RESPIRATORISCHE VIRUSINFEKTIONEN BEIM ERWACHSENEN - GIFTIGER SAMSTAG, WIEN, 27.01.2018 PROF. DR. MED. SUSANNE HEROLD, PHD - INFEKTIOLOGIE.CO.AT
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Respiratorische Virusinfektionen
beim Erwachsenen
Giftiger Samstag, Wien, 27.01.2018
Prof. Dr. med. Susanne Herold, PhD
Sektion Infektiologie, Medizinische Klinik II
Universitätsklinikum Giessen & Marburg
Themen
1) Erregerspektrum viraler Pneumonien beim Immungesunden
2) .....beim Immundefizienten
3) Schwerpunkt Influenza Virus als wichtigster Erreger der viralen Pneumonie
• Mechanismen und Epidemiologie der schweren Influenza Virus
Infektion (Pneumonia/ARDS)
• Risikopatienten
• Aktuelle Herausforderung bei der Diagnostik viraler respiratorischer
Infektionen
• Therapie der respiratorischen Virusinfektionen – Altes und Neues
• Prävention und Rolle nosokomialer Übertragung
• Zusammenfassung
4) „Emerging“ Infections – neue Erreger und ihre Bedeutung
Anteil viraler Erreger bei der
ambulant erworbenen Pneumonie
Jain et al, NEJM, 2015
Erreger viraler CAP bei Immungesunden
Weltweit ca 200 Mio Fälle viraler CAP (100 Mio bei
Erwachsenen) Ruuskanen et al, Lancet, 2011
Häufig: Selten:
Influenza Virus A, B Humanes Bocavirus
Humanes Metapneumovirus Coronaviren 229E, OC43, NL63,
HKU1
Rhinovirus
Adenoviren
Parainfluenza Virus 1-4
Enteroviren
Respiratory Syncytial Virus (RSV)
sCAP auf Intensivstation: Erregerspektrum Retrospektive, single-center Studie, mittleres Alter 65J (Choi et al, Am J Respir Crit Care Med 2012)
Saisonale Verteilung viraler Pneumonieerreger
RKI, 2014
Aktuelle Influenza-Aktivität (RespVir)
Influenza A combined = H1N1 und H3N2
RSV – Rhinoviren – S. pneumoniae (RespVir)
(Dez16/Jan 17)
RSV n=1243 Rhino n=592
Flu Flu Flu
Flu
S. pneumoniae
n=188
Klinik
• Sehr hohe Wahrscheinlichkeit einer Influenza bei typischer Klinik in
den Monaten Dezember bis April: rascher Beginn, hohes Fieber,
starke Abgeschlagenheit, Gliederschmerzen/Myalgien,
Rhinopharyngitis/Husten und ggf beginnende resp. Insuffizienz
• Röntgen-Thorax bei Virus-Pneumonie eher unspezifisch, bilaterale
Infiltrate, die im Verlauf auch konsolidieren können
• Bei reiner viraler Infektion PCT negativ, CRP nur leicht erhöht, keine
Leukozytose, gelegentlich Lymphopenie, in der BALF typisches
Zellmuster mit CD8+ T-Zelldominanz
• Sehr häufig aber bei initialer Vorstellung bereits bakterielle
Superinfektion mit entsprechender Klinik
Panning, Pneumologe, 2013
Erregerspektrum bei (T-Zellulärer) Immundefizienz • HIV/AIDS CD4
Influenza Virus
Klassifikation:
H1-18, N1-11
Orthomyxoviridae
Einzelstrang-RNA Virus
Selten:
Saisonal (Dez-April) aviäre Influenzaviren
(„humane“ Influenzaviren)
Influenza A/H5N1
Influenza A/H1N1 Influenza A/H7N9
Influenza A/H3N2
Influenza B (Victoria, Yamagata) Keine Mensch-zu-Mensch
250-500.000 Todesfälle/a weltweit Übertragung, hohe Letalität (30-
50%), Asien, ÄgyptenEntstehung pandemischer Influenzaviren
nordamerikanisches
Schweinevirus
Antigen Shift
Pandemisches
H1N1 Virus
H1N1pdm/2009Pandemische Influenzaviren gehen nach Überspringen
der Speziesbarriere in die saisonale Zirkulation ein
Abkömmlinge
zirkulieren bis heute
Abkömmlinge zirkulierten
bis 2009
jetzt ersetzt durch
H1N1pdm/2009Influenza Viren können Auslöser schwerer
respiratorischer Infektionen seinInfluenza Virus-Pneumonie und ARDS
Fatal exacerbation
of chronic airway disease airways
(asthma, COPD, lung fibrosis)
Lung cell injury &
loss of barrier integrity infection/
in healthy children and inflammation
adults, and in patients
at risk
alveoli
ARDS (acute
respiratory distress
syndrome) edema Gross pathology:
hemorrhage, edema,
Bacterial
consolidation
superinfection
Herold et al, Eur Resp J, 2015
normal lung edema fluid, inflammation,
hyaline necrotizing
membranes bronchiolitis
Rosen, Modern Pathology, 2010; Mauad, Am J Respir Crit Care Med, 2010Influenza Virus Pneumonia und
Akutes Lungenversagen (ARDS)
• 53y old male, no pre-existing disease, H1N1 pneumonia
• ventilated and on extracorporal lung support (ECMO) for more than 6
