und für kurze Zeit
erheblich durch Burnets Entdeckung ventionellen Ganzvirus-Impfstoff in nach der Impfung mit dem Ganzvi-
gefördert, dass Influenzaviren in bebrü- den frühen 1970er-Jahren2. Eine wei- rus-Vakzin. Die Reaktionen wurden
teten Hühnereiern effizient vermehrt tere Verbesserung in Hinblick auf die als Fieber, oft begleitet von Kopf-
werden können5. Dies erlaubte die Vak- Verträglichkeit wurde in den 1980ern schmerzen, Schwäche und abdomi-
zinproduktion in großen Mengen im mit der Einführung von hochreinen nalen Beschwerden, charakterisiert.
Gegensatz zur begrenzten Verfügbarkeit Untereinheiten (Subunit)-Vakzinen er- • Fieber wurde mit MSD- und MN-
von Zellkulturtechnologien zu jener Zeit. reicht, die ausschließlich die zwei Ganzvirus-Vakzinen von mehr als
Oberflächenglykoproteine Hämag- 100 °F (37,8°C) in 6–7 % der Ge-
Influenzavakzin-Typen glutinin (HA) und Neuraminidase (NA) impften nach 9 Stunden und 10 %
Die erste Generation der Influenza- enthalten2. Resultat der verbesserten (MSD) bzw. 6 % (MN) nach 10–20
impfstoffe wurde als Ganzvirus-Vakzin Verträglichkeit war allerdings eine ver- Stunden festgestellt.
aufgereinigt, die sich als höchst immu- ringerte Immunogenität in einigen Stu- • Die Reaktion schien ein Merkmal der
nogen und effektiv erwiesen haben. Al- dien11,12. Eine vereinfachte Zusammen- Impfung mit intakten Viruspartikeln
lerdings zeigte sich auch, dass Ganzvi- fassung der generellen Charakteristika zu sein.
rus-Vakzine nicht immer gut vertragen unterschiedlicher Influenzaimpfstoff- • Das Fehlen der Antikörperantwort
wurden, besonders von Kindern unter Typen zeigt Tabelle 1. auf die Spaltvirus-Vakzine war auf-
14 Jahren6. Es gab viele Bestrebungen, fallend und die Resultate bestärken
die Ursache für die hohe Reaktogenität Eine der wichtigsten Studien, die die deren Einsatz als Impfstoffe trotz
herauszufinden, aber die Ergebnisse Ganzvirus-Vakzinpräparate mit Spalt- ihrer bewiesen geringeren Reakto-
waren nicht immer schlüssig. virus-Vakzinpräparaten bei jungen genität nicht.
Die folgenden Ursachen Tabelle 1: Vergleich der Charakteristika
wurden identifiziert und diskutiert: verschiedener Ei-basierter Influenzavakzine13
i ) generelle Eiverunreinigungen, da
ein höherer Reinheitsgrad durch Ganzvirus- Spaltvirus- Untereinheiten-
Vakzintyp
Einführung der Dichtegradienten- Vakzine Vakzine Vakzine
zentrifugation die Reaktogenität Oberflächen- Oberflächen- Oberflächen-
reduzierte7 antigene antigene antigene
ii ) Verunreinigungen aus embryo- Fehlen von
interne Antigene interne Antigene
nierten Hühnereiern und „toxi- Zusammensetzung internen Antigenen
sche Substanzen“ des Virus8 Reduktion
iii ) intrinsische Toxizität des Virus9 Reaktogene keine reaktogenen
von reaktogenen
Ei-Lipide Ei-Lipide
iv ) B-Stämme, d. h. hohe Raten an Ei-Lipiden
systemischen Reaktionen mit Eigenschaften
monovalenten Influenza-B-Vakzi-
Immunogenität +++ ++ +
nen, aber nicht mit monovalenten
Influenza-A-Vakzinen9 Verträglichkeit - + ++
.
DFP supplementum Jänner 2021 3INFLUENZAIMPFSTOFF-TYPEN
Die Gruppe um Wright fasste die Er- gen Temperaturen wachsen können, so Serologische Evaluierung
gebnisse wie folgt zusammen: Ganzkör- dass deren Wachstum daher auf den der Immunogenität von
per-Vakzine waren messbar reaktiver als oberen Respirationstrakt beschränkt Influenzavakzinen
Spaltvirus-Vakzine – ein Umstand, der ist, und die als solche keine klinischen Über viele Dekaden hinweg wurde es
eher bei bisher nicht geimpften Populati- Krankheitssymptome bei den Geimpf- akzeptiert, dass alle Typen von Influ-
onen wahrgenommen wurde. Bei unge- ten hervorrufen konnten2,17. enzavakzinen eine protektive Antikör-
impften Personen war eine Einzeldosis perantwort induzieren – hauptsächlich
des Spaltvirus-Impfstoffs weniger im- Zur Zeit sind grundsätzlich fünf ver- gegen das Oberflächenglykoprotein
munogen als eine Einzeldosis des Ganz- schiedene Typen von konventionellen Hämagglutinin (HA). Diese HA-spezifi-
virus-Vakzins. Das vorbestehende Vor- Influenza-Vakzinen verfügbar: Ganz- schen Antikörper werden für gewöhn-
handensein von Antikörpern schien die virus-Vakzine, Spaltvirus-Vakzine, lich mit dem Hämagglutinin-Inhibiti-
systemische Reaktivität zu reduzieren.14 Untereinheiten-Vakzine, Adjuvantier- ons-Assay (HI) gemessen, der als bester
te Impfstoffe und lebend-attenuierte Maßstab gilt, um Korrelate hinsichtlich
Die Analyse der Literatur zeigte be- Vakzine (Abb. 1). Immunität und Schutz vor humanen In-
trächtliche Unterschiede hinsichtlich fluenzaviren-Infektionen und saisonalen
Reaktogenität und Immunogenität in Heutzutage sind die inaktivierten sai- Influenzaimpfungen zu definieren26,27,28.
