Verbesserung der Ergebnisse bei Prostatakrebs: Welche Rolle spielt die Kombinationstherapie mit PARPi? - Transkript von touchTALKS
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touchTALKS
Verbesserung der Ergebnisse bei
Prostatakrebs: Welche Rolle spielt
die Kombinationstherapie mit PARPi?
Transkript von touchTALKS
www.touchoncologyime.org 1in prostate cancer:
What is the role of PARPi
DER EXPERTE EINLEITUNG
combination therapy?
In dieser Aktivität wird Dr. Shore die Gründe und
Nachweise für die Verwendung von PARP-Hemmern
Neal Shore
bei metastasierendem kastrationsresistentem
Prostatakrebs, der Verwendung von PARPis in der
Carolina Urologic Research Center,
klinischen Praxis und die Art und Weise, wie PARPis in
Kombination mit einer Androgen-Entzugstherapie
South Carolina, USA
bewertet werden, besprechen.
DR NEAL SHORE LERNZIELE
Carolina Urologic Research Center,
South Carolina, USA Nachdem Sie sich diese Aktivität von
touchTALKS angeschaut haben, sollten Sie
in der Lage sein, Folgendes zu tun:
Diese Aktivität wird durch einen unabhängigen
medizinischen Bildungszuschuss von Pfizer finanziert. • über die Nutzung einer gezielten PARP-
Hemmer-Kombinationstherapie bei der
Diese Aktivität wird gemeinsam von touchIME und Behandlung von Prostatakrebs zu diskutieren
USF Health bereitgestellt.
• zu bewerten, wie man Patienten für eine
Datum der Originalversion: März 2021. mögliche Kombination einer gezielten
PARPi- und Androgenrezeptor-Therapie für
Prostatakrebs auswählt/identifiziert
• die laufenden klinischen Studien zur
Erforschung der Kombination einer gezielten
PARPi- und Androgenrezeptor-Therapie für
Prostatakrebs zu prüfen
DISKUTIERTE THEMEN
• PARP-Inhibitoren für Prostatakrebs: ein
gründlicher Blick auf die Nachweise
• Klinische Strategien bei der
Patientenauswahl für die
PARP-Inhibitor-Therapie
• Neue und zukünftige PARP-Inhibitor-
Kombinationen bei Prostatakrebs
combinations for prostate cancer
www.touchoncologyime.org 2touchTALKS
PARP-Inhibitoren für Prostatakrebs: ein tun, um das zu verbessern und das Überleben der
Patienten, die Lebensqualität und die Vermeidung
gründlicher Blick auf die Nachweise
therapeutischer Komplikationen zu optimieren? Nun,
PARP-Hemmer verhindern die DNA-Reparatur und
Hallo, ich heiße Neal Shore. Ich bin der ärztliche führen den Tod von Krebszellen herbei. Sie haben
Leiter des Carolina Urologic Research Centre. Ich diese apoptotische Wirkung, und genau darüber
bin Urologe und ich bin sehr stolz und glücklich, möchte ich mit Ihnen sprechen. Sie sind mittlerweile
heute mit Ihnen über unser Programm mit diesem zugelassen worden. Zwei PARP-Hemmer wurden
Titel zu sprechen: „Verbesserung der Ergebnisse auf der Grundlage von Studien zugelassen, und
bei Prostatakrebs: Welche Rolle spielt die ich werde Ihnen das genauer erklären. Sie wirken
Kombinationstherapie mit PARP-Hemmern?“ Was für selektiv, ich betone – selektiv, also nicht bei allen
ein großartiges Jahr 2020 doch für die Offenlegung Patienten, sondern bei selektiven Patienten. Daher
der PARP-Hemmer-Daten war! Ich werde mit Ihnen müssen Sie die richtigen Tests durchführen – und
darüber und über die Bedeutung von Tests und die wir werden auch darüber sprechen – und Sie
Funktionsweise von PARP-Hemmern sprechen. müssen homologe rekombinante Reparaturfehler
nachweisen. Manchmal werden diese auch als
DNA-Schadensreparaturmutationen bezeichnet. Und
das hat die Ära der Präzisionsmedizin eingeläutet.
Präzision, eine stärker personalisierte oder
Verbesserung der Behandlungsergebnisse
bei Prostatakrebs:
maßgeschneiderte Therapie und nicht das Gleiche
Welche Rolle spielt die für jeden. Ich denke, das ist ein wichtiges Konstrukt.
Kombinationstherapie mit PARPi?
Neal Shore Bis zu 30 % der Männer mit mCRPC haben
Carolina Urologic Research Center,
South Carolina, USA
Mutationen und homologe rekombinante Gene,
das sind bis zu 30 % unserer mCRPC-Patienten und
fast 10 % unserer Patienten mit metastasierendem
kastrationsempfindlichem Prostatakrebs. PARP-
Hemmer haben eine lebensverlängernde Wirkung
bei soliden Tumoren mit HRR-Mutationen gezeigt, bei
Schauen wir uns zunächst die Nachweise für PARP- Brust-, Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Hemmer an. Wir haben in den letzten zehn Jahren Und jetzt haben wir die Möglichkeit, sie auch für
sehr große Fortschritte beim mCRPC gemacht und unsere Patienten mit mCRPC zu nutzen.
jetzt geht es weiter mit den PARP-Hemmern. PARP-
Hemmer werden Ihnen jetzt eine echte Gelegenheit Was ist die optimale Rolle für PARPi bei mCRPC?
geben, die genomische Profilerstellung sowie Tests ADT
und die Durchführung zusätzlicher klinischer Studien, Die Hauptstütze der Behandlung von Prostatakrebs
in denen Sie möglicherweise Patienten einschreiben Das Fortschreiten der Krankheit ist unvermeidlich
möchten, in Erwägung zu ziehen. PARPis bieten Präzisionsmedizin für
Patienten mit HRD-mutiertem mCRPC1-3
30 % der Männer mit mCRPC haben
HRR-Mutationen4
PARPis kann lebensverlängernde Wirksamkeit für
Patienten mit mCRPC und HRR-Mutationen bieten, wie bei
anderen Tumoren gesehen5
PARP-Inhibitoren bei Prostatakrebs:
ADT, Androgenentzugstherapie; HRR, homologe Rekombinationsreparatur; mCRPC, metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs; PARPi, Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Inhibitor.
1. FDA genehmigt Olaparib für HRR-Gen-mutierten metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs. 2020. Verfügbar unter www.fda.gov (Zugriff am 24. Februar 2021); 2. FDA erteilt beschleunigte
Genehmigung für Rucaparib bei BRCA-mutiertem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs. 2020. Verfügbar unter www.fda.gov (Zugriff am 24. Februar 2021); 3. Olaparib 100 mg
Ein tiefer Einblick in die Beweise
Filmtabletten, SmPC. 2020. Verfügbar unter: www.medicines.org.uk (Zugriff am 24. Februar 2021); 4. Mateo J, et al. N Engl J Med. 2015;373:1697–708; 5. Mohyuddin GR, et al. BMC Cancer. 2020;20:507.
Was ist die optimale Rolle für PARP-Hemmer
beim mCRPC? Nun, wir haben all diese
lebensverlängernden Wirkstoffe, und manche
Länder haben das Glück, bis zu acht oder neun
zu haben. Aber letztendlich ist die Unterdrückung
des Testosterons die Hauptstütze der Therapie. Wir
sehen Mutationsaberrationen und wir sehen das
Fortschreiten der Krankheit und noch immer gehört
das mCRPC zur tödlichen Kategorie. Was können wir
www.touchoncologyime.org 3Was ist die normale Funktion von PARP? Sprechen PARP-Inhibitoren haben eine lange Tradition.
wir also über die normale Funktion von PARP Hier in der historischen Zeitleiste sehen Sie die
oder Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen – es ist viel Beobachtung von PARP in Zellkernen in den 60er-
einfacher, einfach nur PARP zu sagen. Was Sie hier Jahren, die anschließende Bereinigung, die erste
sehen, sind einsträngige DNA-Brüche, die über Zulassung für Eierstockkrebs im Jahr 2014, den Erhalt
das PARP-Enzym und das PARP-Protein repariert der „Breakthrough Therapy Designation“ für Olaparib
werden. Doppelsträngige DNA-Brüche werden und die anschließende Zulassung von Olaparib für
direkt oder indirekt durch Gene repariert, die als Brustkrebs im Jahr 2018.
