Wissenschaftliche Begründung der STIKO zur Grundimmunisierung von Personen 18 Jahre mit dem COVID-19-Impfstoff Nuvaxovid von Novavax - RKI
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Epidemiologisches Bulletin 7 | 2022 17. Februar 2022 19
Wissenschaftliche Begründung der STIKO zur
Grundimmunisierung von Personen ≥ 18 Jahre mit dem
COVID-19-Impfstoff Nuvaxovid von Novavax
1. Hintergrund 2. Präklinische und Phase 1/2-Studien
Die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) hat
am 20.12.2021 die bedingte Zulassung des Impfstof- 2.1 Challenge-Studien mit Mäusen und
fes Nuvaxovid (NVX-CoV2373) der Firma Novavax Non Human Primates (NHP)
für Personen ab 18 Jahren zur Grundimmunisie- Mit dem Impfstoffkandidaten NVX-CoV2373 wurde
rung empfohlen. Die entsprechende Zulassung eine Challenge-Studie an Mäusen und Pavianen
durch die EU-Kommission erfolgte am gleichen durchgeführt.15 Die Studie konnte zeigen, dass eine
Tag. Immunisierung mit NVX-CoV2373 und Matrix-M
bei Mäusen und Pavianen Anti-S-Antikörper,
Der Impfstoff Nuvaxovid ist ein adjuvantierter Pro- hACE2-Rezeptor-hemmende Antikörper und SARS-
teinimpfstoff (Totimpfstoff) aus rekombinant herge- CoV-2-neutralisierende Antikörper nach einer 1-
stelltem SARS-CoV-2-Spike(S-)Glykoprotein des maligen Dosis induzieren konnte. Ein signifikanter
Wildvirus in Präfusionskonformation (volle Länge), Titer-Anstieg wurde nach der 2. Impfstoffdosis be-
bei dem sich die Trimere des Spikeproteins um ei- obachtet. Darüber hinaus induzierte der NVX-
nen mizellenartigen Polysorbat-80-Kern zu nano- CoV2373-Impfstoff CD4+- und CD8+-T-Zell-Reaktio-
partikulären Virosomen (virus-like particles) zusam- nen und bot bei Mäusen Schutz vor einer SARS-
menlagern.1 Das Spikeprotein wurde mit Hilfe ei- CoV-2-Infektion.15
nes Baculovirus (Insektenvirus), in welches das Gen
für das Spikeprotein eingebaut wurde, in Insekten- 2.2 Phase 1/2-Studien
zellen zur Expression gebracht und anschließend Der Impfstoff wurde in drei randomisierten klini-
über verschiedene Schritte gereinigt. Ein sehr ähn- schen Phase 1/2-Studien hinsichtlich der Immuno-
liches Herstellungsverfahren wird bereits bei ande- genität und Sicherheit untersucht.2,4,16
ren zugelassenen Impfstoffen eingesetzt, wie z. B.
einem Impfstoff gegen Humane Papillomaviren 2.2.1. Studie 2019nCoV-101, Part 1
(HPV; Cervarix®) und einem Influenza-Impfstoff Von Mai bis Juni 2020 wurden in Australien in ei-
(Supemtek®).2–4 ner plazebokontrollierten Studie zur Untersuchung
der Verträglichkeit und Immunogenität des Impf-
Nuvaxovid enthält neben dem gereinigten Protein- stoffkandidaten zwei verschiedene Dosierungen
antigen außerdem das Adjuvans Matrix-M auf Sapo- (5 µg oder 25 µg rekombinantes Spikeprotein mit
ninbasis. Dieses weist immunstimulierende Wir- und ohne Adjuvans Matrix-M [50 µg]) bei insgesamt
kungen sowohl im Bereich des angeborenen als 131 gesunden Erwachsenen im Alter von 18 – 59
auch erworbenen Immunsystems auf und fördert Jahren mit einer Nachbeobachtungszeit von
u. a. die Aktivierung von T-Helferzellen und zytoto- 35 Tagen untersucht.4 Ziel der Studie war es, eine
xischen T-Zellen, die Frequenz von Keimzentrums- optimale Dosis hinsichtlich des Immunogenitäts-
B-Lymphozyten und die Produktion von Antikör- Reaktogenitäts-Verhältnisses zu finden. Eine
pern.5–7 Für Adjuvantien auf Saponinbasis bestehen Schwangerschaft, eine durchgemachte SARS-
Erfahrungen mit einem bereits zugelassenen re- CoV-2-Infektion in der Anamnese oder ein positiver
kombinanten Impfstoff gegen Herpes Zoster (Shin- SARS-CoV-2-PCR-Test im Rahmen der Aufnah-
grix®).8 Weitere Impfstoffe mit dem Matrix-M-Adju- meuntersuchung galten als Ausschlusskriterium.