den verschiedenen Studien mit einem sonalen Influenzavakzine in der Regel
Impfstofftyp alleine bzw. bei Ganzvi- entweder Spaltvirus-Vakzine oder Un- Diese Erkenntnisse resultierten in der
rus- im Vergleich zu Spaltvirus- oder tereinheiten-Vakzine. Es herrscht brei- allgemeinen Akzeptanz dessen, dass ein
Untereinheiten-Impfstoffen15. ter Konsens darüber, dass alle zugelas- HI-Titer von ≥ 40 als protektiver Titer
senen Ei-Impfstoffe ohne Adjuvantien für die Zulassung von inaktivierten In-
Trotz all dieser Unterschiede ist es für alle Alters- und Risikogruppen (ab fluenzavakzinen durch Zulassungsbe-
weitgehend akzeptiert, dass (i) Ganzvi- einem Alter von 6 Monaten bzw. 3 hörden29 auf der ganzen Welt erwogen
rus-Präparate bei bisher nicht geimpf- Jahren) generell sehr sicher und gut wurde – angeführt von der EMA (Euro-
ten Populationen immunogener sind verträglich sind. Adjuvantierte Impf- päische Arzneimittelbehörde, EU)30 und
als Spaltvirus- oder Untereinheiten- stoffe sind hingegen nur für ältere Er- der FDA (Food and Drug Administration,
Vakzine16 und dass (ii) Spaltvirus- oder wachsene ab 65 Jahren zugelassen, USA) 31, aber auch von der TGA (Thera-
Untereinheiten-Vakzine für Kinder da sie mehr Nebenwirkungen haben, peutic Goods Administration, Austra-
unter 14 Jahren empfohlen werden6. was den Vorteil der höheren Immuno- lien) und der PMDA (Pharmaceuticals
genität wieder relativiert. Lebend-at- and Medical Devices Agency, Japan).
Ein zweiter, unabhängiger Ansatz tenuierte Vakzine sind nur für Kinder,
für effektive Influenza-Impfstoffe, Jugendliche und junge Erwachsene im Mit dem Auftreten von H5N1 im Jahr
der hauptsächlich von der damaligen Alter von 2 bis 18 Jahren zugelassen. 1997 und der serologischen Analyse
UdSSR und später von den USA ver- Ganzvirus-Präparate werden für sai- von konventionellen H5N1-Vakzinen
folgt wurde, war die Entwicklung von sonale Impfungen generell nicht mehr hat sich jedoch herausgestellt, dass der
lebend-attenuierten Vakzinen. Sie ver- angewendet. Die in Österreich erhält- HI-Assay für die serologische Evaluie-
wendeten kälteangepasste, reassor- lichen Influenza-Impfstoffe der Saison rung von Vakzinen gegen pandemische
tante Influenzaviren, die nur bei niedri- 2020/2021 sind in Tabelle 2 angeführt. (oder Pandemie-ähnliche) Influenzavi-
Abb. 1: Influenza-Vakzin-Typen
Inaktivierte Virus-Impfstoffe Lebend-attenuierte
Virus-Vakzine
Ganzvirus Spaltvirus Untereinheiten Adjuvantierte Impfstoffe vollständige
vollständige Virus- mittels Detergens Hämagglutinin- und Untereinheiten mit Viruspartikel
partikel; nicht-infektiös fragmentierte Viruspartikel Neuraminidase-Proteine) Öl-in-Wasser-Emulsion Infektiös
.