weeks
• survivedPatienten mit Influenza-assoziiertem ARDS 2009-13 (ICU, UKGM) I.N. 21J, ♀ 2009/10 invasive ventilation - Zanamivir iv discharged K.C. 40J, ♂ 2009/10 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv discharged K.G. 59J, ♀ 2009/10 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv † S.M. 53J, ♂ 2009/10 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv discharged A.O. 49J, ♂ 2009/10 invasive ventilation, ECMO Lung Fibrosis Zanamivir iv discharged postLTX I.F. 47J, ♂ 2010/11 invasive ventilation, ECMO M. Hodgkin, Allo-SCT Zanamivir iv † K.F. 19J, ♂ 2010/11 invasive ventilation - Zanamivir iv discharged D.B. 52J, ♀ 2010/11 invasive ventilation, ECMO Adipositas Permagna Zanamivir iv † H.F. 31J, ♂ 2010/11 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv discharged F.J. 32J, ♂ 2010/11 invasive ventilation, ECMO C2 Abuse Zanamivir iv discharged M.R. 57J, ♂ 2012/13 invasive ventilation, ECMO Lung Fibrosis Zanamivir iv discharged postLTX R.A. 40J, ♂ 2012/13 invasive ventilation - Zanamivir iv discharged R.U. 55J, ♂ 2012/13 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv † R.I. 51J, ♀ 2012/13 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv † G.F. 42J, ♂ 2012/13 non-invasive ventilation - Zanamivir iv discharged R.S. 52J, ♀ 2012/13 invasive ventilation - Zanamivir iv † P.J. 68J, ♂ 2012/13 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv † S.E. 58J,♀ 2012/13 invasive ventilation - Zanamivir iv † G.M 41J, ♀ 2012/13 invasive ventilation, ECMO CF Zanamivir iv † F.R. 66J, ♂ 2012/13 invasive ventilation - Zanamivir iv † H.S. 42J, ♀ 2012/13 non-invasive ventilation - Oseltamivir po discharged R.K. 56J, ♀ 2012/13 invasive ventilation AIDS Zanamivir iv discharged
Inzidenz schwerer Influenza-assoziierter Krankheitsverläufe
Germany 2014/15: 6.2 million physician consultations
31.000 hospital admissions
20.000 deaths (excess mortality)
Europe (15 countries) 2014/15: 217.000 deaths (excess mortality, EuroMOMO)
ICU admissions in eight EU countries per season (ECDC):
14/15 15/16 16/17
cases admitted to ICU
400
300 13/14
12/13
200
100Patientengruppen mit nachgewiesenem Risiko
für schwere Influenza-Verläufe
• age < 2y or >65y
• pregnancy (3rd trimester & post partum)
• Chronic lung diseases
• Obesity
• Diabetes mellitus
• Primary and secondary immunsuppression
• Chronic kidney, liver and heart disease, neurologic disordersRespiratorische Viren werden häufig bei COPD Patienten mit
lebenslimitierenden Exazerbationen detektiert
AE-COPD stable COPD
(„exacerbated“)
n=85 n=42
All resp. viruses 59/85 (69%) 9/42 (21%)
Influenza A+B 19/85 (22%) 6/42 (14%)
Rhinovirus 21/85 (25%) 2/42 (5%)
RSV 13/85 (15%) 0/42 (0%)
Parainfluenza 3 6/85 (7%) 1/42 (2%)
Rohde, Thorax, 2005
Soller-Cataluna, Thorax, 2005
A) stable COPD „Exacerbated“ =
B) 1-2 exacerbations worsening with dyspnea, cough and expectoration
C) >2 exacerbationsDie Virsupneumonie (CAP) ist unterdiagnostiziert
Jain et al, NEJM, 2015Herausforderungen bei der Diagnostik
respiratorischer Virusinfektionen
Standard diagnosis in the flu season months is only based on ILI symptoms
(in outpatient settings) diagnosis is not precise (sensitivity and
specificity 65%)
Routinely available (and achievable) rapid/point-of-care tests for Influenza
A/B based on antigen detection are low-sensitive (20-70%) with many
false-negatives; RSV rapid test not applicable in adults
Proper sampling is crucial (pneumonia: BAL fluid > tracheal wash > nasal
wash)
PCR-based tests have high sensitivity and specificity, and may be
combined to detect panels of other respiratory viruses, but are usually
expensive and not routinely available (CDC suggests to perform PCR
based test whenever the rapid antigen test was negative, but the likelihood
for influenza is high and the patient is at risk for severe course)
PCR-based rapid point-of care tests are currently reaching the marketIst der Nachweis weiterer respiratorischer Viren
(neben FluA/B) sinnvoll?