BRCA1/2 und Ataxie-Telangiktasien-Mutationen –
kurz ATM – bezeichnet werden. Sie können sie hier PARP-Inhibitoren haben eine lange Tradition
auf den Allelen der DNA sehen. Letztendlich, wenn
ein Defekt vorhanden ist, wenn es ein Problem
1963 Nachweis von Poly (ADP-Ribose) in Zellkernen1
1977 Aufreinigung von PARP-11
gibt, dann werden defekte Veränderungen nicht
2014 FDA-Zulassung von Olaparib als Erhaltungstherapie
bei Ovarialkrebs2
2016 Die FDA erteilt die „Breakthrough Therapy Designation“
gestoppt und es wird eine Zellproliferation auftreten.
für Olaparib als Zweitlinie bei BRCA1/2 oder ATM
genmutiertem mCRPC3
Es gibt auch nachgeschaltete Signale und es ist ein
2018 FDA-Zulassung von Olaparib als Zweitlinie bei Brustkrebs4
relativ komplexer Wirkmechanismus hinsichtlich der
Physiologie und Pathophysiologie.
1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020
Was ist die normale Funktion von PARP?
DNA-Einzelstrangbrüche werden über PARP repariert1 FDA, U.S. Food and Drug Administration.
1. Rouleau M, et al. Nat Rev Cancer. 2010;10:293–301; 2. NDA 206162 für die neuen Wirkstoffe (NME, New Molecular Entity) 3. February 2014. Verfügbar unter www.fda.gov; (Zugriff am 24. Februar 2021).
3. Martin GA, et al. Pharmacotherapy 2017;11:1406-14; 4. FDA genehmigt Olaparib für Keimbahn. BRCA-mutierter metastasierter Brustkrebs. 12. Januar 2018 Verfügbar unter www.fda.gov (Zugriff am
24. Februar 2021).
Doppelstrangbrüche der DNA werden direkt oder
PARP BRCA
indirekt durch Gene wie BRCA1/2 oder ATM repariert1-3
Das Überleben von Aber dann ging es wirklich schnell vorwärts. In den
letzten paar Jahren haben wir enorme Fortschritte
Tumorzellen4
ATM
gesehen, und dazu gehören Zulassungen von PARP-
Hemmern für Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie
Nachgeschaltete Signale2
Brust- und Eierstockkrebs. Wir sehen „Breakthrough
Checkpoint-
Antworten2
Therapy Designations“ für zusätzliche PARP-
Inhibitoren wie Niraparib, das ist sehr wichtig,
ATM, Ataxie-Teleangiektasie-mutiert; BRCA1/2, Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen 1 und/oder 2; PARP, Poly-ADP-Ribose-Polymerase.
1. Roy R, et al. Nat Rev Cancer. 2011;12:68–78; 2. Maréchal A, Zou L. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5:a012716; 3. Criscuolo D, et al. Int J Mol Sci. 2019;20:3100;
4. Gavande NS, et al. Pharmacol Ther. 2016;160:65–83.
und es geht auch mit anderen PARP-Hemmern,
wie Talazoparib und Rucaparib voran. Rucaparib
Wie funktionieren die PARP-Hemmer? Der PARP- wurde für Prostatakrebs und auch für Brustkrebs
Hemmer, über den wir sprechen werden, ist einer zugelassen; Talazoparib auch für letzteren, wartet
von vieren, die zurzeit intensiv geprüft werden, zwei aber immer noch auf Zulassung für Prostatakrebs.
wurden bereits zugelassen. Sie blockieren das PARP-
Enzym und sie verhindern das PARP-Protein und PARP-Inhibitoren haben eine lange Tradition
dies führt zu einem Verlust der Reparaturfunktion,
was dann letztlich zur Verhinderung einer defekten 2019 FDA-Zulassung von Olaparib als
Erhaltungstherapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs1
Zellproliferation oder was wird letztendlich
2019 Ergebnisse für Niraparib bei mCRPC
(GALAHAD-Studie) vorgestellt2
synthetische Letalität nennen, einem apoptotischen
2019 Die FDA erteilt die „Breakthrough Therapy Designation“ für
Niraparib als Zweitlinie bei BRCA1/2 genmutiertem mCRPC3
Ereignis führen kann. Nun, es gibt einige andere 2020 Ergebnisse für Olaparib, Rucaparib und
Talazoparib bei mCRPC (TALAPRO, PROfound,
TRITON2-Studien) präsentiert4-6
nachgeschaltete Signale, bei denen ATM sichtbar 2020 Olaparib zugelassen von der FDA
und Rucaparib zugelassen von der FDA
und EMA für mCRPC7-9
ist, und es gibt einige andere Reparatursignale,
bekannt als Mismatch-Reparatur, und diesen 2019 2020
kommt eine wichtige Rolle bei der Verhinderung
der Zellproliferation zu. Wird der HRR-Signalweg mit EMA, Europäische Arzneimittel-Agentur.
FDA genehmigt Olaparib für gBRCAm metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas. 27. Dezember 2019. Verfügbar unter www.fda.gov (Zugriff am 24. Februar 2021); 2. Smith MR, et al. Ann Oncol. 2019;30:v884–5;
einem PARP-Hemmer beeinträchtigt, kommt es zu
3. Niraparib erhält für mCRPC die „Breakthrough Therapy Designation“ durch die FDA. 4. Oktober 2019. Verfügbar unter www.cancernetwork.com (Zugriff am 24. Februar 2021); 4. de Bono J, et al. J Clin Oncol 2020;38
(15_suppl):5566; 5. de Bono J, et al. N Engl J Med 2020;382:2091–102; 6. Abida W, et al. J Clin Oncol 14. August 2020; 7. FDA genehmigt Olaparib für HRR-Gen-mutierten metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs.
19. Mai 2020. Verfügbar unter www.fda.gov (Zugriff am 24. Februar 2021); 8. Olaparib. Zusammenfassung der Stellungnahme. Europäische Arzneimittel-Agentur. 17. September 2020. Verfügbar unter www.fda.gov (Zugriff am
24. Februar 2021); 9. FDA erteilt beschleunigte Zulassung für Rucaparib bei BRCA-mutiertem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs. 15. Mai 2020. Verfügbar unter www.fda.gov (Zugriff am 24. Februar 2021).
einer synthetischen Letalität und die Tumorzelle
kann ihre DNA nicht mehr reparieren. Wenn Sie dies Die erste große Studie, eine Phase-III-Studie, die
nicht blockieren können, werden defekte Zellen abgeschlossen wurde, ist bekannt als die PROfound-
weiter bestehen bleiben. Dies ist insbesondere von Studie, an der weltweit 250 Männer teilnahmen.