DFP supplementum Jänner 2021 4Tabelle 2: Influenza-Vakzine der Saison 2020/2021 in Österreich
Impfstoff Typ Produzent Plattform Zielgruppe Adjuvans -valent
Fluenz Tetra 19
lebend-attenuiert AstraZeneca SE Ei 2 – 18 Jahre nein tetra-
Vaxigrip Tetra20 Spaltvirus Sanofi Pasteur FR Ei ≥ 6 Monate nein tetra-
Influvac Tetra 21
Untereinheiten Abbott US/NL Ei ≥ 3 Jahre nein tetra-
Flucelvax Tetra 22
Untereinheiten Seqirus UK/NL Zellkultur > 9 Jahre nein tetra-
adjuvantierte
Fluad23 Seqirus UK/IT Ei ≥ 65 Jahre MF59C.1 tri-
Untereinheiten
Fluzone HD24 * Spaltvirus Sanofi Pasteur FR/US Ei ≥ 65 Jahre nein tetra-
* importiert von den USA, ab Saison 2021/2022 in Europa als „Efluelda“25 erhältlich
Anmerkung des Autors: Diese Tabelle wurde erstellt und adaptiert aus Informationen des Bundesministeriums für Soziales, Gesundheit, Pflege und
Konsumentenschutz18, nach der „Kammerinfo der österreichischen Apothekerkammer 20-74“ sowie persönlichen Herstellerinformationen.
ren aviärer Herkunft32 nicht geeignet oder T-Gedächtniszellen gegen Influ- T-Gedächtniszellen und relevante Zyto-
sein dürfte. Darüber hinaus hat auch enza entweder durch Impfung oder kine, die eine bessere Beschreibung des
die Entwicklung von Next-Genera- Infektion – sehr gering ist und erst mit Impfeffekts auf die Antikörperantwor-
tion-Influenzavakzinen („Universal Flu zunehmendem Alter steigt34. ten und den klinischen Schutz erlauben
Vaccines“), basierend auf neuen Tech- würden35.
nologien (z. B. rekombinante Protein- Die EMA hat sich dieses Themas durch
expression in Insekten- oder Pflanzen- Überarbeitung ihrer Influenzavakzin- Zelluläre Immunantworten ge-
zellen, VLPs [virusähnliche Partikel] Guidelines35 angenommen, indem zu- gen Influenzaviren und Vakzine
oder NPs [Nanopartikel], DNA oder sätzliche serologische Assays wie die Die neuen EMA-Richtlinien und die
RNA oder neue Adjuvantien und Ap- Einzel-Radial-Hämolyse (SRH), der Vi- Entwicklung von neuartigen Next-
plikationssysteme)33, Zweifel über den rusneutralisationstest (VNT) und die Generation-Influenza-Vakzinen hat
Nutzen des HI als alleinigen Assay für Neuraminidase-Inhibition (NI) aufge- erneut das Interesse der wissen-
die Zulassung von inaktivierten Influ- nommen wurden. Zusätzlich ist wieder schaftlichen Community und der Zu-
enzaimpfstoffen aufkommen lassen. die Induktion antiviraler Zellantworten lassungsbehörden in Hinblick auf die
– zusammengefasst als zellvermittelte Rolle der zellvermittelten Immunität
Schlussendlich zeigte eine klinische Immunität (CMI) – durch Influenza- bei Influenzavirus-Infektionen und In-
Studie mit jungen Kindern, dass ein impfstoffe in den Fokus des Interesses fluenzaimpfstoffen geweckt.
HI-Titer ≥ 40, der als protektiver Titer gerückt; besonders, was das spezifi-
bei jüngeren und älteren Erwachsenen sche Alter (junge Kinder und ältere Er- Die Bedeutung der zellulären Immun-
(≥ 18 Jahre) anerkannt wurde, nicht wachsene) und Risikogruppen (immun- antwort in Zusammenhang mit Influ-
protektiv gegen Influenzainfektionen supprimierte oder chronisch kranke enzaviren wurde bereits in Studien aus
bei Kindern unter 6 Jahren sein dürf- Personen) anbelangt. Die EMA erklärt den 1980er-Jahren bestätigt. Es hat
te. Hingegen könne ein Cut-off-HI-Ti- eigens, dass die Bewertung der CMI sich gezeigt, dass Ganzvirus-Influenza-
ter von 1:110, gemessen 21 Tage nach besonders informativ bei Älteren (z.B. vakzine eine sehr gute T-Zell-Antwort
Verabreichung der zweiten Impfdosis, ab 75 Jahren) sein könnte – und zwar induzieren – im Gegensatz zu Spaltvi-
als protektiver Titer bei jungen Kindern aufgrund der bekannten Effekte der rus-Vakzinen, die eine verminderte Im-
verwendet werden34. Der Grund, war- Immunoseneszenz und der Beobach- munantwort aufweisen, oder zu Unter-
um substantiell höhere HI-Antikörper- tung, dass mittels HI und VN gemes- einheiten-Vakzinen (gereinigte HA und
werte zum Schutz von Kindern benö- sene Antikörpertiter, die höher sind als NA), die kaum, wenn überhaupt, T-Zell-
tigt wird, ist nicht bekannt, aber einige jene bei jüngeren Erwachsenen, keinen Antworten induzieren36. Hashimoto
Faktoren könnten dazu beitragen. Der Schutz prognostizieren dürften35. und Mitarbeiter haben gezeigt, dass die
wichtigste Faktor könnte sein, dass Zytolyse von Influenzavirus-infizierten
die Wahrscheinlichkeit, dass ein jun- Im Detail listet die EMA eine Auswahl Zellen von Antikörpern plus Komple-
ges Kind immunologische Erfahrungen verschiedener, zu testender Parame- ment, antikörpergerüsteten Lymphozy-
erlangt – z. B. durch Induktion einer ter auf, wie CD4+- und CD8+-Immun- ten oder zytotoxischen T-Lymphozyten
zellvermittelten Immunität (CMI) oder antworten, Th1- und Th2-spezifische (CTLs) vermittelt wird37. Darüber hinaus
Immunantworten spezifischer B- und/ Zellen, regulatorische T-Zellen, B- und zeigte sich auch ein Zusammenspiel
.