vans befinden sich in der, teilweise fortgeschritte- Zur Einschätzung der Immunogenität wurden die
nen, klinischen Entwicklung.9–14 Anti-Spikeprotein-IgG-Antikörper und neutralisie-Epidemiologisches Bulletin 7 | 2022 17. Februar 2022 20
rende Antikörper gegen den SARS-CoV-2-Wildtyp licht17 (siehe Kapitel 9). Die Teilnehmenden wurden
im Serum sowie die intrazelluläre IFN-γ-Expression nach Alter (18 – 59 Jahre; 60 – 84 Jahre) stratifiziert.
in CD4+-T-Zellen nach Antigenstimulation be- Zur Einschätzung der Immunogenität wurden An-
stimmt. Die Ergebnisse wurden mit Seren von Kon- ti-Spike-IgG-Antikörperspiegel und neutralisieren-
valeszenten verglichen. de Antikörper spezifisch gegen das Wildvirus ge-
messen und mit Serumproben von Rekonvaleszen-
2.2.1.1. Ergebnisse zur humoralen Immunogenität ten mit einer PCR-bestätigten Infektion (asympto-
Die Immunantworten nach 2 Impfstoffdosen plus matisch bis schwere Erkrankung) verglichen.
Adjuvans unterschieden sich nicht zwischen der
5 µg- und 25 µg-Gruppe. Auch mit der niedrigeren 2.2.2.1 Ergebnisse zur humoralen Immunogenität
Dosierung plus Adjuvans konnten neutralisierende Beide Impfregime (2-mal 5 μg oder 25 μg im Ab-
Antikörper in vergleichbarer Höhe wie bei nach stand von 21 Tagen, jeweils mit 50 μg Matrix-M-
Hospitalisierung Genesenden induziert werden. Adjuvans) lösten bei den Teilnehmenden im Ver-
Die Antikörperkonzentrationen nach Impfung mit gleich zu Plazebo oder einer Einzelgabe deutlich hö-
Adjuvans waren am Tag der 2. Impfung (Tag 21) here Immunantworten aus.16 Die GMTs (geometric
mindestens 10-mal, am Tag 14 nach 2. Impfung mean titer) der Anti-Spike-IgG-Antikörper der Teil-
(Tag 35) etwa 100-mal höher im Vergleich zu den nehmenden, die 2 Impfungen mit dem Verum er-
Antikörperkonzentrationen nach Impfung ohne halten hatten, waren am Tag 35 (14 Tage nach der
Adjuvans. 2. Impfung) für beide Dosierungen vergleichbar
und unabhängig vom Serostatus bei Aufnahme in
2.2.1.2. Ergebnisse zur Verträglichkeit die Studie. Die Ergebnisse entsprechen einem An-
Impfreaktionen waren in allen Gruppen, mit und stieg der Antikörper um das 386- bzw. 385-fache für
ohne Adjuvans, überwiegend mild. Es wurden keine beide Dosisregime gegenüber Tag 0. Bei den älteren
ausgeprägteren spontan gemeldeten Impfreaktio- Teilnehmenden im Alter von 60 – 84 Jahren war
nen im Zusammenhang mit den Impfungen doku- eine etwa um die Hälfte verminderte Immunant-
mentiert. Es bestand daher keine Notwendigkeit, die wort am Tag 35 im Vergleich zur Altersgruppe der
Studie aufgrund von schweren Impfreaktionen zu 18 – 59-Jährigen zu beobachten, während die Sero-
unterbrechen. konversionsraten vergleichbar waren. Ähnliche Er-
gebnisse hinsichtlich der Immunantworten nach
2.2.2 Studie 2019nCoV-101, Part 2 Impfschema und Altersgruppe ergaben sich inner-
In einer zweiten Phase der randomisierten, plaze- halb der Untergruppe mit Bestimmung der neutra-
bokontrollierten Dosisfindungsstudie in Australien lisierenden Antikörper. Die Antikörperantworten
und den USA wurde ab August 2020 bei 1.283 Er- nach Impfung waren für beide Dosierungen höher
wachsenen im Alter von 18 – 84 Jahren die Wirksam- als die Antikörperspiegel der untersuchten Rekon-
keit und Verträglichkeit von 2 Impfstoffdosen NVX- valeszentenseren.