Bedeutung, wenn Sie eine HRR-Mutation haben. Betrachtet man Kohorte A, betrifft dies drei konkrete
HRR-Mutationsgene: BRCA1/2 und ATM. Kohorte
Wie funktionieren die PARPis? B umfasste 12 weitere HRR-Mutationsgene. Dies
DNA-Einzelstrangbrüche werden über PARP repariert1 waren Patienten mit mCRPC, deren Krankheit
PARPi PARP BRCAm Mutationen führen zu einem Verlust der Reparaturfunktion1,4 während der Behandlung mit einem neuartigen
Synthetische Letalität hormonellen Wirkstoff, in der Regel entweder
Abirateron oder Enzalutamid, fortgeschritten war.
und Apoptose1,4
Sie wurden 2:1 randomisiert, um Olaparib, bei 300
ATM
Nachgeschaltete Signale1-4
ml BID zu erhalten, im Gegensatz zur Sequenzierung
Checkpoint-
Antworten1,2 des jeweils anderen neuen Hormons, das sie nicht
Wird der HRR-Signalweg mit einem PARP-Inhibitor und Mutationen beeinträchtigt,
kommt es zu einer synthetischen letalen Interaktion, die Tumorzelle kann ihre DNA
nicht mehr reparieren und es kommt zur Apoptose
erhalten hatten, sodass sie statt Enzalutamid
BRCA1/2m, BRCA1/2-mutiert.
www.touchoncologyime.org
1. Roy R, et al. Nat Rev Cancer. 2011;12:68–78; 2. Maréchal A, Zou L. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5:a012716; 3. Criscuolo D, et al. Int J Mol Sci. 2019;20:3100;
4. Gavande NS, et al. Pharmacol Ther. 2016;160:65–83.
4touchTALKS
Abirateron erhielten oder statt Abirateron Eine objektive Ansprechrate ist ein weiterer wichtiger
Enzalutamid. sekundärer Endpunkt. Wir sehen hier eine objektive
Ansprechrate von 33 % in der PROfound-Studie bei
Und hier sehen wir in Kohorte A eine wirklich ziemlich Kohorte A im Vergleich zu 2 % in der Kontrollgruppe.
dramatische Wirkung, mehr als eine Verdoppelung Dies geschah im Rahmen einer verblindeten,
des rRPFS und einen Risikoquotienten von 0,34. Dies unabhängigen, zentral durchgeführten Beurteilung
führte zum primären Endpunkt und zum ersten Artikel (Blinded Independent Central Review, BICR). Es
im New England Journal über die PROfound-Studie. ist wichtig zu erkennen, dass etwa zwei Drittel
der Patienten in der Kontrollgruppe im Verlauf
Wirksamkeit von Olaparib bei mCRPC: PROfound-Studie
der PROfound-Studie auch Olaparib erhielten,
weshalb also möglicherweise ein wenig von diesem
Gesamtüberlebensvorteil abgezogen werden muss,
Klinische
245 Männer mit
Phase-III-Studie mindestens einer Olaparib vs. Enzalutamid oder
Veränderung in BRCA1, Abirateronazetat
aber das Endziel wurde dennoch erreicht.
BRCA2 oder ATM
Bildgebungsbasiertes progressionsfreies Überleben in Kohorte A
Mediane
progressionsfreien Überlebens
1.00 Monate
0.90 Olaparib 7,4
Wahrscheinlichkeit des
Wert nach 3,6
bildgebungsbasierten
Kontrolle
0.80 6 Monaten Risikoquotient für Progression oder Tod,
0.70 0,34 (95 % CI, 0,25 bis 0,47)
0,60 pZusätzlich dazu sehen wir Niraparib. Für Niraparib Das progressionsfreie Überleben wurde nun
wurde eine weitere Phase-II-Studie mit etwas mehr ebenfalls aktualisiert. Wir sehen jetzt zusätzliche
als 80 Patienten durchgeführt, die ebenfalls DNA- Beweise. Wir haben dies auf der ASCO GU 2021
Reparatur-Gendefekte hatten. Und man sieht hier präsentieren lassen. Aber hier sehen Sie in diesem
den Unterschied auf der linken Seite, bei der Diagramm den RPFS-Nutzen in der gleichen
objektiven Ansprechrate im Vergleich zum Patientenpopulation, die nur eine Monotherapie mit
radiographischen progressionsfreien Überleben, Talazoparib erhalten hat; das ist also ein wirklich
wieder deutlich bei Patienten, die selektiv befragt schönes Ergebnis.
wurden und von der Hinzufügung eines PARP-
Hemmers profitierten. Und das sind auch Patienten, Wirksamkeit von Talazoparib bei mCRPC: TALAPRO-1-Studie
die sich auf ein neuartiges Hormonmittel sowie eine Progressionsfreies Überleben bei Patienten, die Talazoparib für ≥16 Wochen erhalten
Taxan-basierte Therapie eingelassen haben. Fortlaufend; Zwischenergebnisse berichtet, Datenabgrenzungstermin Dez. 2019
10
9
8
Wirksamkeit von Niraparib bei mCRPC: GALAHAD-Studie
7
rPFS (Monate)
6
5
4
Klinische Studie der Phase II mit Niraparib
3
81 Männer 2
mit mCRPC und DNA- – Fortschreiten der Erkrankung 1
Reparaturgen-Defiziten unter Taxan und ART 0
(n=46 mit BRCA1/2) BRCA1/2 (n=46) PALB2 (n=4) ATM (n=18) Sonstige (n=18) Gesamt
DNA-Schadensreparatur-Mutation (n=86)
ORR nach Mutationsstatus Medianes rPFS
45 9
40 8 Talazoparib-Monotherapie zeigt ermutigende Antitumor-Aktivität bei Männern
35 7 mit Docetaxel-vorbehandeltem mCRPC und BRCA1/2-Veränderungen
rPFS (Monate)
30 6
ORR (%)
25 5
20 4
15 3
10 2
5 1 de Bono J, et al. J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl):5566.
0 0
BRCA1/2 Nicht-BRCA BRCA1/2 Nicht-BRCA
Niraparib zeigte klinische Aktivität bei Patienten mit BRCA1/2 mCRPC im
Vergleich zu Patienten mit Nicht-BRCA-Mutationen PARP-Inhibitoren sind also in Europa und den
Vereinigten Staaten für mCRPC zugelassen. Wir
ART, Androgenrezeptor-gerichtete Therapie.
Smith MR, et al. Ann Oncol. 2019;30:v884–5.
sehen Zulassungen für Olaparib, basierend auf der
Phase-III-Studie PROfound, zwei Veröffentlichungen
Und jetzt möchte ich Ihre Aufmerksamkeit des New England Journals; Rucaparib, veröffentlicht
auf Talazoparib lenken, einen sehr wichtigen in JCO, FDA und für mCRPC zugelassen; wir sehen,
vierten PARP-Hemmer, der jetzt in die klinische dass Niraparib eine „Breakthrough Therapy
Studienlandschaft eintritt. Eine Phase-II-Studie mit Designation“ von der FDA erhalten hat; und für
113 Männern, eine messbare Krankheit, progressives Talazoparib wird gerade auch eine Phase-III-Studie
mCRPC, das DNA-Schadensreparaturmutationen durchgeführt. Ich bin wirklich stolz darauf, dass ich
demonstriert, vorherige Progression auf Taxan- an all diesen verschiedenen Studien teilnehmen
basierter Therapie und einem neuartigen konnte. Und es ist sehr wichtig, dass Sie darüber
Hormonmittel. Man sieht beim Betrachten von BRCA1 nachdenken, wie Sie diese Möglichkeit für Ihre
und 2 und jetzt PALB2 auch eine wichtige HRR- Patienten, die diese konkreten HRR-Mutationen
Mutation, wenn auch in kleineren Zahlen, nämlich nur haben, nutzen können, und dass Sie auch erwägen,
in vier Fällen bei dieser speziellen Studie,. Man sieht diese Patienten an klinischen Studien teilnehmen zu
ATM und die bestätigten objektiven Ansprechraten lassen. Dies ist, glaube ich, eine wirklich aufregende
bei Patienten, die sich schon seit mindestens 4 Gelegenheit für eine selektive, maßgeschneiderte
Monaten in Behandlung befinden. Präzisionstherapie und bietet unseren Patienten
wirklich einen zusätzlichen Vorteil. Vielen Dank.
Wirksamkeit von Talazoparib bei mCRPC: TALAPRO-1-Studie
Klinische Phase-II-Studie zur Bewertung von Talazoparib PARPis sind für mCRPC in Europa und den USA zugelassen
113 Männer mit messbarer
– Zuvor mit Docetaxel behandelt
Olaparib
Weichteilerkrankung,
– Fortschreiten der Erkrankung unter
progressivem mCRPC und
DDR-Mutation Enzalutamid oder Abirateronacetat FDA- und EMA-
Fortlaufend; Zwischenergebnisse berichtet, Datenabgrenzungstermin Dez. 2019 PROfound Zulassung bei
Studienergebnisse mCRPC1,2
Bestätigte objektive Ansprechrate bei Patienten,
die Talazoparib für ≥16 Wochen erhalten
50 Rucaparib
45
40
35 FDA-Zulassung
30 TRITON2 bei mCRPC3
ORR (%)
25 Studienergebnisse
20
15 Niraparib
10
5
0
FDA-BTD
BRCA1/2 (n=46) PALB2 (n=4) ATM (n=18) Sonstige (n=18) Gesamt GALAHAD bei mCRPC4
DDR-Mutation (n=86) Studienergebnisse
Talazoparib
Noch nicht zugelassen, aber klinische Studien werden bei mCRPC fortgesetzt
DDR, DNA-Schadensreparatur.
de Bono J, et al. J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl)5566.