DFP supplementum Jänner 2021 5INFLUENZAIMPFSTOFF-TYPEN
Tabelle 3: Stimulationsindices (SI) von verschiedenen mittels anderer erprobter Techniken
Ei-basierten Influenzavakzin-Typen in Mäusen41 untersucht. Es sollen überwiegend
Hämagglutinin- und Neuraminida-
A/Johannesburg/82/96 A/Nanchang/933/95 B/Harbin/7/94 se-Antigene vorhanden sein (Ph. Eur.
Vakzintyp
A/H1N1 A/H3N2 B
0869E [Untereinheiten]40).
Ganzvirus 13,0 ± 3,1 20,5 ± 3,1 9,1 ± 1,1
Spaltvirus 5,2 ± 0,2 16,1 ± 2,0 6,3 ± 0,2 Totalprotein: nicht mehr als 40 µg
Protein, das nicht Hämagglutinin ist,
Untereinheiten 1,2 ± 0,2 1,1 ± 0,1 0,4 ± 0,1
pro Virusstamm und pro Humandosis,
Allantois- und nicht mehr als insgesamt 120 µg
2,7 ± 0,7 1,7 ± 0,3 1,7 ± 0,1
flüssigkeit
Protein, das nicht Hämagglutinin ist,
pro Humandosis (Ph. Eur. 0869E [Un-
von zellulären und humoralen Immun- ge des Impfstoffs wie in der Anlei- tereinheiten]40).
antworten; Lamb und Kollegen be- tung vorgegeben, aber in jedem Fall
richteten, dass Influenza-spezifische nicht mehr als 100 µg Protein pro Potentielle Rolle der Vakzin-
T-Helferzellen (CD4+) B-Zellen bei der Virusstamm und pro Humandosis typen hinsichtlich Immunogenität,
Antikörperproduktion unterstützen38, und nicht mehr als insgesamt 300 µg Wirksamkeit oder Effektivität der
während Scherle und Gerhard zusätz- Protein pro Humandosis (Ph. Eur. 0159E Influenzavakzine
lich gezeigt haben, dass T-Helferzellen, [Ganzvirus]40). Die Rolle des Impfstofftyps hinsicht-
die spezifisch für M- oder NP-Antigene lich der Induktion einer zellulären Im-
sind, die B-Zellen darin unterstützen, Spaltvirusvakzine enthalten munität wurde für in Verozellen her-
HA-Antikörper zu sekretieren und so alle Viruskomponenten: gestellte Ganzvirus-Influenzavakzine
die Antikörperantwort auf protektive • die Oberflächenglykoproteine Häm- untersucht41. Als Vergleichsvakzine
Antigene erhöhen können39. agglutinin und Neuraminidase, aber wurden drei verschiedene Arten von
• verminderte Mengen an internen Pro- zugelassenen saisonalen Ei-basier-
Zusammensetzung von Ganz- teinen, hauptsächlich NP und M und ten Influenza-Impfstoffen verwendet:
virus-, Spaltvirus- und Unterein- • verminderte Menge an viraler RNA Ganzvirus, Spaltvirus und Untereinhei-
heiten-Influenzavakzinen ten. Die Studien haben die Aussagen
Diese Erkenntnisse hinsichtlich der Totalprotein: nicht mehr als das Sechs- der klassischen Literatur36 bestätigt,
entscheidenden Rolle von internen In- fache der totalen Hämagglutinin-Menge wonach Ganzvirusvakzine eine hohe
fluenzaproteinen wie Nukleoproteinen des Impfstoffs wie in der Anleitung vor- zelluläre Immunität in Mäusen auslösen
(NP) und Membranproteinen (M) zur gegeben, aber in jedem Fall nicht mehr – gemessen wurde dies mittels Stimu-
Induktion von CMI-Antworten haben als 100 µg Protein pro Virusstamm und lationsindex (SI), – während Spaltvirus-
die Diskussion über die Zusammen- pro Humandosis und nicht mehr als ins- vakzine niedrigere Grade an zellulärer
setzung und den Proteininhalt der ver- gesamt 300 µg Protein pro Humandosis Immunität als Ganzvirusvakzine indu-
schiedenen Typen (trivalenter) Influen- (Ph. Eur. 0158E [Spaltvirus]40). zieren, allerdings mit stammspezifischen
zaviren angestoßen, wie ursprünglich Variationen (vergleichbar mit denen bei
in der Europäischen Pharmakopöe (Ph. Untereinheiten-Influenzavakzine A/H3N2, geringerer Unterschied bei B,
Eur.) „Monographs on inactivated in- enthalten hauptsächlich höherer Unterschied bei A/H1N1).