CoV2373 (5 µg oder 25 µg rekombinantes Spike
protein plus 50 µg Matrix-M-Adjuvans) des Impf Eine Limitation der Studie ist der fehlende Ein-
stoffkandidaten untersucht.16 Es wurden auch Teil- schluss von Personen im Alter von ≥ 85 Jahren und
nehmende eingeschlossen, die stabile Begleiter- von Personen mit einer chronischen Begleiterkran-
krankungen aufwiesen oder eine SARS-CoV-2- kung.
Infektion durchgemacht hatten. Eine Schwanger-
schaft stellte ein Ausschlusskriterium dar. Für die 2.2.2.2 Ergebnisse zur Verträglichkeit
vorliegende Publikation wurden von allen Teilneh- Bei beiden untersuchten Altersgruppen und Dosie-
menden mindestens 35 Tage nach der 2. Impfstoff- rungen war die lokale Reaktogenität innerhalb von
dosis Daten erhoben. Die Persistenz der Immunant- 7 Tagen nach der Impfung mit NVX-CoV2373 plus
wort wurde bis etwa 6 Monate nach Impfung über- Adjuvans ausgeprägter als in der Plazebogruppe.
prüft. Bei einigen Untergruppen der Studie wurde Generell wurden Impfreaktionen in der jüngeren
die Immunogenität einer Auffrischimpfung nach Altersgruppe häufiger angegeben als bei den älteren
etwa 6 Monaten untersucht und bereits veröffent- Studienteilnehmenden. Die meisten lokalenEpidemiologisches Bulletin 7 | 2022 17. Februar 2022 21
Impfreaktionen waren mild oder moderat und nach Untersuchungen fanden an den Tagen 7, 21 und 35
1 – 2 Tagen wieder abgeklungen. In allen Altersgrup- sowie nach 3 Monaten und 6 Monaten statt. Darüber
pen und Dosierungen waren die systemischen hinaus wurde eine aktive Surveillance zum Auf
Impfreaktionen innerhalb der ersten 7 Tage nach treten unerwünschter Symptome und Krankheits
der 1. Impfung vergleichbar zwischen den NVX- zeichen mittels Telefoninterview durchgeführt.
CoV2373-Gruppen und der Plazebogruppe. Nach
der 2. Impfung traten diese vermehrt in den NVX- Primärer Endpunkt zur Untersuchung der
CoV2373-Gruppen und bei den jüngeren Teilneh- klinischen Wirksamkeit war die PCR-bestätigte
menden (18 – 64 Jahre) auf. Bei 9 Teilnehmenden symptomatische COVID-19-Erkrankung (mild bis
kam es zu einem schweren unerwünschten Ereig- schwer) ab Tag 28. Eine Ganzgenom-Sequenzierung
nis (severe adverse event, SAE). Zwei von den 9 Reak- von SARS-CoV-2 wurde bei allen Fällen versucht.
tionen wurden als impfstoffbezogen eingestuft. Bei Sekundärer Endpunkt war die PCR-bestätigte
einem Teilnehmenden aus der 5 µg-NVX-CoV2373- leichte, moderate oder schwere COVID-19-
Gruppe trat nach der Impfung eine akute Colitis Erkrankung in Abhängigkeit von der durch Gen
auf. Bei einem Studienteilnehmenden der Plazebo- sequenzierung nachgewiesenen Variante. Für die
gruppe wurde eine Autoimmunerkrankung (Multi- vorliegende Interimsanalyse der klinischen
ple Sklerose) festgestellt, die die Kriterien für eine Wirksamkeit betrug die mediane Beobachtungszeit
potenziell immunvermittelte Reaktion (PIMMC) 66 Tage nach der 1. Impfung und 45 Tage nach der
formal erfüllte. 2. Impfung.
