Antikörper und Tyrosinkinaseinhibitoren - Pharmakotherapie von Tumoren
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Pharmakotherapie von Tumoren
Pharmakologie und Toxikologie II
Sommersemester 2010
Antikörper und
Tyrosinkinaseinhibitoren
Kai Kappert
kai.kappert@charite.de
Institut für Pharmakologie/
Center for Cardiovascular Research
Charité-Universitätsmedizin Berlin
28. April 2010
Pharmakologische Angriffspunkte (1) Antimetabolite Antikörper Alkylantien Tyrosinkinaseinhibitoren Mitosehemmstoffe Topoisomerasehemmstoffe Antibiotikaderivate Enzyme
Pharmakologische Angriffspunkte (2)
Lernziele
1.a. Definition von therapeutischen Antikörpern gegen Tumor-
Oberflächenantigene und Wachstumsfaktorrezeptoren
1.b. Definition von Tyrosinkinaseinhibitoren
2. Wirkmechanismen der therapeutischen Antikörper und
Tyrosinkinaseinhibitoren
3. Indikationsgebiete der therapeutischen Antikörper und
Tyrosinkinaseinhibitoren
4. Unerwünschte Wirkungen der therapeutischen Antikörper und
Tyrosinkinaseinhibitoren
Pharmakologische Möglichkeiten der Hemmung
Therapeutische Antikörper
Als Arzneimittel • Immunglobuline, sind Proteine die als
eingesetzt, können sie Reaktion auf bestimmte Stoffe, so genannte
krankheitsrelevante Antigene, gebildet werden.
Strukturen gezielt in
ihrer Wirkung • Antikörper stehen im Dienste des
blockieren oder Immunsystems.
neutralisieren.
• Antikörper werden von einer Klasse von
weißen Blutzellen (Leukozyten) produziert.
Anwendung: u.a.
- Tumortherapie
- Inflammatorische Erkrankungen.
Monoklonale Antikörper
variable, antigen-spezifische Region
Terminologie der monoklonalen Antikörper
Nach Ähnlichkeit zu den menschlichen Antikörpern unterscheidet man:
murine Antikörper (von der Maus): Endung -omab
Antikörper vom Primaten: Endung -imab
chimäre Antikörper: Endung –ximab
(Beispiel: Rituximab)
Ähnlichkeit
humanisierte Antikörper: Endung -zumab
(Beispiel: Trastuzumab)
humane Antikörper: Endung -mumab
(Beispiel: Adalimumab)
Bisher zur Therapie zugelassene Antikörper
Antikörper Mechanismus Indikation
Anti-Tumor
Alemtuzumab Anti CD25 Leukämie
Bevacizumab Anti VEGF metast. Colon-Karzinom, Mamma-Ca
Cetuximab Anti EGFR metast. Colon-Karzinom
Gemtuzumab Anti CD33 Akute myelogene Leukämie (AML)
Rituximab Anti CD20 B-Zell-Lymphom
Trastuzumab Anti HER2 Mamma-Ca
Immunsuppression/Entzündungshemm.
Adalimumab Anti TNFa Rheumatoide Arthritis (RA)
Etanercept Anti TNFα RA, psoriatische Arthritis
Infliximab Anti TNFα M. Crohn, Colitis ulcerosa, RA, ...
andere (Beispiele)
Abciximab GPIIb/IIIa Rezeptor Gerinnungshemmung
Mammakarzinom
Jährliche Neuerkrankungs- und Sterbefälle Deutschland 1980 – 2004
Robert Koch-Institut. Verbreitung von Krebserkrankungen in Deutschland
www.rki.de
Behandlung:
- Die Therapie besteht in der Regel in einer an das Erkrankungsstadium angepassten
Kombination aus Operation sowie Zytostatika-, Hormon- und Strahlentherapie.
- Neue Ansätze aus dem Gebiet der Immuntherapie werden außerdem durch
monoklonale Antikörper ermöglicht.
Trastuzumab (Endung: -zumab = humanisierter Antikörper)
Exkurs: Wachstumsfaktor-vermittelte Effekte
z.B. Epidermal Growth Factor (EGF),
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
Zellproliferation
Geweberegernation
Apoptose-Hemmung
Überleben
Definition: Tyrosinkinasen sind Enzyme, die Substrate durch Übertragung
einer Phosphatgruppe modifizieren.Tyrosinkinasen bei malignen Erkrankungen Folge: dysregulierte, gesteigerte Signaltransduktion.