fluenza vaccines“ 40 formuliert. • die Oberflächenglykoproteine
Hämagglutinin und Neuraminidase, Untereinheiten-Vakzine hingegen indu-
Ganzvirus-Vakzine enthalten aber nur zierten überhaupt keine T-Zell-Immun-
alle Viruskomponenten: • Spuren der internen Proteine NP antwort in Mäusen; die SI-Werte waren
• die Oberflächenglykoproteine und M (nahe oder unterhalb der so niedrig wie beim Kontrollpräparat
Hämagglutinin und Neuraminidase Detektionsgrenze) und nur (diese war die Allantoisflüssigkeit nicht-
• die internen Proteine, hauptsächlich • Spuren von viraler RNA (nahe oder infizierter Eier). Die Ergebnisse der drei
Nukleoproteine und Membranproteine unterhalb der Detektionsgrenze) Ei-basierten Influenzavakzintypen wer-
• die virale RNA den in Tabelle 3 zusammengefasst.
Reinheit: Die Reinheit des monovalent
Totalprotein: nicht mehr als das Sechs- gepoolten Ertrags wird mittels Poly- Diese Resultate zeigen, dass Spalt-
fache der totalen Hämagglutinin-Men- acrylamid-Gelelektrophorese oder virusvakzine das Potential haben, im-
.
DFP supplementum Jänner 2021 6munogener als Untereinheiten-Vakzi- CI 60,8–88,2) Wirksamkeit gegen nen lang durchgeführt (2008/2009,
ne zu sein, indem sie beide Arme des passende Stämme46. 2010/2011 und 2011/2012). Sie
Immunsystems – die humorale und die • Geimpfte Personen, die trotzdem an verwendeten dafür ein sogenanntes
zelluläre Immunantwort – aktivieren. Influenza erkrankten, dürften sehr Fall-Kontroll-Studiendesign, um die
Gleichzeitig impliziert dies unterstüt- wahrscheinlich wenigstens einen klinische Effektivität von Spaltvirus-
zende Effekte hinsichtlich der Impf- erheblichen Vorteil gegenüber nicht und von Untereinheiten-Vakzinen in
stoffwirksamkeit und -effektivität. geimpften, infizierten Personen ha- einer älteren Erwachsenenpopulation
ben: Ehrlich und Mitarbeiter zeig- (≥ 50 Jahre) zu vergleichen48. Die Ergeb-
Die Demonstration solch einer über- ten in einer Wirksamkeitsstudie mit nisse stützen die Hypothese einer hö-
durchschnittlichen Immunogenität einem Zellkultur-(Vero-)basiertem heren Effektivität von Spaltvirus-Vakzi-
und/oder Effektivität bei Menschen Influenzawirkstoff, dass eine Influ- nen mit 77,8 % (95 % CI 58,5;90,3) im
ist jedoch sehr schwierig, und zwar enzaimpfung häufig die Dauer und Vergleich zu 44,2 % (95 % CI 11,8;70,9)
aus folgenden Gründen: Schwere der Krankheitssymptome bei den Untereinheiten-Vakzinen. Die
• Im Gegensatz zu Tieren, die für ge- bei jenen Personen signifikant redu- berechnete Differenz von 33,5 % (95 %
wöhnlich naiv im Hinblick auf Immun- zierte, bei denen eine Infektion nicht CI 6,9;86,7) war auffallend hoch für
antworten auf Influenzaviren sind, verhindert wurde47. eine Studie dieser Art48.