2.2.3 Studie 2019nCOV-501 Hinsichtlich der Einschätzung der Reaktogenität be-
In einer dritten randomisierten, beobachterverblin- richteten alle Studienteilnehmenden über einen
deten, plazebokontrollierten Phase 2a/b-Studie Zeitraum von 7 Tagen nach jeder Impfstoffdosis
(2019nCoV-501) wurde in Südafrika zwischen Au- mittels eines elektronischen Tagebuchs zu explizit
gust und November 2020 die klinische Wirksam- erfragten lokalen und systemischen Impfreaktio-
keit gegen die dominierende B 1.351-Variante (Beta) nen. Unerwünschte Ereignisse (adverse events, AEs)
sowie die Sicherheit der 2-fachen Gabe von Nuvaxo- wurden bis zu einem Monat nach der letzten Impf-
vid (5 µg rekombinantes Spikeprotein) untersucht.2 stoffdosis spontan berichtet und SAEs bis zum Ende
Eingeschlossen in die Studie waren 4.387 Erwach- des Erfassungszeitraumes (23.02.2021). Bei der Si-
sene im Alter von 18 – 84 Jahren, die mindestens cherheitsevaluation wurden des Weiteren Daten zu
eine Impfstoffdosis erhalten hatten. Eine Subgrup- unerwünschten Impfreaktionen von besonderem
pe bildeten 244 Teilnehmer im Alter von 18 – 64 Jah- Interesse (adverse events of special interest, AESIs)
re mit medizinisch stabiler HIV-Infektion. Ausge- dokumentiert.
schlossen wurden Schwangere sowie Personen mit
einer immunsupprimierenden Therapie, einer 2.2.3.1 Ergebnisse zur Wirksamkeit
Autoimmunerkrankung oder einer anderen immu- Die klinische Wirksamkeit unter den Teilnehmen-
nologisch bedingten Erkrankung außer HIV. Ferner den der Per Protocol-Efficacy-(PP-EFF-)Untergruppe
wurden Personen mit anamnestisch durchgemach- mit negativem SARS-CoV-2-Serostatus an Tag 0
ter SARS-CoV-2-Infektion oder positivem PCR-Test (n = 2.684; 94 % HIV-seronegativ und 6 % HIV se-
während des Eingangsscreenings ausgeschlossen. ropositiv) betrug 49,4 % (95 % KI: 6,1 – 72,8) für
Am Tag 0 wurde der Serostatus der Teilnehmenden eine bestätigte leichte, mittelschwere oder schwere
bestimmt; seropositive Teilnehmende verblieben in COVID-19-Erkrankung (15 Fälle in der Nuvaxovid-
der Studie. gruppe und 29 in der Plazebogruppe). Die klinische
Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schwere Verläufe
Die Teilnehmenden wurden 1 : 1 in die Verum- oder allein konnte aufgrund fehlender Fälle nicht berech-
Plazebogruppe randomisiert und erhielten entwe- net werden. In der Analyse innerhalb der Subgrup-
der Nuvaxovid (5 µg rekombinantes Spikeprotein pe der HIV-seronegativen Teilnehmenden hatte der
plus 50 µg Matrix-M) oder ein Plazebo (Kochsalz SARS-CoV-2-Serostatus an Tag 0 keinen Einfluss
lösung) im Abstand von 21 Tagen. Follow-up auf die Wirksamkeit: 60,1 % (95 % KI: 19,9 – 80,1)Epidemiologisches Bulletin 7 | 2022 17. Februar 2022 22
bei Seronegativität vs. 52,2 % (–24,8 – 81,7) bei Sero- 3. Systematischer Review zu Sicherheit
positivität vs. 57,7 % (25,7 – 75,9) für jeglichen und Wirksamkeit (Phase 3-Studien)
Serostatus.