BTD, Breakthrough Therapy Designation.
1. FDA genehmigt Olaparib für HRR-Gen-mutierten metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs. 19. Mai 2020. Verfügbar unter www.fda.gov (Zugriff am 24. Februar 2021); 2. Olaparib. Zusammenfassung
der Stellungnahme. Europäische Arzneimittel-Agentur. 17. September 2020. Verfügbar unter www.ema.europa.eu (Zugriff am 24. Februar 2021); 3. FDA erteilt beschleunigte Zulassung für Rucaparib bei BRCA-
mutiertem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs. 15. Mai 2020. Verfügbar unter www.fda.gov (Zugriff am 24. Februar 2021); 4. Niraparib erhält für mCRPC die „Breakthrough Therapy Designation“
durch die FDA. 4. Oktober 2019. Verfügbar unter www.cancernetwork.com (Zugriff am 24. Februar 2021).
www.touchoncologyime.org 6touchTALKS
Klinische Strategien bei der sind mit einer großen genomischen Instabilität
und mit einigen dieser Keimbahnveränderungen
Patientenauswahl für die verbunden. Wenn Sie eine Keimbahnveränderung
PARP-Inhibitor-Therapie haben, findet sie im Wesentlichen in jeder Zelle des
Körpers statt.
In diesem Segment geht es um „Klinische Strategien 10 % der Männer mit mCSPC werden
bei der Patientenauswahl für die PARP-Inhibitor- Keimbahnveränderungen haben, die mit HRR-
Therapie“. Wie können wir sicherstellen, dass wir die Mutationen konsistent sind. Aber das hört dort
klinische Auswahl optimieren? nicht auf, denn wenn es negativ ist, sollte man sie
trotzdem noch auf die Somatik untersuchen, das
sind die Genveränderungen im Tumorgewebe
selbst. Und das können auch die klassischen sein,
über die Sie schon gelesen haben. Wir haben schon
über ATM, BRCA1/2 und PALB2 gesprochen. Es gibt
noch andere, die direkt aus dem Tumorgewebe
Klinische Strategien bei der Patientenauswahl
für die PARP-Inhibitor-Therapie kommen können. Bis zu 30 % der mCRPC-Patienten
werden HRR-Mutationen haben. Wenn Sie also bei
der Keimbahn aufhören, könnten Sie bis zu 50 % der
Patienten mit somatischen Mutationen verpassen.
Keimbahn- und somatische Mutationstests bei mCRPC
Keimbahntest Somatische
(mit genetischer Beratung) Prüfung
Wir sehen in allen Aspekten der Versorgung unserer Alle ≥Hochrisiko regionalen
oder metastasierten Keimbahntest
Keimbahn positiv und negativ3
Patienten mit Prostatakrebs, wie wichtig das ist, Prostatakarzinome1 • ATM, BRCA1, PALB2-Mutationen
häufiger als somatische als
Positive und unbekannte Keimbahnmutationen bei
und es wird immer wichtiger. Sie müssen testen,
Familienanamnese1 Somatische mCRPC3
Prüfung • Somatische DDR-Mutationen
BRCA1/2-Mutation, Lynch-Syn-
drom und andere Mutationen1 können bei mCRPC
testen, testen. Wenn Sie die Tests nicht durchführen,
häufiger vorkommen als
Kribriforme Histologie und Keimbahnmutationen3
intraduktales Prostatakarzinom
werden Sie nie wissen, ob ein PARP-Hemmer Ihrem
assoziiert mit genomischer
Instabilität und ungünstigen Sowohl Keimbahn- als
Outcomes2
auch somatische Tests
Patienten helfen kann. Ich kann das nicht gar nicht sind erforderlich, um alle
potenziellen Patienten für
PARPi zu identifizieren4
stark genug betonen. Es gibt zwei Formen von Tests,
und wir wissen mit Sicherheit, dass so viele unserer
medizinischen Onkologie- und Urologiekollegen und
Lynch-Syndrom, Keimbahnmutation in Mismatch-Reparatur-Genen.
1. NCCN-Richtlinien. Verfügbar unter: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf (Zugriff am 17. Februar 2021); 2. Böttcher R, et al. BMC Cancer. 2018;18:8;
3. Lang SH, et al. Int J Oncol. 2019;55:597–616; 4. Capoluongo E, et al. Semin Oncol. 2017;44:187–97.
Strahlenonkologie-Kollegen einfach nicht genug
testen. Das kann zum Teil an der Zugänglichkeit von Wie testet man also richtig? Wie schon gesagt,
Tests liegen und es kann auch ein Kostenproblem die Keimbahn ist einfach zu testen. Man testet
sein, aber hoffentlich wird sich dies im Laufe der Zeit einen Speichelabstrich aus der Wange oder eine
geben. Keimbahntests testen die Wahrscheinlichkeit, Blutprobe, oder entnimmt Gewebeproben aus
dass man etwas von Mutter und Vater geerbt dem Archivgewebe, macht eine Prostatabiopsie,
hat. Es kommt wirklich oft vor, dass man aufgrund entnimmt eine Prostatektomieprobe oder kann
der Familiengeschichte Genveränderungen erbt, eine Metastasengerichtet Biopsie durchführen.
die erhebliche Auswirkungen haben, nicht nur bei Das ist nicht immer ganz einfach. Doch manchmal
Prostatakrebs, sondern bei vielen anderen Formen kann es einfach sein. Sie müssen eine Beziehung
von Krebs. zu Ihrem Interventionsradiologen aufbauen.
Knochenbiopsien sind machbar, aber es kann
Die jüngsten Richtlinien stehen zwar nicht immer schwierig sein, sie auf die richtige Weise und mit
miteinander im Einklang, aber wenn man sich zum der richtigen Technik durchzuführen. Manchmal
Beispiel NCCN ansieht, empfehlen sie alle, dass kann das Tumorgewebe wirklich alt sein und
alle Patienten, die ein hohes Risiko von regionalen möglicherweise nicht ausreichen, um Tumor-DNA
oder metastasierenden Prostatakrebs haben, einen für die Untersuchung zu erhalten. Es ist vielleicht
Keimbahntest erhalten sollten, und dieser kann nicht ausreichend gut erhalten, es ist vielleicht
mit Blut oder Speichel durchgeführt werden. Das nicht genug davon vorhanden, um untersucht
gilt für jeden mit einer signifikanten positiven und zu werden, und so kann man auch auf Flüssigkeit
sogar unbekannten Familiengeschichte, bei der ausweichen, um eine Antwort zu bekommen. Es
andere Verwandte vor Erreichen des Alters von gibt mehrere Unternehmen, die einfache Bluttests
60 Jahren Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, für zirkulierende Tumor-DNA anbieten, und die
männlichem Brustkrebs, Prostatakrebs, Melanom Konkordanz beträgt jetzt etwa 80 %. Das eröffnet
oder Dickdarmkrebs bekommen haben. Sehr uns also zusätzliche Möglichkeiten. Ich ermutige Sie
häufige Veränderungen findet man bei BRCA1/2, also wirklich, tiefer und gründlicher über den Unterschied
das Lynch-Syndrom, wodurch sich das Risiko von zwischen Keimbahn und somatischen Alterationen
Urothelialkarzinom des oberen Traktes erhöht; die nachzulesen und darüber nachzudenken, wie Sie
Siebbein-Histologie und intraduktiver Prostatakrebs die Tests durchführen, und sich auch über den
Unterschied zwischen Tumorgewebetests und
www.touchoncologyime.org 7somatischen oder flüssigkeitsbasierten Tests zu Sind die PARP-Hemmer das Richtige für meine
informieren. Es gibt uns eine große Flexibilität und Patienten? Nun, welche Ziele setzen Sie sich für Ihre
eröffnet verschiedene Optionen, wenn wir uns mit Patienten? Ich denke, die Ziele sollten immer sein:
HRR-Mutationen und der Verwendung und Rolle Überleben verlängern, Komplikation während der
eines PARP-Hemmers beschäftigen. Therapie verhindern, die Lebensqualität erhalten
und den Präferenzwert des Patienten kennen: Wie
Gewebe- und Flüssigbiopsie für somatische Mutationen risikoscheu oder risikobereit ist der Patient wirklich in
Bezug auf eine Therapie?