zeigen Menschen alle Arten und Gra-
de von bereits vorhandener Immuni- Diese Faktoren tragen zur Analyse und Trotz dieser unterstützenden Ergeb-
tät gegen Influenzaviren; basierend Interpretation der Daten bei, da das nisse hinsichtlich einer größeren Ef-
auf Alter, Geschlecht, genetischem Ergebnis jeder Studie vom Vergleich fektivität von Spaltvirus-Vakzinen im
Hintergrund, vorausgegangenen In- verschiedener Impfstofftypen mit ver- Vergleich zu Untereinheiten-Vakzinen
fluenzavirus-Infektionen und/oder schiedenen Vakzinformulierungen in im Feldversuch wird es schwierig sein,
-Impfungen und potentieller immuno- verschiedenen Influenzasaisonen ab- dies allgemein in statistisch bewährter
logischer Prägung in früher Kindheit42. hängt; darüber hinaus auch noch von Manier zu belegen. Die Entwicklung in
• Die saisonalen Influenzaviren, die den verschiedenen zirkulierenden In- Richtung einer zunehmenden Rolle von
in der Natur zirkulieren, unterschei- fluenzavirusstämmen, die einmal mehr CMI bei Influenzavirus-Infektionen und
den sich hinsichtlich der Stämme, („Impfvirus-verwandt“) und ein anderes -impfungen49 begünstigen den Einsatz
der (Sub-)Typen (A/H1N1, A/H3N2 Mal weniger („Impfvirus-fremd“) den von herkömmlich inaktivierten Spalt-
oder B von zwei verschiedenen ge- Vakzinviren entsprechen können. Sogar virus-Influenzavakzinen, die mehr als
netischen Linien) und der verschie- wenn ein Teil der Personen, die an einer 40 Jahre lang erfolgreich bei allen Al-
denen Jahreszeiten43. klinischen Studie teilnimmt (zum Beispiel ters- und Risikogruppen verwendet
• Die saisonale Impfstoffzusammen- ältere Personen über 75 Jahre) – wo- worden sind. Dieser Vorteil von Spalt-
setzung muss von der WHO jedes rauf sich auch die EMA in ihren neuen virusvakzinen gegenüber Unterein-
Jahr zweimal aktualisiert werden, Guidelines35 bezieht – von einer höhe- heiten-Vakzinen wird durch die ge-
und zwar für die nördliche und die ren Immunogenität eines spezifischen stiegenen Anforderungen der EMA
südliche Hemisphäre separat44. Vakzintyps profitiert, könnte dies durch hinsichtlich einer detaillierten Analyse
• Die Vakzinwirksamkeit von Ei- „statistisches Rauschen“ unerkannt blei- von Quantität und Qualität von T-Zell-
basierten, inaktivierten saisona- ben; entweder aufgrund der oben ange- Immunantworten34 unterstützt, da die
len Influenzavakzinen, die in einer führten vielfältigen Variablen und/oder wichtigsten Proteine (NP und M) zur
Metaanalyse von Studien aus den die fehlende statistische Aussagekraft Induktion von CMI-Antworten in Spalt-
Jahren 1977 bis 2009 an gesunden aufgrund limitierter Teilnehmerzahlen in virusvakzinen vorkommen, aber nicht in
Erwachsenen berechnet wurde, be- solch spezifischen Gruppen. Untereinheiten-Vakzinen. Die wichtige
trug 77% (95% CI 54–84), wenn die Rolle von NP und M als Stimulatoren
Vakzinstämme zu den in der Natur Gut geplante Studien, vorzugsweise von T-Zell-Immunantworten50 wurde
zirkulierenden Influenzavirusstäm- über mehrere Saisonen hinweg, dürf- für die Entwicklung von neuartigen
men passten45. Auf diese Werte kam ten die oben beschriebenen Aspek- Next-Generation-Influenzavakzinen
man bereits in den ersten Wirk- te manchmal überwinden und damit genutzt; zum Beispiel einen Epitop-
samkeitsstudien in den 1940er-Jah- unterstützend zur Bewertung ver- basierten Impfstoff, der sowohl B- als
ren2 und kürzlich bei einem Zell- schiedener Impfstofftypen beitragen. auch T-Zell-Epitope von HA-, NP- und
kultur-(Vero-) basierten saisonalen Talbot und Kollegen haben eine sol- M-Proteinen von Influenza-A- und -B-
Influenzawirkstoff mit 78,5% (95% che Studie über drei Influenzasaiso- Viren enthält51, die erfolgreich Phase 1
.
DFP supplementum Jänner 2021 7supplementum
und 2 von klinischen Studien durch- ten etablierten Impfstoffes erzielt, vor • Diesem Mangel von Untereinhei-
laufen haben und welche nun in einer allem in Bezug auf die Reduzierung von ten-Vakzinen kann durch die Ver-
Phase-3-Studie getestet werden52. Hospitalisierungen und Todesfällen56,57. wendung von Adjuvantien ent-
gegengewirkt werden. Da dies mit
Darüber hinaus sind die Oberflächen- Schlussfolgerungen einer höheren Reaktogenität der
glykoproteine HA und NA Teil kom- In der Saison 2020/2021 stehen in betreffenden Vakzine verbunden ist,
plexer Virusstrukturen und als solche Österreich sechs verschiedene Influ- sind diese im Sinne einer Risiko-Nut-
unveränderlicher in ihrem „natürli- enzavakzine für verschiedene Alters- zen-Analyse derzeit nur für ältere
chen“ Status als Trimere (HA) und Tet- und Risikogruppen zur Verfügung: ein Erwachsene (≥ 65 Jahre) zugelassen.