3.1 Methodik des systematischen Reviews
Von 44 an COVID-19 Erkrankten der PP-EFF-Unter- Im Rahmen einer systematischen Literaturrecher-
gruppe, die am Tag 0 seronegativ waren, konnte bei che vom 22.12.2021 wurden Publikationen zur Wirk-
41 Personen (93 %) eine Ganzgenom-Sequenzie- samkeit und Sicherheit der 2-fachen Impfung mit
rung durchgeführt werden. Diese ergab bei 38 der Nuvaxovid gesucht (siehe Suchstrategie im An-
41 Proben (93 %) die Variante B.1.351 (Beta), welche hang). Die im Vorfeld entwickelten PICO-Fragen
die dominierende Variante zur Zeit der Studie war. und die für den systematischen Review als relevant
Die klinische Wirksamkeit gegen Variante B.1.351 angesehenen Endpunkte gemäß der Methodik der
wurde mit 51,0 % (95 % KI: –0,6 – 76,2) bei HIV- STIKO finden sich im Anhang. In die Bewertung
negativen Personen angegeben (Post-Hoc-Analyse), flossen ferner weitere durch Handsuche gefundene
bei Personen unabhängig von ihrem HIV-Status be- Literaturstellen ein.
trug sie 43,0 % (95 % KI: –9,8 – 70,4).
3.2 Ergebnisse des systematischen Reviews
2.2.3.2 Ergebnisse zur Sicherheit Mit Stand 22.12.2021 lagen drei Publikationen zur
Erste Daten zur Sicherheitseinschätzung der Imp- Wirksamkeit und Sicherheit von Nuvaxovid aus zwei
fung in dieser Studie wurden für 889 HIV-negative Phase 3-Studien (Zulassungsstudien 2019nCoV-302
und 80 HIV-positive Teilnehmende veröffentlicht.2 und 2019nCoV301) vor.18–20 Eine Übersicht zu den
Das Follow-up betrug mindestens 35 Tage. Charakteristika der beiden Phase 3-Studien bietet Ta-
belle 1.
Insgesamt war die Reaktogenität mild bis moderat
und in der Nuvaxovid Gruppe höher als in der Pla- In der Studie 2019nCoV-302 wurde in einer Teilstu-
zebogruppe. Innerhalb von 7 Tagen traten lokale Re- die die zeitgleiche Verabreichung eines Influenza-
aktionen nach der 2. Impfung in etwa gleich häufig Impfstoffes mit Nuvaxovid untersucht und die Er-
wie nach der 1. Impfung auf. Ausgeprägtere lokale gebnisse separat veröffentlicht.20 Auf Ergebnisse
Impfreaktionen (Grad 3) waren insgesamt selten dieser Teilstudie wird in Kapitel 7 näher eingegan-
und häufiger nach der 2. Impfung unter primär gen.
seronegativen Teilnehmenden zu beobachten.