Gewebebiopsie:
Flüssigbiopsie: Lösungen?
Herausforderungen1
• Vielfalt an zu entnehmenden • Minimalinvasiver, einfacher Zugang1 Sind PARPis das Richtige für meinen Patienten?
Berücksichtigung der Therapieziele
und zu archivierenden Geweben:
Primärtumor, Leber, Lymphknoten, • Überwachung in Echtzeit1
Knochen • Wiederholung im Krankheitsverlauf
• Knochenbiopsien sind schwierig zur Steuerung der Therapie2
• Geringer Materialertrag • Timesampling während des
Krankheitsverlaufs, wenn CTC und
• Verarbeitung kann die DNA-Qualität ctDNA hochprävalent sind
verringern Verlängertes Überleben Vorbeugung von Behand-
• Hohe Konkordanz zwischen Gewebe- Krankheitsbekämpfung und lungskomplikationen
• Tumorheterogenität und und Flüssigbiopsien für mCRPC- Verzögerung des Fortschreitens Wie z. B. Myelosuppression,
fortschreitende Evolution Treibermutationen3 der Krankheit Neuropathie
Die Verwendung von PARPi erfordert
eine positive Biopsie4
Lebensqualität
bewahren Patientenpräferenz
Minimierung von Erschöpfung, Risikotolerant vs. risikoscheu
GI-Nebenwirkungen usw.
CTC, zirkulierende Tumorzellen; ctDNA, zirkulierende Tumor-DNA.
1. Casanova-Salas I, et al. Eur Urol. 2021;doi.org/10.1016/j.eururo.2020.12.037; 2. Cheng HH, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17:515–21; 3. Wyatt AW, et al. J Natl Cancer Inst. 2017;109:djx118;
4. NCCN-Richtlinien. Verfügbar unter: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf (Zugriff am 17. Februar 2021).
Die Richtlinienempfehlungen für PARP-Hemmer
und mCRPC wurden mittlerweile in NCCN auf der GI, gastrointestinal.
Markman M. Cleve Clin J Med. 1994;71:15-8.
Grundlage der PROfound- und TRITON2-Studien
aktualisiert und sowohl Olaparib als auch Rucaparib Nun, wir werden sehen, dass die Welt der PARP-
haben die Zulassung in den USA erhalten. Beide Hemmer wirklich expandiert, und ich denke, das ist
können jetzt entweder auf der Grundlage eines großartig. Das ist toll für alle Mediziner und es ist
Keimbahn- oder eines auf Somatik basierten Tests toll für alle Patienten. Dies ist eine sehr detaillierte
eingesetzt werden. Der Unterschied zwischen Folie und diese Tabelle geht wirklich tief darauf ein,
Olaparib und Rucaparib besteht darin, dass Ihnen die potenziellen Unterschiede hinsichtlich
Olaparib bei mCRPC nur bei einer Progression nach der PARP-Hemmkraft des Enzyms darzulegen. Sie
einem neuartigen Hormonmittel, Abirateron oder erklärt auch den Mechanismus seiner Funktion, ob
Enzalutamid, zugelassen ist. Rucaparib ist auf der es sich direkt auf eine Effektor-Reaktion auswirkt,
Grundlage einer Progression zusammen mit einem was wir manchmal als allosterisch im Vergleich
neuartigen Hormonmittel und auch nach einer zu nicht-allosterisch bezeichnen; und sie zeigt die
vorherigen Taxantherapie zugelassen. Affinität gegenüber den PARP-Enzymen, die Affinität
hinsichtlich des Einfangens oder Nicht-Einfangens
Wir haben jetzt auch Niraparib und Talazoparib. Sie und die hemmenden Konzentrationen. Nun, ich
sind noch nicht in den NCCN-Richtlinien enthalten. erwarte nicht, dass ein vielbeschäftigter Arzt sich
Ich würde sagen, dass wir auf der Grundlage wirklich eingehend damit beschäftigt, aber ich finde
anstehender und zusätzlicher Studien und Daten diese Tabelle gut, weil wir hoffentlich bei zukünftigen
hoffentlich auch bald sehen werden, dass sie Studien – bei gut durchgeführten, direkten
einbezogen werden. Es ist großartig, mehrere Vergleichsstudien – mit allen PARP-Hemmern sehen
Optionen dieser oralen PARP-Hemmer zu haben, um werden, ob sie jedem Patienten den gleichen Nutzen
die Behandlungsentscheidung für unsere Patienten bieten. Werden einige wirksamer und potenter sein
mit einer tödlichen Krankheit zu verbessern. Es gibt als andere? Wir wissen das noch nicht, aber wenn
Mutationsaberrationen, Resistenzen entwickeln sich, man die Unterschiede in der Art und Weise, wie sie
und wenn Sie eine HRR-Mutation haben, können Sie das Enzym auf einer DNA einfangen und auch in
von einem PARP-Hemmer profitieren. Bezug auf ihre Hemmkonzentrationen sieht, könnte
es Unterschiede geben. Das wird sich mit der Zeit
Leitlinienempfehlungen für PARPi bei mCRPC
zeigen.
Die NCCN-Richtlinien Version 3.2020 reflektieren die Ergebnisse der PROfound- und
Sind alle PARPis gleich? Berücksichtigung von PARP-Trapping
TRITON2-Studien sowie die FDA-Zulassungsempfehlungen und empfehlen PARPi für
die folgenden Patienten:1
und Potenz
Olaparib Rucaparib
• Gen für die Reparatur der homologen • Pathogene BRCA1 oder BRCA2-Mutation Olaparib Rucaparib Talazoparib Niraparib
Rekombination • Keimbahn und/oder somatisch
• Anti-PPP2R2A • Zuvor mit Androgen behandelt
• Keimbahn und/oder somatisch rezeptorgesteuerte Therapie + Taxan PARPi1 II III II III
• Vorherige Behandlung mit • Erwägen Sie Rucaparib, wenn der Patient
Androgenrezeptor-gerichteter Therapie nicht für eine Chemotherapie geeignet ist
PARP-1-Allosterie1 Nicht-allosterisch Allosterisch Nicht-allosterisch Allosterisch
• Niraparib und Talazoparib noch nicht in NCCN-Richtlinien aufgenommen
Einfluss auf die
• Niraparib hat den Status einer Durchbruchstherapie
PARP-1-Affinität Leichter Anstieg Rückgang Leichter Anstieg Rückgang
• Klinische Studien für Talazoparib bei mCRPC laufen für DNA1
EAU-Leitlinien 2020: „... PARP-Inhibitoren bieten eine aufregende neue
Fangprofil1 Retention Freigabe Retention Freigabe
Möglichkeit, die Therapie auf der Grundlage des Mutationsprofils in einem
Tumor anzupassen." 2
IC50 1,94 nM2 1,98 nM2 0,57 nM2 3,8 nM3
(für PARP-1)2
NCCN, National Comprehensive Cancer Network; EAU, Europäische Gesellschaft für Urologie (European Association of Urology)
1. NCCN-Richtlinien. Verfügbar unter: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf (Zugriff am 17. Februar 2021);
2. EAU-Richtlinien. Edn. präsentiert auf dem EAU-Jahreskongress Amsterdam 2020. ISBN 978-94-92671-07-3.
1. Zhou P, et al. Precis Clin Med. 2020:3:187–201; 2. Shen Y, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:5003–15; 3. Jones P, et al. J Med Chem. 2015;58:3302–14.