Keine Therapieoption (ggf Ausnahme: Ribavirin bei RSV??)
Teurer, PCR-basierter Nachweis
ABER:
relevant für Abschätzung des klinischen Verlaufs
wichtig im Sinne des ABS – Antibiotikaeinsparung zumindest bei
nicht schwerkranken Patienten
wichtig im Hinblick auf Hygienemaßnahmen und ggf
Ausbruchsmanagement
Neue Antivirale Medikamente aktuell in Phase II/III (zB Nuc-
basierte Polymerasehemmer)Neuraminidase Inhibitoren ??
„Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised
controlled trials“
Our findings show that oseltamivir in adults with influenza accelerates time to clinical
symptom alleviation, reduces risk of lower respiratory tract complications, and
admittance to hospital, but increases the occurrence of nausea and vomiting.
Dobson et al, The Lancet, 2015
Comment on: Louie et al, Clin Infect Dis, 2011 ICU, mittleres Alter 37y, multi-center, 1950 Patienten, retrospective Analyse
nur H1N1pdm/2009
Primärer Endpunkt: Überleben nach Therapiestart
Louie et al, Clin Infect Dis, 2011
% Survival
Start of treatment – days after symptom onsetFAZIT: Therapie der Influenza Infektion mit
Neuraminidasehemmern
WER:
schwer kranke und deshalb hospitalisierten Patienten (mCAP und sCAP, ) IMMER
bei pos. Nachweis und klinischem Verdacht für 5 Tage
bei Risikopatienten IMMER bei pos. Nachweis und je nach Risiko bei klinischem
Verdacht für 5 Tage; bei Immunsupprimierten ggf länger behandeln
in bestimmten Fällen prophylaktisch (schwere Immunsuppression, schwere
Grunderkrankung, Pflegepersonal) über 10 Tage
Bei leichten Verläufen im ambulanten Bereich gegebenenfalls
WIE:
Tamiflu 2x 75mg po (Prophylaxe 1x75mg); Relenza?
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz 1x75Mg/d bei KreaCl < 30ml/min
zugelassen ab 1 Jahr
Bei Schwerkranken und Risikopatienten nach 5 Tagen virologische Diagnostik
wiederholen, ggf weiter behandeln
Applikation in flüssiger Form möglich
Zanamivir i.v. über compassionate use (GSK)Neue Antivirale Medikamente gegen Influenza und RSV in
der Pipeline (Phase II/III)
Influenza:
• Pimodivir (PB2 Inhibitor, TOPAZ Phase II III Trial, Janssen) Byrn et al,
2015
• Baloxavir (PA Inhibitor, Phase II)
• Zanamivir (NA-Inhibitor, Phase III, GSK)
• HA-Antikörper (Phase II)
RSV:
• GS-5806 (Fusions-Inhibitor, Phase II, Gilead)
DeVincenzo et al, N Engl J Med, 2014
• Lumicitabine (Polymerase L-Inhibitor, Phase II, Janssen)
• DeVincenzo et al, N Engl J Med, 2015
• JNJ-53718678 (Fusions-Inhibitor, Phase II, Janssen)Bakterielle Superinfektion
Kolonisierende
Gewebe- Bakterien
schaden
„If grippe condemns, the secondary infections
execute“
Louis Cruveilhier, 1919
Reduktion der lokalen anti-
bakteriellen Abwehr,
zB durch Interferone Spanische Grippe, 1918
Morens et al, J Inf Dis, 2008
S. pneumoniae, H. influenzae,
McCullers, Nat Rev Immunol, 2014 S. aureusBakterielle Superinfektion – wann zusätzlich
antibiotisch behandeln?