3.2.1. Deskriptive Angaben (Studiendesign,
Systemische Impfreaktionen innerhalb von 7 Tagen Studienablauf und Studienteilnehmerinnen)
waren nach der 1. Impfung ähnlich zwischen der
Nuvaxovid-Gruppe und der Plazebogruppe verteilt. 3.2.1.1. Studie 2019nCoV-302
Nach der 2. Impfstoffdosis wurden etwas mehr sys- Ziel war die Untersuchung der Wirksamkeit, Im-
temische Impfreaktionen in der Nuvaxovid-Gruppe munogenität und Sicherheit von Nuvaxovid (5 µg
beobachtet. Diese hielten nicht länger als 3 Tage an rekombinantes Spikeprotein plus 50 µg Matrix-M1)
und waren mild bis moderat ausgeprägt. zur Prävention einer symptomatischen COVID-19-
Erkrankung nach 2-maliger Gabe im Vergleich zu
Behandlungsbedürftige unerwünschte Wirkungen einem Plazebo.18
oder schwere unerwünschte Wirkungen traten sel-
ten, jedoch häufiger in der Nuvaxovid-Gruppe als in Die Studie wurde in Großbritannien beginnend ab
der Plazebogruppe auf (13 vs. 6 behandlungsbedürf- September 2020 in Gegenden mit hoher SARS-
tige und 2 vs. 1 schwere Wirkungen). Die 2 schweren CoV-2-Aktivität durchgeführt. Eingeschlossen wur-
unerwünschten Wirkungen (Anämie und Fraktur den gesunde Personen oder Personen mit klinisch
eines Gesichtsknochens) in der Verumgruppe wur- stabilen Vorerkrankungen im Alter von 18 – 84 Jah-
den nicht mit der Impfung in Verbindung gebracht. ren (Ausschlusskriterien s. Tab. 1). Die Randomisie-
rung der Teilnehmenden erfolgte im Verhältnis 1 : 1
(Impfstoff- oder Plazeboarm). Der primäre End-Epidemiologisches Bulletin 7 | 2022 17. Februar 2022 23
punkt (s. Tab. 1) wurde mit der PP-EFF-Untergruppe ten, wurden hinsichtlich unerwünschter Wirkun-
(n = 14.039) untersucht. Die Basischarakteristika der gen für die vorliegende Publikation bis zum Cut-Off
Teilnehmenden der PP-EFF sind in Tabelle 2 aus- der finalen Wirksamkeitsanalyse weiter beobachtet.
zugsweise dargestellt. Die beiden Studienarme zeig-
ten keine relevanten Unterschiede. 3.2.1.2. Studie 2019nCoV-301 (PREVENT-19-Studie)
Das Ziel war die Untersuchung der Wirksamkeit,
Ferner wurden weitere Analysen mit der Intention- Immunogenität und Sicherheit von Nuvaxovid
to-Treat-(ITT-)Untergruppe (n = 15.139) durchgeführt. (5 µg) zur Prävention einer symptomatischen
Diese umfasste alle Teilnehmenden, die mindestens COVID-19-Erkrankung nach 2-maliger Gabe im
1 Dosis des Studienimpfstoffs erhalten hatten (Nu- Abstand von 21 Tagen im Vergleich zu einem
vaxovid oder Plazebo), unabhängig von Protokoll- Plazebo.19
verletzungen oder fehlenden Daten.
Die Teilnehmenden wurden für die vorliegenden
Die Sicherheit des Impfstoffes wurde bei allen Teil- Daten bis April 2021 weiter beobachtet. Zu diesem
nehmenden untersucht, die mindestens 1 Injektion Zeitpunkt zirkulierten in den Regionen der Studien
erhalten hatten. Mit Hilfe eines elektronischen Ta- zentren die Varianten Alpha, Beta, Gamma, Epsilon
gebuches wurden explizit erfragte lokale und syste- und Iota. Eingeschlossen wurden gesunde erwach-
mische Impfreaktionen bis 7 Tage nach der Injek sene Personen oder solche mit klinisch stabilen
tion erhoben. Bis 28 Tage nach der 2. Injektion wur- Vorerkrankungen im Alter von 18 – 95 Jahren (Aus-