www.touchoncologyime.org 8touchTALKS
Und sie könnten auch unterschiedlich in Bezug Der Stoffwechsel ist immer wichtig. Einige
darauf sein, wie sie verabreicht werden. Manche haben unterschiedliche metabolische Profile,
werden in einer BID-Dosierung gegeben, andere als die davon abhängen, ob sie CYP3A4/5 oder
QD. Zurzeit sind keine Auswirkungen auf Lebensmittel CYP2D6 oder CYP1A2 nutzen; Niraparib wird durch
bekannt. Einige unserer anderen mCRPC-Therapien Carboxylesterase und katalysierte Amidhydrolyse
mit PARP sind mit Anforderungen bezüglich von metabolisiert und zeigt keine CYP-Interaktionen. Dies
Auswirkungen auf Lebensmittel verbunden, also ist kann Auswirkungen auf die Wahl auf der Grundlage
das ein schöner Luxus. Keine von diesen erfordert die von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
gleichzeitige Verwendung eines Steroids. haben. Talazoparib wird hauptsächlich über die
Nieren ausgeschieden, der hepatische Metabolismus
Sind alle PARPis gleich? Berücksichtigung der Verabreichung ist minimal. Da wir uns also anderer mCRCP-
Therapien bewusst werden, die eine bestimmte
CYP-Interaktion oder eine Wechselwirkung
PARPi Verabreichungs Dosierung Hinweise zur
weg Verabreichung zwischen Arzneimitteln aufweisen, ist es wichtig
Olaparib1 Oral Zweimal
täglich
Keine
Lebensmittelwirkung
zu verstehen, wie dies in die PARP-Hemmer-
Niraparib2 Oral Einmal Keine
Arzneimittelauswahl einfließen kann. Und dann, wenn
eine Nierenfunktionsstörung vorliegt, müssen wir uns
täglich Lebensmittelwirkung
Rucaparib3
wirklich eingehender damit befassen, aber ich weiß,
Oral Zweimal Keine
täglich Lebensmittelwirkung
Talazoparib4 Oral Einmal
täglich
Keine
Lebensmittelwirkung dass zurzeit Olaparib und Rucaparib bei Patienten
mit Spiegeln von 30cc und höher verwendet werden
können. Es ist auch wichtig, Leberfunktionsstörungen
zu berücksichtigen, wie ich hier bereits erwähnt
1. Olaparib 100 mg Filmtabletten, SmPC. 3. Nov. 2020. Verfügbar unter: www.medicines.org.uk/emc/product/9204/smpc#gref (Zugriff am 17. Februar 2021);
2. Niraparib 100 mg Hartkapseln, SmPC. 27. Oktober 2020. Verfügbar unter: www.medicines.org.uk/emc/product/8828/smpc#gref (Zugriff am 17. Februar 2021);
3. Rucaparib 200 mg Filmtabletten. SmPC. Dez. 2020. Verfügbar unter: www.medicines.org.uk/emc/product/10027/smpc#gref (Zugriff am 17. Februar 2021);
4. Talazoparib 0,25 mg Hartkapseln, SmPC. Sept. 2020. Verfügbar unter: https://www.medicines.org.uk/emc/product/10734/smpc#gref (Zugriff am 17. Februar 2021).
habe, das muss genau verstanden werden. In
Mit welchen Nebenwirkungen sollten wir rechnen? der Regel sind Patienten mit einer wirklich ernsten
Nun, keine dieser Studien, die ich Ihnen hier zeige, Bewertung der Klasse C nach Child-Pugh oft sehr
ist eine direkte Vergleichsstudie. Nehmen Sie das schwer zu behandeln. Nichtsdestotrotz ist die
bitte zur Kenntnis. Was ich Ihnen hier zeige, ist, regelmäßige Überwachung von Leberfunktionstests
was Sie schon in Bildungsforen veröffentlicht oder bei unseren Patienten mit fortgeschrittenem
präsentiert gesehen haben. Wir haben alle Grade Prostatakrebs immer wichtig.
von Anämie, Übelkeit, Müdigkeit/Asthenie und dann
Nebenwirkungen von Grad 3/4, aber wirklich nur Sind alle PARPis gleich? Berücksichtigung des Metabolismus
hier bei Niraparib, aber ich würde sagen, dass sie Metabolismus
alle ein konsistentes Risiko der Myelosuppression • Olaparib und Rucaparib werden durch Cytochrom P4501- metabolisiert
– Olaparib durch CYP3A4/52
– Rucaparib durch CYP2D6 und durch CYP1A21
darstellen, was ein Teil des AE-Profils zu sein scheint. • Niraparib wird durch Carboxylesterase-katalysierte Amidhydrolyse
metabolisiert (primär hepatischer Metabolismus).1 Keine CYP-Wechselwirkungen
Wir sehen dies in Zulassungen für diese PARP-
• Talazoparib wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, der
hepatische Metabolismus ist minimal3
Hemmer, soweit angemessen, für Brust-, Eierstock- Niereninsuffizienz
• Schwer – Olaparib2 und Rucaparib4 vermeiden
und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Und in der Regel • Es wurden keine klinischen Studien in dieser Population durchgeführt
erfordert dies nur eine monatliche Überprüfung des Hepatische Beeinträchtigung
• Vermeiden Sie Talazoparib3 bei moderater Leberfunktionsstörung
vollständigen Blutbilds. Das ist also ein wichtiger
• Vermeiden Sie Olaparib,2 Rucaparib,4 Talazoparib3 bei schwerer
Leberfunktionsstörung
• Es wurden keine klinischen Studien in dieser Population durchgeführt
Aspekt. Es wird Kombinationstherapien geben, die
betrachtet werden. Wir werden im nächsten Modul CYP, Cytochrom.
1. LaFargue CJ, et al. Lancet Oncol. 2019;20:e15–e28; 2. Olaparib 100 mg Filmtabletten, SmPC. 3. Nov. 2020. Verfügbar unter: www.medicines.org.uk/emc/product/9204/smpc#gref (Zugriff am 17. Februar 2021);
darüber sprechen.
3. Talazoparib 0,25 mg Hartkapseln, SmPC. Sept. 2020. Verfügbar unter: https://www.medicines.org.uk/emc/product/10734/smpc#gref (Zugriff am 17. Februar 2021);
4. Rucaparib 200 mg Filmtabletten. SmPC. Dez. 2020. Verfügbar unter: www.medicines.org.uk/emc/product/10027/smpc#gref (Zugriff am 17. Februar 2021).
Sind alle PARPis gleich? Berücksichtigung der Sicherheit
Olaparib Rucaparib Talazoparib Niraparib
ProFOUND1 TRITON22 TALAPRO-13 GALAHAD4
Studie
(N=256) (N=115) (N=113) (N=81)
AE (%) Alle Grade Grad 3/4
Anämie 46 % 43,5 % 42,5 % 29 %
Übelkeit 41 % 52,2 % 32,7 % -
Erschöpfung/Asthenie 41 % 61,7 % 42,5 % -
Thrombozytopenie -- 19,5 % 15 %
Neutropenie -- 13,3 % 7%
AE, Nebenwirkungen.