• Bei eindeutig viraler Pneumonie beim Immungesunden: NEIN
• Immunsupprimierte?
• Patienten mit invasiver Beatmung?
• Patienten mit schweren chronischen Lungenerkrankungen?
• Bei jedem Nachweis eines bakteriellen Pneumonieerregers!Adhärenz an die Impfempfehlungen
Indications for vaccination (STIKO, Germany, 2017):
- age 60+
- pregnancy (2. trimenon)
- chronic lung diseases (asthma, COPD, lung fibrosis, genetic disorders e.g. CF)
- chronic diseases (DM, heart/liver/kidney disease, neurologic disorders e.g. MS)
- immunodeficiency or immunosuppression
- healthcare workers and patients in nursing homes
Vaccination rates in Germany:
- indication age 60+: 47,9% (2008/09) 35.5% (2015/16), Robert-Koch-Institute, 1/2017
- Indication chronic disease < 60y: 23% (2012/13), Bödeker et al, BMC Public Health, 2015
- Indication pregnancy: 11% (2014/15), Bödeker et al, BMC Public Health, 2015
- EU counsil recommendation 2009: 75% envisioned for all persons at risk
50% thought that the
vaccine itself causes
influenza!
Bödeker et al, BMC Public Health, 2015Fehlende Impfung von medizinischem Personal
als Risiko für nosokomiale Übertragung
In-hospital transmissions are frequent
Gianella et al, Crit Care, 2012:
• 105 ICU patients tested for Influenza,
• 31 positive,
• 15 had proven in-hospital transmission,
• 11% lethal
Hayward et al, BMJ, 2006:
Vaccination of healthcare workers in nursing homes prevents 1 influenza-related
death per 8 vaccinated healthcare workers!
Vaccination rates in healthcare workers in Germany, 2014 (RKI):
• 2/3 were aware of indication
• 43% thought that vaccination was important
• 22% were vaccinatedÜberlegungen zur Wahl des Impfstoffs
Jederzeit bei Immunsupprimierten, wenn ausreichende
Impfantwort erwartet (zB CD4 > 200)
Salzberger, Internist, 2016Take home message:
1. Dran denken
2. Dran denken
3. Dran denken
4. Diagnostik: Influenza Schnelltest mit schlechter Sensitivität bei
potentieller Therapieindikation PCR anschließen. Gutes Sampling von
tief unten ist entscheidend!
5. Therapie der viralen CAP: Bei Influenza ja (immer bei
Risikogruppen und immer bei schweren Verläufen/Pneumonie)
6. Impfprophylaxe reduziert die Influenza-assoziierte Morbidität und
Mortalität drastisch (das gilt auch für Ärzte...)
7. Nosokomiale Übertragungen sind keine Seltenheit, Impfraten bei
med. Personal müssen dringend verbessert werden
8. Insbesondere RSV-/Rhinovirus-Pneumonien (auch Corona, HPMV,
Parainfluenza) sind erheblich unterdiagnostiziert und sollten in der
Saison v.a. bei Risikopatienten in Betracht gezogen werdenNew kids on the block: MERS-CoV
Fakten:
Erstmals isoliert bei einem Patienten
mit Pneumonie in Saudi Arabien 2012 -
Coronavirus
Klinik:
- Fieber, resp. Symptome
- Pneumonie
- Akutes Nierenversagen
Reservoir: Kamele
- Cave bei Patienten aus Regionen mit
aktuellen Ausbrüchen – Reiseanamnese!
- Mensch-zu-Mensch Übertragung kommt vor
- 502 Todesfälle /1413 Infizierten (WHO, Aug.
2015) Letalität 36%, allerdings assoziiert
mit MultimorbiditätMiddle East Respiratory Syndrome
Erste Vakzine in präklinischen Modellen
Zellulärer Rezeptor (2013):
Humane Dipeptidylpeptidase (DPP4) – ubiquitär in der humanen
Lunge exprimiert
kein Tiermodell verfügbar + Vakzine
Transfektion des humanen
DPP4 Rezeptors in Mäuselungen
Mäuse wurden suszeptibel für
MERS-CoV
MERS-CoV
2 verschiedene Vakzine
induzierten Antikörper
und schützten vor Pneumonie
huDPP4
Volz,et al, Malczyk et al, 2015
Herold, Becker, Sutter, Cichutek
PEI, UGMLC, Institut f Virologie Marburg, DZIFVielen Dank!
Department of Infectious Diseases,
and Research Group „Acute Lung Injury“
German Center for
Lung Research
German Center for
Infection Research
Innate Immunity of the
RNA Viruses LungSie können auch lesen