den weitere spontan gemeldete, unerwünschte Er- schlusskriterien s. Tab. 1). Die Randomisierung er-
eignisse aufgenommen. Ferner wurden SAE, AESIs folgte im Verhältnis 2 : 1 (Impfstoff- oder Plazebo-
und unerwünschte behandlungsbedürftige Ereig- gruppe). Der primäre Endpunkt (s. Tab. 1) wurde
nisse bis 1 Jahr nach der 1. Dosis (Tag 386) dokumen- mit der PP-EFF-Untergruppe (n = 25.452) unter-
tiert. Zur Einschätzung der Reaktogenität innerhalb sucht. Die Basischarakteristika der Teilnehmenden
der ersten 7 Tage gingen die Daten von 2.310 Teil- der PP-EFF sind in Tabelle 3 auszugsweise darge-
nehmenden der Safety-Analysis-Gruppe ein. Alle stellt. Beide Studiengruppen zeigten keine relevan-
15.139 Teilnehmenden, die eine 1. Dosis erhalten hat- ten Unterschiede.19 Am Tag 0 waren 6,3 % der Teil-
Studie 2019nCoV-302 Studie 2019nCoV301
(Heath et al., NEJM 2021) (18) (Dunkle et al., NEJM 2021) (19)
Studienpopulation n = 15.187 randomisiert zugeteilt (1 :1) n = 29.949 randomisiert zugeteilt (2 :1)
Studienmethodik Multizentrisch, randomisiert, beobachterverblindet, plazebokontrolliert
Studienziel Bewertung der klinischen Wirksamkeit, Immunogenität Bewertung der klinischen Wirksamkeit, Immunogenität
und Sicherheit von NVX-CoV2373 bei Erwachsenen im und Sicherheit von NVX-CoV2373 bei Erwachsenen im
Alter zwischen 18 und 84 Jahren zur Prävention einer Alter von ≥ 18 Jahren zur Prävention einer laborbestätig-
laborbestätigten symptomatischen COVID-19-Erkran- ten symptomatischen COVID-19-Erkrankung nach
kung nach 2-maliger Gabe im Abstand von 21 Tagen 2-maliger Gabe im Abstand von 21 Tagen
Primärer Endpunkt Erstmaliges Auftreten einer PCR-bestätigten symptomatischen leichten, mittelschweren oder schweren
COVID-19-Erkrankung mit Ausbruch mindestens 7 Tage nach der 2. Studienimpfung
Studienort Großbritannien USA, Mexiko
Rekrutierung September 2020 bis November 2020 Dezember 2020 bis Februar 2021
Ausschluss Schwangere, Personen mit vorheriger SARS-CoV-2-Infektion sowie Personen mit Immundefizienz oder mit
immunsuppressiver Therapie
Beobachtungszeit*
Wirksamkeit (Median) 3 Monate
Sicherheit (Median) 3 Monate 2 Monate
Pädiatrische Erweiterung nein 12 – 17 Jahre, Studie aktuell noch laufend
Tab. 1 | Übersicht über die Phase 3-Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit eines Zweidosen-Schemas mit
Nuvaxovid; * für die vorliegenden DatenEpidemiologisches Bulletin 7 | 2022 17. Februar 2022 24
Nuvaxovid Plazebo Nuvaxovid Plazebo
Charakteristikum Charakteristikum
(n = 7.020) (n = 7.019) (n = 17.312) (n = 8.140)
Geschlecht, n (%) Geschlecht, n (%)
weiblich 3.411 (48,6) 3.390 (48,3) weiblich 8.262 (47,7) 4.009 (49,3)
männlich 3.609 (51,4) 3.629 (51,7)
männlich 9.050 (52,3) 4.131 (50,7)
Alter, n (%)
Alter, n (%)
18 – 64 Jahre 5.067 (72,2) 5.062 (72,1)
65 – 84 Jahre 1.953 (27,8) 1.957 (27,9) 18 – 64 Jahre 15.264 (88,2) 7.194 (88,4)
Alter bei Impfung, Jahre 65 – 95 Jahre 2.048 (11,8) 946 (11,6)
Median (range) 56 (18 – 84) 56 (18 – 84) Alter bei Impfung, Jahre
Body Mass Index (kg/m²); n (%)
Median (range) 47,0 (18 – 95) 47,0 (18 – 90)
> 30 1.784 (25,4) 1.863 (26,5)
Ethnische Zugehörigkeit, n (%)
Komorbiditäten1, n (%)
Weiß 13.140 (75,9) 6.184 (76,0)
Ja 3.117 (44,4) 3.143 (44,8)
Nein 3.903 (55,6) 3.876 (55,2) Schwarz 1.893 (10,9) 900 (11,1)