ramere (NA), während Reinigungspro- lebend-attenuierter Impfstoff für die
zesse von Untereinheiten-Vakzinen Altersgruppe 2 bis 18 Jahre (Fluenz Neuere Studien haben aber darüber hi-
in isolierten HA- und NA-Molekülen Tetra), ein Spaltvirus-Impfstoff für alle naus gezeigt, dass die Wirksamkeit von
resultieren können, die nicht voll- Altersgruppen ab 6 Monaten (Vaxig- Spalt-Impfstoffen in älteren Erwachse-
ständig der natürlichen Erscheinung rip Tetra); ein Untereinheitenimpfstoff nen durch eine Erhöhung der Impfstoff-
als komplexe Strukturen entsprechen für alle Altersgruppen ab 3 Jahren Dosis noch einmal signifikant gesteigert
dürften. Zusätzlich könnte das Vor- (Influvac Tetra), ein Zellkultur-Impf- werden kann, bei einer gleichzeitigen
handensein von viraler RNA zu einer stoff frei von Hühnereiweiß für alle sehr guten Verträglichkeit.
höheren Immunogenität beitragen, Altersgruppen ab 9 Jahre (Flucelvax
die auf einer Stimulierung von Toll-li- Tetra) und für ältere Erwachsene über Die zunehmende Bedeutung von zell-
ke-Rezeptoren (TLRs) basiert und die 65 Jahre ein trivalenter adjuvantierter vermittelter Immunität, die durch
in einem weiteren vorteilhaften adju- Untereinheiten-Impfstoff (Fluad) so- Spaltvirusvakzine induziert wird, ist
vanten Effekt resultieren können.53,54 wie ein tetravalenter Spalt-Impfstoff Gegenstand steigenden wissenschaft-
mit erhöhter Dosis (Fluzone HD). lichen Interesses und wird von den
Allerdings zeigte sich in den vergan- neuen Influenzavakzin-Guidelines der
genen Dekaden, dass Spaltvirus- und Generell sind alle Vakzine im Hinblick EMA bereits aufgegriffen, insbesonde-
Untereinheiten-Vakzine als eine effek- auf Verträglichkeit, Immunogenität re, was die Entwicklung von Next-Ge-
tive Größe gegen die hohe Morbidität und Effektivität in ihrer jeweiligen Al- neration-Influenzavakzinen anbelangt.
und Mortalität von Influenzavirusin- tersgruppe im Feldversuch wirksam.
fektionen eingesetzt werden können. Dennoch zeigen aktuelle Untersu- Literatur beim Verfasser
Das zunehmende Interesse an der chungen, dass Untereinheiten-Vakzi-
Erforschung ihrer Effektivität bei Per- ne nicht so effektiv bei spezifischen *) Dr. Otfried Kistner
sonen in bestimmten Altersgruppen Altersgruppen (jungen Kindern und unabhängiger Impfstoff-
(junge Kinder oder ältere Erwachsene) älteren Erwachsenen) oder bei Risi- Experte und Influenza-Spezialist,
und Risikogruppen (immunsupprimier- kogruppen (Immunsupprimierte oder Tel.: +43 664/ 38 44 105,
te oder chronisch kranke Personen) chronisch Kranke) sein dürften. E-Mail: otfried.kistner@a1.net
hat die Entwicklung und/oder Ver-
wendung effektiverer Vakzine für jene Dies kann mit der speziellen Zusam- Lecture Board:
Populationen gefördert. Der potentiell mensetzung von Spaltvirus- und Un- A.o. Univ.-Prof. DDr. Reinhard Würzner
untergeordneten Rolle, die Unterein- tereinheiten-Vakzinen erklärt werden. Institut für Hygiene und
heiten-Vakzine zumindest bei älteren • Spaltvirusvakzine enthalten alle medizinische Mikrobiologie,
Menschen spielen können, wurde be- Viruskomponenten, die Oberflä- Medizinische Universität Innsbruck
reits durch die Entwicklung von adju- chenglykoproteine HA und NA, die
vanten Impfstoffformulierungen für äl- internen Proteine NP und M sowie o. Univ.-Prof. Dr. Michael Kunze
tere Personen über 65 Jahre Rechnung die virale RNA, die eine breite hu- Abteilung für Sozial- und Präventiv-
getragen. Damit kann die Immuno- morale und zelluläre Immunantwort medizin, Zentrum für Public Health,
genität von Untereinheiten-Vakzinen stimulieren kann Medizinische Universität Wien
erhöht werden55. Ein zweiter Ansatz • Untereinheiten-Vakzine enthalten
zur Erhöhung der Immunogenität und nur die Oberflächenglykoproteine Ärztlicher Fortbildungsanbieter
Wirksamkeit in älteren Personen über HA und NA und stimulieren als sol- Medizinische Universität Innsbruck,
65 Jahre wurde durch eine Erhöhung che hauptsächlich eine humorale Sektion für Hygiene,
des Antigengehalts eines seit Jahrzehn- Antikörperantwort Mikrobiologie und Sozialmedizin
.