1. de Bono J, et al. N Engl J Med. 2020;382:2091–102; 2. Abida W, et al. J Clin Oncol. 2020;38:3763–72; 3. de Bono J, et al. J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl):5566;
4. Smith MR, et al. Ann Oncol. 2019;30:v884–5.
www.touchoncologyime.org 9Neben dem Verständnis verschiedener Und schließlich, wo befinden wir uns jetzt? Wir sehen,
Wirkmechanismen, verschiedenen Profilen dass Olaparib und Rucaparib von der FDA
von Nebenwirkungen, unterschiedlichen zugelassen worden ist, Olaparib wurde auch von der
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten stellt EMA zugelassen; Niraparib hat eine „Breakthrough
sich die Frage – wie sieht es mit der allgemeinen Therapy Designation“ erhalten; Talazoparib wird
Zugänglichkeit aus? Diese Frage stellt sich nicht nur gerade in zusätzlichen Phase-III-Studien geprüft. Und
auf globaler Ebene, sondern kann auch von lokalen ich bin sehr optimistisch, dass wir in absehbarer Zeit
Regulierungsbehörden abhängen, und dessen vier verschiedene PARP-Hemmer haben werden, die
muss man sich bewusst sein. Alle diese neuen wir unseren Patienten anbieten können, und wir
Therapien, alle oralen Onkolytika haben einen hohen werden zusätzliche Studien benötigen, um zu
Preis. Ich möchte sagen, dass ich beeindruckt war, verstehen, dass es Unterschiede und Vorteile gibt,
dass die meisten Unternehmen wirklich versuchen, die wir unseren Patienten bieten können. Vielen Dank.
mit Patienten und Gesundheitsdienstleistern
zusammenzuarbeiten, um Stichprobenprogramme PARPis für mCRPC: Wo stehen wir jetzt?
und Compassionate-Use-Programme und
Zugangsprogramme aufzustellen. Also müssen Sie
das Beste tun, was Sie können. Wir müssen weiterhin Offene Phase-III-Studie mCRPC FDA
die Fürsprecher für unsere Patienten sein. Und ich Olaparib PROfound-Studie berichtet1 mit HRR-
Mutationen
und
EMA2,3
erinnere nochmals daran, was ich vorhin gesagt Rucaparib
Phase-II-TRITON2
berichtet,4 Phase-III-
mCRPC
mit BRCA-
FDA6
habe, Sie müssen Tests durchführen. Sie müssen
Rekrutierung5 Mutationen
daran denken, Keimbahntests bei metastasierenden
Phase-II- mCRPC FDA
Niraparib GALAHAD
fortlaufend7
mit BRCA-
Mutationen
(BTD)8
Patienten, Neudiagnostizierten und nicht- Phase-III- mCRPC Noch
Talazoparib TALAPRO2 mit DDR- nicht
metastasierenden Patienten, die eine signifikante fortlaufend9 Mutationen zugelassen
Familiengeschichte haben, durchzuführen. Wenn die BTD, Breakthrough Therapy Designation.
Keimbahntests negativ sind, müssen Sie sich darum
1. de Bono J, et al. N Engl J Med. 2020;382:2091–102; 2. FDA genehmigt Olaparib für HRR-Gen-mutierten metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs. 19. Mai 2020. Verfügbar unter www.fda.gov;
3. Olaparib. Zusammenfassung der Stellungnahme. Europäische Arzneimittel-Agentur. 17. September 2020. Verfügbar unter www.ema.europa.eu; 4. Abida W, et al. J Clin Oncol. 2020;38:3763–72; 5. NCT02975934. Verfügbar unter
www.clinicaltrials.gov; 6. FDA erteilt beschleunigte Zulassung für Rucaparib bei BRCA-mutiertem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs. 15. Mai 2020. Verfügbar unter www.fda.gov; 7. NCT0284436. Verfügbar unter
www.clinicaltrials.gov ; 8. Niraparib erhält für mCRPC die „Breakthrough Therapy Designation“ durch die FDA; 9. NCT03395197. Verfügbar unter www.clinicaltrials.gov. Alle Websites abgerufen am 24. Februar 2021.
kümmern, dass somatische Tests durchgeführt
werden, und Sie müssen ein besseres Verständnis
dafür bekommen, ob Sie Untersuchungen am Neue und zukünftige PARP-Inhibitor-
Archivgewebe, auf Metastasen ausgerichtete Kombinationen bei Prostatakrebs
Biopsien oder sogar flüssigkeitsbasierte Tests combinations for prostate cancer
durchführen sollten. All dies bietet Ihnen die
Möglichkeit, die Patientenversorgung zu verbessern.
„Neue und aufkommende PARP-Hemmer-
Auswählen eines PARPi: Wichtige Faktoren
Kombinationen für Prostatakrebs.“ Eine der
interessantesten Sachen ist, wie wir unsere
Zugänglichkeit mCRPC-Therapien sequenzieren und letztendlich
• Behördliche Zulassung
• Lokale Vorschriften und Richtlinien
kombinieren, um eine stärkere Wirkung in Bezug
auf die Verlangsamung des Fortschreitens von
Bezahlbarkeit Prostatakrebs zu erhalten, das Überleben unserer
Patienten zu verlängern und ihre Lebensqualität
• Erstattung der Versicherung
• Programme für den Patientenzugang
zu verbessern, und dies in einer Weise zu tun, die
Prüfung
• Verfügbarkeit von Proben für
zugänglich und erschwinglich ist und nicht die
Nebenwirkungen vermehrt.
Mutationstests1,2
1. Pongor LS, et al. Sci Rep. 2020;10:14403; 2. Goodall J, et al. Cancer Discov. 2017;7:1006–17.
Neue und zukünftige PARP-Inhibitor-
Kombinationen bei Prostatakrebs
Die Anti-Androgen-Therapien und die Androgen-
Unterdrückung waren bisher wirklich das
hauptsächliche Standbein, der grundlegende
Aspekt von Prostatakrebs. Wenn man auf
das Verständnis des endokrinen Weges der
www.touchoncologyime.org 10touchTALKS
Ich werde mich bei diesem Segment nun wirklich
chirurgischen Kastration nach Huggins und Hodges auf die Kombination von PARP-Hemmern mit AR-
zurückblickt, geht es darum, den LHRH-Agonist Signalweg-Inhibitoren konzentrieren.
und Antagonist und die Testosteron-Quellen aus
den Nebennieren, Hoden und dem Tumor selbst Können PARPis in Kombination bei mCRPC eingesetzt werden?
zu erkennen und die Testosteronproduktion zu Untersuchungen laufen
verlangsamen. Das Dihydrotestosteron wirkt sich auf PARPi
den Androgen-Rezeptor aus und verursacht eine +
zelluläre Proliferation von Prostatakrebsgewebe. Chemotherapie ADT-Therapie
Radionuklid- Immun-Checkpoint-
Therapien Inhibitoren
Antiandrogen- und Androgen-Entzugstherapien sind die AKT-Inhibitoren ATR-Inhibitoren
Hauptstütze der Prostatakrebsbehandlung
Adrenaldrüsen
T Testosteron
Die Kombination aus AR-Signalinhibitor + PARPi hat das größte
Hoden Potenzial gezeigt, das Behandlungsparadigma von mCRPC zu
verändern
5-α-Reduktase
T DHT
HSP70
Abirateron-Acetat HSP27 AKT, Proteinkinase B, ATR, Ataxia telangiectasia mutiert und RAD3-bezogen.
HSP70 Virtanen V, et al. Genes (Basel). 2019;10:565.
HSP27 DHT DHT
AR
AR
AR
DH
T
DH
T
Enzalutamid
Apalutamid
Darolutamid
Welche Gedanken liegen dem zugrunde? Wir wissen,
wenn wir bei Prostata-Krebszellen das Testosteron
AR
AR
unterdrücken, kann dies kann einen HRR-Phänotyp
induzieren. Das ist allgemein bekannt. Und wenn
Rice MA, et al. Front Oncol. 2019;9:801.
man diesen HRR-Phänotyp kennt, vor allem, wo eine
Genveränderung vorliegt, dann ist dies ein Bereich,
Aber wie wir wissen, gibt es auch Widerstand wo man leicht geneigt ist, diesen Befund zu seinem
gegen unsere Therapien, nicht wahr? Vorteil zu nutzen. Eine Behandlung, bei der eine DNA-
Mutationsaberrationen sind weiterhin im Gange, der Reparatur durch einen PARP-Hemmer gehemmt
kanonische Weg des AR kann gestört werden und es wird, geht auf das Konzept von 1 +1 zurück, was zu
gibt all diese großen Fortschritte, die man erreicht einer synthetischen Letalität führt. Die Unterdrückung
hat und die dann zu Zweitlinien-, Drittlinien- und von Testosteron führt zu einer Instabilität; es gibt
Viertlinientherapien geführt haben. PARP-Hemmer eine Reparatur, es gibt ein Mutationsereignis, und
sind also jetzt in diesen Bereich eingetreten und ein AR-Hemmer wird hinzugefügt, und jetzt fügen Sie
der wirklich aufregende Aspekt ist, dass man diese noch einen PARP-Hemmer hinzu. Dies sind also die
Medikamente oral einnehmen und sie mit anderen theoretischen Wirkmechanismen, die man nutzt, um
oralen Medikamenten kombinieren kann, oder sogar einen pathophysiologischen Nutzen bei Patienten
mit parenteral intravenösen Medikamenten, um mit fortgeschrittenem Prostatakrebs zu erzielen.
vielleicht ein noch besseres Ergebnis zu bekommen.
