Therapie des HER2 negativen und Hormonrezeptor positiven Mammakarzinoms - Volkmar Müller - detect studien
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DETECT‐Investigatormeeting
Therapie des HER2‐negativen und Hormonrezeptor‐
positiven Mammakarzinoms
Volkmar Müller
Klinik für Gynäkologie, Brustzentrum am UKE
Hubertus Wald Tumorzentrum
Universitätsklinikum Hamburg‐Eppendorf
Endokrine Therapie des metastasierten
Mammakarzinoms
© AGO e. V.
©
in
in der
der DGGG
DGGG e.V.
e.V.
Indikation
sowie
sowie
in
in der
der DKG
DKG e.V.
e.V.
Guidelines
Guidelines Breast
Version
Breast
Version 2017.1D
2010.1.1
Oxford LoE: 1a GR: A AGO: ++
Die endokrin-basierte Therapie ist die erste
Therapieoption in der Behandlung des
metastasierten hormonrezeptor-positiven
(oder -unbekannten) Mammakarzinoms
Ausnahme: akute lebensbedrohliche Erkrankung
Cave: Der HR-Status kann sich im Laufe der
Erkrankung verändern. Falls möglich, sollte eine
www.ago-online.de
Histologie der neuen Metastase gewonnen
werden.
Wie sieht die Realität aus? 42.7% were treated with a chemotherapy in first line therapy compared to 45.9% receiving an endocrine therapapy The Breast. 2018;37:42‐51.
Endokrine Therapie
der postmenopausalen Patientin mit
HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom
*Keine Hinweise für die Überlegenheit eines einzelnen Aromataseninhibitors.
© AGO e. V.
©
Um eine spätere Therapie nach Zulassungsstatus mit Everolimus zu
in
in der
der DGGG
sowie
sowie
DGGG e.V.
e.V.
ermöglichen, sollte in der Erstlinientherapie bevorzugt ein nicht-steroidaler
Oxford / AGO
in
in der
der DKG
DKG e.V.
e.V.
AI eingesetzt werden. LoE / GR
Guidelines
Guidelines Breast
Breast
Version
Version 2017.1D
2010.1.1
Letrozol + Palbociclib 1b B ++
Fulvestrant 500 mg + Palbociclib 1b B ++
Fulvestrant 500 mg 1b B ++
Aromataseinhibitor (dritte Generation)* 1a A ++
Tamoxifen 1a A +
Exemestan + Everolimus 1b A +
Tamoxifen + Everolimus 2b B +
Letrozol + Everolimus 2ba B +/-
Fulvestrant + Everolimus 2ba B +/-
Fulvestrant 250 mg + Anastrozol 1b B +/-
www.ago-online.de
Frühere Behandlungslinien wiederholen 5 D +/-
Oraler Inhibitoren der CDK 4/6 • Cyclin‐abhängige Kinasen (CDK) spielen eine Rolle in der Regulation des Zellzyklus • Palobociclib, Ribociclib und Abemaciclib orale Inhibitoren der CDK 4/6 • Zulassung Palbociclib metastasiertes Mammakarzinom Erstlinientherapie mit Letrozol sowie nach Vortherapie in Kombination mit Fulvestrant seit Ende November 2016, • Ribociclib Erstlinientherapie im Herbst 2017 zugelassen
Wirksamkeit von Palbociclib + Letrozol (PALOMA‐2)
PALOMA‐2: Studiendesign
• Postmenopausal N=666a Palbociclib
• ER+, HER2– fortgeschrittener Brustkrebs (125 mg QD, 3/1 Schemab)
2:1
• Keine Vortherapie metastasierte Erkrankung
+ Letrozol
(2.5 mg QD)
RANDOMISATION
• Vorher (neo)adjuvante Behandlung mit Anastrozol
oder Letrozol erlaubt wenn krankheitsfreies Intervall
≥12 Monate nach Therapieabschluss
• Messbare Erkrankung entsprechend RECIST v1.1
oder ausschließlich Knochen betreffend
• Adäquate Organfunktion
• Keine fortgeschrittene, symptomatische viszerale Placebo
Ausbreitung oder Risiko einer kurzfristiger (3/1Schema)
lebensbedrohlicher Komplikationen + Letrozol
(2.5 mg QD)
• Phase III, randomisierte, doppelblinde Studie in 186 Zentren in 17 Ländern
• Behandlung bis objektive Krankheitsprogression, Inakzeptable Toxizität, oder Widerruf der Einwilligung. Crossover war nicht
erlaubt
• Palbociclib/Placebo Dosisreduktion war erlaubt entsprechend Protocol. Dosisreduktion Letrozol war nicht gestattet.
aRandomisation stratifiziert nach Erkrankungsort (viszeral/nicht‐viszeral), krankheitsfreies Intervall, und vorher (neo)adjuvanter endokriner Therapie.
ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; ER+, Östrogenrezeptor‐positiv; HER2–, human epidermal growth factor receptor 2‐
negativ; NSAI, nichtsteroidaler Aromataseinhibitor; QD, einmal täglich; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
b3 Wochen „on“/1 Woche „off“ im 4‐Wochenzyklus
clinicaltrials.gov NCT01740427; Finn RS, et al. N Engl J Med 2016 Nov 17;375(20): 1925–1936
PFS: Investigator-Assessed (ITT Population)
Progressionsfreies Überleben
24,8 Monate mit Palbociclib und Letrozol
14,5 Monate mit Letrozol alleine
Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting
MONALEESA‐2 (Phase III)
Letrozol +/‐ Ribociclib (CDK 4/6‐Inhibotor)
• HR+ HER2‐ metastasiert 1st line (n=668)
– Letrozol +/‐ Ribociclib
• PFS (18 Monate) 63% vs. 42,2%
– HR 0,56 (0,43‐0,72)
• Neutropenie (III/IV)
– 59,3% vs. 0,9%
• Therapieabbruch 7,5% vs. 2,1% HR 0,56
Hortobagyi et al, N Engl J Med. 2016 Oct 7. [Epub ahead of print]ESMO 2017
MONARCH 3: Abemaciclib as Initial
Therapy for Patients With HR+, HER2-
Advanced Breast Cancer
Angelo Di Leo,1 Masakazu Toi,2 Mario Campone,3 Joohyuk Sohn,4 Shani
Paluch Shimon,5 Jens Huober,6 In Hae Park,7 Olivier Tredan,8 Shin-Cheh
Chen,9 Luis Manso,10 Orit Freedman,11 Georgina Garnica Jaliffe,12 Tammy
Forrester,13 Martin Frenzel,13 Susana Barriga,14 Ian C. Smith,13 Nawel
Bourayou,15 and Matthew P. Goetz16
1Nuovo Ospedale di Prato S. Stefano – Istituto Toscano Tumori, Prato, Italy; 2Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan;
3Institutde Cancerologie de l’Ouest René Gauducheau, Bd Jacques Monod, Saint Herblain, France; 4Severance Hospital, Yonsei Cancer
Center, Seoul, South Korea; 5Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Ramat Gan, Israel; 6University of Ulm, Breast Center, Ulm, Germany;
7National Cancer Center, Goyangsi, Korea, South; 8Centre Leon Berard, Lyon, France; 9Chang Gung Memorial Hospital – Linkou, Taoyuan
City, Taiwan; 10Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain; 11R.S. McLaughlin Druham Regional Cancer Centre, Oshawa, Ontario,
Canada; 12Grupo Médico CAMINO S.C., Mexico City, Distrito Federal, Mexico; 13Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA; 14Eli Lilly and
Company, Madrid, Spain; 15Eli Lilly and Company, Paris, France; 16Mayo Clinic, Rochester, MN, USA
Goetz MP, Toi M, Campone M, Sohn J, Paluch-Shimon S, Huober J, et al.
MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J
Clin Oncol 2017;35(32):3638-46.
Di Leo A et al. Presented at ESMO 2017. Abstract 236O
© 2017 Eli Lilly and
CompanyAuch wirksam bei prämenopausalen Patientinnen? (in Kombination mit GnrH‐Analoga)
San Antonio Breast Cancer Symposium, December 5–9, 2017
Primary endpoint: PFS (investigator-assessed)*
100
Verbesserung des Progressionsfreien Überlebens
90
80
70
Probability of PFS (%)
60
50
40
30 PFS (investigator Ribociclib + tamoxifen/NSAI Placebo + tamoxifen/NSAI
assessment) n=335 n=337
20
Number of events, n (%) 131 (39.1) 187 (55.5)
10 Median PFS,
23.8 13.0
months
(19.2–NR) (11.0–16.4)
0 (95% CI)
Hazard ratio (95% CI) 0.553 (0.441–0.694)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
One-sided p value 0.0000000983
No. at risk Time (months)
Ribociclib + tamoxifen/NSAI 335 301 284 264 245 235 219 178 136 90 54 40 20 3 1 0
Placebo + tamoxifen/NSAI 337 273 248 230 207 183 165 124 94 62 31 24 13 3 1 0
CI, confidence interval; NR, not reached.