Trastuzumab – gezielte antineoplastische Therapie
Trastuzumab (Herceptin®) ist ein humanisierter monoklonaler AK gegen
den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2).
EGF Kein BTC NRG NRG3
TGFα Ligand HB-EGF NRG2 NRG4
AR identifiziert
HER1 HER2 HER2 HER2 HER3 HER2 HER4 HER2
extrazelluläre
Bindungsdomäne
intrazelluläre
Domäne mit
Tyrosinkinase- P P P P P P P
aktivität
P P P P P P PTrastuzumab – Wirkungsmechanismus
Normale
Zelle Extrazelluläre Bindung führt zu:
- Internalisierung des Rezeptors
- Hemmung der Proliferation
- Zellen sterben (Apoptose)
- Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität
HER2-überexprimierende (antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC)
Tumorzelle
Immunzellen attackieren
Trastuzumab bindet HER2+
Trastatuzumab-bindende
Tumorzellen und markiert sie
Tumorzellen
zur Bindung von Immunzellen
Trastuzumab
bindet HER2 Gesteigerte HER2-Signale
durch Dimerisierung führt zur Trastuzumab blockiert HER2-
Tumorzell-Proliferation Signaltransduktion und
inhibiert die ZellproliferationTrastuzumab – gezielte antineoplastische Therapie
HER2 ist bei etwa 20 bis 25 Prozent aller Patientinnen überexprimiert.
Für die Patientin bedeutet das: aggressiver Krankheitsverlauf, ungünstige Prognose.
Nur bei Patientinnen mit
HER2 Überexpression!!!
Sicherstellung, dass nur diejenigen
Patientinnen Trastuzumab erhalten, die auch
tatsächlich davon profitieren.Trastuzumab – Nebenwirkungen • Klassische „Zytostatika-assoziierte“ Nebenwirkungen: selten! • Allergische Reaktionen, Fieber und Schüttelfrost. • Lokale Reizungen. Da HER2-Rezeptoren auch in anderen Organen (z. B. Kardiomyozyten) vorkommen, kann Trastuzumab zu Herzschädigungen (Herzinsuffizienz, Rhythmusstörungen) führen. Æ Echokardiographische Verlaufskontrolle ist erforderlich.
Trastuzumab – Zusammenfassung • Humanisierter monoklonaler Antikörper • Anti-tumoröser Antikörper (1998: USA; 2000; EU) • Indikation: HER2-positives Mammakarzinom • Nachweis einer HER2-Überexpression ist zwingend vorgeschrieben • Wirkmechanismus: Bindung der extrazellulären Domäne von HER2 (einem Wachstumsfaktorrezeptor, dessen Expression bei Mammakarzinomen mit einer schlechten Prognose assoziiert ist).
Exkurs: Angiogenese Ohne Angiogenese ist das Tumorwachstum eingeschränkt. Ohne Neubildung von Gefäßen (=(Tumor)-Angiogenese) ist das Wachstum von Tumoren durch die O2-Diffusion limitiert auf einen Durchmesser von etwa 200µm (ca. 10-Zell-Lagen).
Wie wird Tumor-Angiogenese induziert? Tumoren setzen angiogene Wachstumsfaktoren frei: -VEGF (vascular endothelial growth factor) Bevacizumab
Bevacizumab – Avastin®
VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor
VEGFR = Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
Bevacizumab: bindet VEGF und hemmt dadurch dessen Wechselwirkung mit seinen Rezeptoren
Bevacizumab
Induktion von: Hauptmediator auf Endothelzellen:
- Matrix Metalloproteinasen (MMPs) Proliferation
- tPA (tissue plasminogen activator) Migration
- uPA (urokinase-type plasminogen activator) Überleben
Angiogenese
Vaskularbett-spezifische Freisetzung von Wachstumsfaktoren Permeabilität
Muhsin et al. Nature Reviews Drug Discovery 2004Bevacizumab – Avastin® Tumor nach Angiogenese: der Angiogenese-Hemmung: Tumor nach Angiogenese- Tumor wird über seine Bevacizumab bindet und Hemmung: die VEGF-Blockade Blutgefäße ausreichend mit blockiert sehr effektiv den durch Bevacizumab führt zur Sauerstoff und Nährstoffen VEGF-Wachstumsfaktor. Hemmung der Tumor-Angiogenese versorgt. und des Tumorwachstums.