Und das ist wirklich spannend, denke ich, für uns Gibt es eine Rationale für die Kombination von PARPis und
alle, die wir klinische Studien durchführen und uns AR-Signalinhibitoren?
um Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs Neue hormonelle Wirkstoffe induzieren Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibition
kümmern. Prostata-Krebszelle
ADT Behandlung induziert einen HRR-Phänotyp
Können PARP-Inhibitoren also in Kombinationen
eingesetzt werden? Nun, zurzeit sind so viele
Untersuchungen im Gange und wenn Sie ASCO Die Behandlung hemmt die PARPi
GU, ASCO, AUA und ESMO verfolgen, werden Sie
DNA-Reparatur durch PARP
über diese Therapien hören. Schauen wir uns
Zelltod
also alle möglichen Kombinationen an, um die
es geht. Dies ist keine erschöpfende Liste und es AKT, Proteinkinase B, ATR, Ataxia telangiectasia mutiert und RAD3-bezogen.
Virtanen V, et al. Genes (Basel). 2019;10:565.
lohnt sich, darüber nachzudenken, wo Checkpoint-
Inhibitoren ins Spiel kommen könnten, über ATR und
die Implikation von ATM-Genveränderungen und
natürlich auch über die traditionellen AR-Hemmer,
über die ich sprechen werde, wie Enzalutamid und
Abirateron, radiopharmazeutische Wirkstoffe; dies
ist eine äußerst aufregende Zeit. Der PIK-AKT-Weg,
der jetzt für mehrere Medikamente verfolgt wird,
insbesondere diejenigen, die mit einem genetischen
PTEN-Verlust verbunden sind.
www.touchoncologyime.org 11Das ist also auch der Grund für die Kombination uns die Schmerzwerte bei diesen Patienten
eines PARP-Inhibitors und eines AR-Signalmittels. Es ansehen, aber sie haben noch nicht wirklich
kann Synergien mit einem PARP 1 geben. Es gibt auch eine Behandlung für die mCRPC-Einstellung
PARP 2 und PARP 3, aber PARP 1 ist wirklich derjenige erhalten, und so werden sie randomisiert und
Hemmer, über den wir am meisten wissen und erhalten Niraparib mit Abirateronacetat und
dessen Hormonsignalwegregulierung wir kennen. Prednison, eine zugelassene Therapie als Erstlinie
Sie können hier sehen, wenn eine Translokation vom für mCRPC im Vergleich zu Abirateronacetat und
Zellrezeptor in das Zytoplasma und letztlich in den Prednison allein. Es ist also wirklich eine sehr direkte
Zellkern stattfindet, dass ein Tumorzellwachstum Prospektivstudie: Kombination im Vergleich zum
aufrechterhalten werden kann, und wenn ein PARP- zugelassenen mCRPC-ARP-Hemmer. Und das ist
Hemmer hinzugefügt wird, kann dies zu einem ein Thema, das ich hier zusätzlich erklären werde.
apoptotischen oder Zelltod-Ereignis führen. Der primäre Endpunkt wird rRPFS sein, und dann
sehen Sie die üblichen sekundären Endpunkte: die
Gibt es eine Rationale für die Kombination von PARPis und jederzeit wichtige allgemeine Überlebensrate, die
AR-Signalinhibitoren? Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit, die Zeit
Synergie zwischen PARP1 und Hormon-Signalweg-Regulation
bis zur Schmerzprogression und die Zeit bis zur
AR-Rezeptor ADT antineoplastischen Therapie.
PARP1 PARP1
Tumorzellwachstum Niraparib in Kombination mit einer ADT: MAGNITUDE-Studie
Aufrechterhaltung der
Kastrationsresistenz Fortlaufend Rekrutierung
Klinische Phase-III-Studie
• Identifizierter DRD-Status
• Wert von ≤3 auf https://www.dgpalliativmedizin.de/images/
Zelltod stories/pdf/ag/ag_forschungBPI-Kurzform.pdf, Frage 3
(schlimmste Schmerzen in den letzten 24 Stunden)
• Keine andere Behandlung in der metastasierten
kastrationsresistenten Einstellung als laufende ADT und
1.000 Männer ≤4 Monate Abirateronacetat plus Prednison erhalten
Antonarakis ES, et al. Eur Urol Oncol. 2020;3:594–611. Niraparib
+ Abirateron-Acetat
Abirateron-Acetat +
+ Prednison
Prednison
Die Unterdrückung von Testosteron, ADT, kann
zu einer Hochregulierung von PARP-vermittelten
• Primärer Endpunkt: rPFS
• Sekundäre Endpunkte: OS, Zeit bis zur symptomatischen
Progression, Zeit bis zum Beginn der zytotoxischen Chemotherapie
Reparaturwegen führen, und so ist es logisch, dass
durch die Einführung eines Inhibitors eine weitere DRD, DNA-Reparatur-Gendefekt.
NCT03748641. Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov (Zugriff am 17. Februar 2021).
Zellproliferation negiert oder ihr vorgebeugt werden
kann. Basierend auf der Begründung, dass Patienten, Olaparib ist gerade dabei, die Rekrutierung
deren Krankheit bei einer Androgenentzugstherapie abzuschließen. Ich glaube, es hat jetzt die
potenziell fortschreitet, mCRPC entwickeln, wie Rekrutierung abgeschlossen, und dies ist die PROpel-
können wir Androgen-Rezeptor-Signalweg- Studie, basierend auf einer vorherigen großen Studie,
Inhibitoren mit einem PARP-Hemmer kombinieren, die von Noel Clarke durchgeführt und in The Lancet
vor allem, wenn sie die DNA-Schadensrepararatur Oncology veröffentlicht wurde. Diese Studie hat eine
verhindern, und dies in einer Weise tun, die sowohl nützliche Wirksamkeit der Kombination von Olaparib
wirksam als auch sicher und gut verträglich ist? und Abirateronacetat nachgewiesen. Wir haben
hier also wieder den primären Endpunkt rPFS und
Was ist die optimale Rolle für PARPi bei mCRPC? die typischen sekundären Endpunkte. Man muss
ADT regelt PARP hoch
diese zusammengefügt betrachten. Wir wollen die
Wirksamkeit sehen, aber können wir auch zeigen,
Prostata-Krebszelle Zelltod dass es sicher und gut verträglich ist?
AR-Rezeptor
PARP1 ADT PARP1 PARPi
Olaparib in Kombination mit einer ADT: PROpel-Studie
Fortlaufend Rekrutierung Im Sinne der Abgrenzung abgeschlossen
Klinische Phase-III-Studie
Die Behandlung regt PARP- Empfindlichkeit gegenüber PARPi
• Identifizierter DRD-Status
vermittelte Reparaturwege an
• Anhaltender Androgenentzug mit Gonadotropin-Releasing
Hormonanalogon oder beidseitige Orchiektomie
• Dokumentierter Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung
720 Männer • Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten
Antonarakis ES, et al. Eur Urol Oncol. 2020;3:594–611.
Olaparib
+ Abirateron-
Abirateron-Acetat Acetat
Sehen wir uns jetzt Niraparib in Kombination mit
der Androgen-Entzugstherapie an. Dies ist also • Primärer Endpunkt: rPFS
• Zahlreiche sekundäre Endpunkte
die MAGNITUDE-Studie. Es ist eine Phase-III-Studie.
Die Patienten müssen anhand ihres Zustands NCT03732820. Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov (Zugriff am 17. Februar 2021).
hinsichtlich DNA-Reparaturschäden identifiziert
werden. Dies ist eine Binsenweisheit für all diese
Studien, die wiederum auf die Bedeutung des
Testens zurückgeht, um diese Patienten zu finden:
Keimbahntests, somatische Tests. Wir werden
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