*Tripathy et al., SABCS, December 5-9, 2017, San Antonio, USA, Abstract GS2-05 (oral presentation) Goserelin included in all combinations.Bessere Lebensqualität
Paloma 3: Fulvestrant plus Palbociclib nach Vorbehandlung
PALOMA‐3: Studiendesign1–4
• HR+, HER2– MBC Palbociclib
(125 mg QD;
• Prä/perimenopausala,b oder n=347 3 Wo. on/1 Wo. off)
postmenopausalb +
2:1 Randomization Fulvestrantd
• Progress nach vorheriger
endokriner Therapie: N=521c (500 mg IM Q4W)
– Bei oder innerhalb 12 Monate
nach Komplettierung der Stratifikation:
adjuvanten Behandlung • Viszerale Metastasen Placebo
– Bei oder innerhalb 1 Monat nach • Sensitivität vorherige (3 Wo. on/1 Wo. off)
MBC‐Behandlung endokrine Therapie +
• Prä-/peri- vs. postmenopausal n=174 Fulvestrantd
• ≤1 vorherige Chemotherapie für
MBC (500 mg IM Q4W)
Phase III, doppelblinde Studie an 144 Zentren in 17 Ländern (NCT01942135)
aAlleerhielten Goserelin; bMusten Progress haben auf adjuvant Tamoxifen oder nach vorheriger anderer
endokrine Therapy (prä‐/perimenopausal) oder AI Therapie (postmenopausal); cPatients randomisiert;
dGegeben an Tagen 1 und 15 in Zyclus 1, dann alle 28 Tage
1. Turner NC, et al. N Engl J Med 2015;373:209–19
Data cutoff 5. Dezember2014 für Interimsanalysis; medianes F/U 5,6 Monate 2. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 2016 2016 Apr;17(4):425–39
Data cutoff 16. März 2015 für finale Analyse; medianes F/U 8,9 Monate 3. Harbeck N, et al. Annals Oncol 2016;6:1047−54
HR, Hormonrezeptor 4. Verma S, et al. The Oncologist 2016;0097PALOMA‐3: Progressionsfreies Überleben Progressionsfreies Überleben 11,2 Monate mit Palbociclib und Fulvestrant 4,6 Monate mit Fulvestrant alleine
MONARCH 2: Abemaciclib in combination with fulvestrant in patients with HR+/HER2‐ advanced breast cancer who progressed on endocrine therapy • Women who progressed on (neo)adjuvant endocrine therapy (ET), ≤12 months from end of adjuvant ET, or on first line ET for MBC and who had not received chemotherapy • Fulvestrant +/‐ Abemaceclib Sledge GW, Jr., Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 2017;35(25):2875-84.
DETECT IVa: Die geplante Änderung
Keine
Studienteilnahme
CTC‐negativ
in
D III oder D IV
DETECT III Standard Therapie
N = 60
!
CTC+
Randomisierung
[HER2+]
Standard Therapie
+ Lapatinib
Bestimmung des HER2‐Status der CTCs
N = 60
CTC‐Bestimmung
Screening‐Phase Everolimus oder
N ≈ 2000 DETECT IV
Metastasiertes Postmenopausal Ribociclib **
Mammakarzinom,
No indication for +
HER2‐negativer Endokrine
Primärtumor* Primärtumor: chemotherapy Therapie***
Hormonrezeptor N = 180
positiv
CTC+ Indikation für
[HER2‐] Chemotherapie
Primärtumor: Eribulin
Hormonrezeptor
negativ N = 120
Biomarker für Therapieansprechen und
* Einschließlich HER2‐negative metastatische
Läsionen – sofern eine Biopsie durchgeführt wurde
*** Therapieresistenz?
** Voraussichtlich ab 01/2018
Exemestan, Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol
Rolle der Therapie nach Vorbehandlung
mit CDKi / mTORi?DETECT V: Die geplante Änderung
Erhaltungstherapie
DETECT V / CHEVENDO Chemotherapie* Endokrine Therapie** +
N = 270
Trastuzumab/
Pertuzumab Ribociclib***
Metastasiertes Trastuzumab/Pertuzumab
Mammakarzinom, CTC Randomisierung
HER2‐positiver [ERS]
Primärtumor Endokrine Therapie** + Ribociclib***
Trastuzumab/ Pertuzumab
!
Welche Rolle beim HER2-positiven
* Capecitabin, Docetaxel, Paclitaxel, Vinorelbin, Eribulin, nab‐Paclitaxel
** Tamoxifen, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol, Anastrozol
*** Voraussichtlich 01/2018
und Hormonrezeptor-positiven
Mammakarzinom?Fazit Resistenz gegen endokrine Therapie
• Verbessertes Verständnis der Signalwege ermöglicht
Ansätze gegen Resistenz
• Zulassungen für CDK4/6‐Inhibitoren metastasiert
bestehen, aber noch offene Fragen:
– Biomarker für Therapieansprechen und
Therapieresistenz?
– Post‐progression treatment sinnvoll?
– Welche Rolle beim HER2‐positiven und
Hormonrezeptor‐positiven Mammakarzinom?Vielen Dank!
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