DFP supplementum Jänner 2021 8INFLUENZAIMPFSTOFF-TYPEN
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lien https://aspregister.basg.gv.at/document/servlet?acti- Nowalk P, Susick M, Diagle K, Sweeney K, Mundle S, Vogel Anmerkung des Autors: letzter Zugriff auf
on=show&zulnr=2-00250&type=DOTC_FACH_INFO TU, Delagrave S, Ramgopal M, Zimmerman RK, Kleanthous alle aufgelisteten Websites am 10. November 2020
IMPRESSUM: Medieninhaber und Verleger: Verlagshaus der Ärzte GmbH, Nibelungengasse 13, A-1010 Wien, www.aerztezeitung.at, Tel. 01 512 44 86-0 //
Coverfoto: iStock/Rost-9D // Auflage: 17.600 Exemplare // Entgeltliche Sonderpublikation // Nachdruck und Wiedergabe, auch auszugsweise, nur mit schriftlicher
Genehmigung der Verlagshaus der Ärzte GmbH // Druck: Druckerei Berger, Ferdinand Berger & Söhne GmbH, A-3580 Horn // Für den Inhalt verantwortlich:
Dr. Otfried Kistner; Mit freundlicher Unterstützung von: Sanofi-Aventis GmbH. Österreich, Leonard-Bernstein-Straße 10, 1220 Wien.
9 DFP supplementum Jänner 2021 .supplementum
DFP-Literaturstudium:
Influenzaimpfstoff-Typen – ein Überblick
Im Rahmen des Diplom-Fortbildungs-Programms der Öster- 1) Welche Ursachen wurden für die hohe Reaktogenität
reichischen Ärztekammer ist es möglich, durch das Literatur- der frühen Ganzvirus-Influenza-Impfstoffe identifiziert?
studium in der ÖÄZ zwei Punkte für das DFP zu erwerben. (zwei Antworten sind richtig)
Insgesamt müssen vier von sechs Fragen richtig beantwortet a) Generelle Ei-Verunreinigungen
sein. Eine Frage gilt als korrekt beantwortet, wenn alle b) Adjuvantien
möglichen richtigen Antworten markiert sind.
c) Influenza-B-Virusstämme
Schicken Sie diese Seite bis 16. April 2021 an: d) hohe Rate an bereits vorhandenen Influenza-Antikörpern
Verlagshaus der Ärzte GmbH, 2) In der Saison 2020/2021 sind folgende Arten von
z. Hd. Bernhard Mitterhauser inaktivierten Influenza-Impfstoffen in Österreich verfügbar?
(drei Antworten sind richtig)
Nibelungengasse 13, 1010 Wien,
a) Tetravalente Spaltvirus-Impfstoffe
Faxnummer: 01/376 44 86
E-Mail: dfp@aerzteverlagshaus.at b) Tetravalente Untereinheit-Impfstoffe
Betreff: Influenzaimpfstoff-Typen c) Tetravalente adjuvantierte Impfstoffe
d) Tetravalente lebend-attenuierte Impfstoffe
www.aerztezeitung.at/DFP-Literaturstudium 3) Welche Parameter zur Untersuchung der zellvermittelten
Immunität sollen laut EMA gemessen werden?
(drei Antworten sind richtig)
Bitte deutlich ausfüllen, da sonst die Einsendung
a) CD8+-Immunantworten
nicht berücksichtigt werden kann!
b) Neuraminidase-Inhibition
Name: c) B-Gedächtniszellen
d) Zytokine
ÖÄK-Arztnummer: 4) Welche Influenza-Impfstoffe enthalten hauptsächlich die
Oberflächenglykoproteine HA und NA? (eine Antwort ist richtig)
Adresse: a) Ganzvirus-Impfstoffe
b) Lebend-attenuierte Impfstoffe
c) Spalt-Impfstoffe
d) Untereinheiten-Impfstoffe
E-Mail-Adresse:
5) Wie oft muss die Impfstoffzusammensetzung der saisonalen
Influenza-Impfstoffe aktualisiert werden? (eine Antwort ist richtig)
a) alle 3 Jahre
Zutreffendes bitte ankreuzen: b) 1 x im Jahr
Turnusarzt/Turnusärztin
Zwei Drittel der Fragen richtig beantwortet:
c) 2 x im Jahr
Arzt/Ärztin für Allgemeinmedizin
d) nur im Falle einer Pandemie
Facharzt/Fachärztin für
6) Influenza-Impfstoffe sind in älteren Erwachsenen weniger
effektiv als in jungen gesunden Erwachsenen. Die Wirksamkeit
kann verbessert werden durch ... (zwei Antworten sind richtig)
Ich besitze ein gültiges DFP-Diplom.
a) die Einführung von Impfstoffen aus Zellkulturen
Ich nutze mein DFP-Fortbildungskonto.
Bitte die DFP-Punkte automatisch buchen. b) die Verwendung eines Adjuvans
c) die Erhöhung der Impfstoff-Dosis
Altersgruppe:
d) Verwendung von lebend-attenuierten Impfstoffen
< 30 31–40 41–50 51–60 > 60
.
DFP supplementum Jänner 2021 10Sie können auch lesen