Bevacizumab – Nebenwirkungen
Häufigkeit
- Hämorrhagien (überwiegend Epistaxis): 20-40%
- Hypertonie (9-27%)
- Diarrhöen (8%)
- gastrointestinale Perforation (2-6%)
- arterielle Thromboembolien (2%)
- venöse Thrombosen (2%)
- WundheilungsstörungenBevacizumab – Zusammenfassung
• Humanisierter monoklonaler Antikörper
• Anti-tumoröser Antikörper (Zulassung: 1998: USA; 2000: EU)
• Indikation: metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom (in Kombination mit 5-
FU/Folinsäure),
metastasiertes Mammakarzinom (in Kombination mit Paclitaxel)
• Wirkmechanismus: Bindung an den Gefäßwachstumsfaktor VEGF (Vascular
Endothelial Growth Factor) und hemmt dadurch dessen Wechselwirkung mit seinen
Rezeptoren Æ Tumorvaskularisierung ↓, Tumorwachstum ↓Imatinib – Gleevec®, Glivec®, STI571
Imatinib = Tyrosinkinaseinhibitor
Anwendung: - (best.) Chronisch myeloische Leukämie (CML)
- (best.) Akute lymphatische Leukämie (ALL)
- (best.) Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
- (best.) Dermatofibrosarcoma protuberans
(- pulmonale Hypertonie)
Inhibierung von: - c-ABL
- KIT
- PDGF-RezeptorImatinib – Gleevec®, Glivec®, STI571
BCR-ABL-Fusionsprotein:
Das Philadelphia-Chromosom:
Translokation t(9;22)(q34;q11) cytoplasmatische,
konstitutiv aktive Kinase
Verstärkte Mobilität, Überleben,
Proliferation, Differenzierung
De Klein et al. Nature 300, 765 (1982)
Groffen et al. Cell 36, 93 (1984)
Philadelphia-Chromosom in fast allen Fällen der chronisch
myeloischen Leukämie (CML) (ca. 95%) nachweisbar!Imatinib – Wirkmechanismus
Imatinib-Therapie führt zu einem
Abfall der CML-Zellen
Imatinib hemmt die Bindung Abbruch der Imatinib-Therapie
der ATP-Bindungsstelle führt zum Rückfall der CML!
Michor et al., Nature 2005Imatinib – unerwünschte Wirkungen
Imatinib wird im Allgemeinen gut vertragen.
Zu den unerwünschten Wirkungen zählen:
Häufigkeit
- Übelkeit, Erbrechen (50-60%)
- Ödeme, Gewichtszumahme (ca. 50%)
- Muskelkrämpfe/Myalgien (ca. 50%)
- Diarrhöen (25%)
- Hautausschlag (25%)
- Herzinsuffizienz (0,1-1%)
- Leberversagen (Einzelfälle)
Aber: Resistenz-Entwicklung
Entwicklung von Resistenzen gegen Imatinib unter Therapie
- Mutation von BCR-ABL (Imatinib-Bindung gestört)Zusammenfassung – Take-home message (1) - Tyrosinkinasen sind an der Pathogenese vieler maligner Erkrankungen beteiligt. - Dies erklärt das große Interesse, die pharmakologische Hemmung von Tyrosinkinasen mittels monoklonaler Antikörper oder inhibitorischer Substanzen therapeutisch zu nutzen. Die Verbesserung der Überlebensrate mit neuen Therapien ist signifikant, aber unvollständig.
Zusammenfassung – Take-home message (2)
Bevacizumab
Trastuzumab
Rituximab
• Die Steigerung der Überlebenszeit ist oft in Monaten zu messen
• Wichtige Zukunftsentwicklung: Identifizierung der optimalen PatientenpopulationAntikörper und Tyrosinkinaseinhibitoren Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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