Gabe eines Influenza-Impfstoffes, n Indigen 1.074 (6,2) 498 (6,1)
217 214 Asiatisch 761 (4,4) 366 (4,5)
Tab. 2 | Basischarakteristika der TeilnehmerInnen der Studie Andere 340 (2,0) 142 (1,7)
2019nCoV-302 Per Protocol-Efficacy-(PP-EFF-)Gruppe18
Unbekannt 104 (0,6) 45(0,6)
1 Teilnehmende mit Komorbiditäten hatten mindestens eine
Erkrankung oder einen Risikofaktor in der Anamnese oder Hispanoamerikanisch oder Lateinamerikanisch
einen Body Mass Index (BMI) über 30
ja 3.733 (21,6) 1.751 (21,5)
nein 13.538 (78,2) 6.379 (78,4)
nehmenden aus der Nuvaxovid-Gruppe und 6,9 % Allgemein hohes Risiko für COVID, n (%)
1
aus der Plazebogruppe sero- oder PCR-positiv für ja 16.493 (95,3) 7.737 (95,0)
SARS-CoV-2. nein 819 (4,7) 403 (5,0)
Hohes Risiko für schweres COVID-19,2 n (%)
Ferner wurden weitere Analysen mit der Full Ana-
ja 9.046 (52,3) 4.294 (52,8)
lysis-Untergruppe (n = 29.582) durchgeführt. Diese
umfasste alle Teilnehmenden, die mindestens 1 Do- nein 8.266 (47,7) 3.846 (47,2)
sis des Studienimpfstoffs erhalten hatten (Nuvaxo- Komorbiditäten, n (%)
3
vid oder Plazebo), unabhängig von Protokollverlet- Ja 8.117 (46,9) 3.910 (48,0)
zungen oder fehlenden Daten.
Nein 9.195 (43,1) 4.230 (52,0)
HIV-Infektion 128 (0,7) 38 (0,5)
Um die Durchführbarkeit der Studie zu gewährleis-
ten und bei einer landesweiten Verfügbarkeit von Tab. 3 | Basischarakteristika der TeilnehmerInnen der Studie
Impfstoffen die fortgesetzte Teilnahme der Pro 2019nCoV-301 Per Protocol-Efficacy-(PP-EFF-)Gruppe19
1 Diese Untergruppe, für die ein allgemein hohes Risiko
bandInnen an der Studie sicherzustellen, wurde ein
angenommen wurde, umfasste Personen > 65 Jahre,
verblindeter Crossover durchgeführt. Teilnehmen- Personen jeden Alters mit Begleiterkrankungen und
de, denen ursprünglich ein Plazebo zugewiesen Personen mit erhöhtem COVID-19-Risiko aufgrund
worden war, erhielten Nuvaxovid und umgekehrt. besonderer Lebens- oder Arbeitsbedingungen
2 Ein hohes Risiko für einen schweren Verlauf wurde
Gleichzeitig wurde darauf geachtet, dass eine Min- angenommen, wenn die Teilnehmenden mindestens eine
destbeobachtung von durchschnittlich 2 Monaten der folgenden Erkrankungen aufwiesen: Adipositas
zur Untersuchung der Sicherheit der Impfstoffe ge- (BMI > 30), chronische Lungenerkrankung, Diabetes
mellitus Typ 2, kardiovaskuläre Erkrankung, chronische
währleistet war. In der vorliegenden Publikation Nierenerkrankung
wurden die Ergebnisse einer endgültigen Analyse 3 Mindestens eine der folgenden: Adipositas (BMI > 30),
des plazebokontrollierten Teils der Studie vor dem chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus Typ 2,
kardiovaskuläre Erkrankung, chronische Nierenerkrankung
Crossover vorgestellt. Aufgrund des Crossovers wur-Epidemiologisches Bulletin 7 | 2022 17. Februar 2022 25
den zwei ursprünglich geplante formale Zwischen- Während des Studienzeitraumes September bis De-
analysen durch eine einzige Analyse der klinischen zember 2020 begann in Großbritannien die Zirku-
Wirksamkeit ersetzt. lation der Variante B.1.1.7 (Alpha). B.1.1.7 wurde bei
66 und eine Non-B.1.1.7-Variante bei 29 Teilneh-
Die Safety-Analysis-Untergruppe (n = 29.582) um- menden festgestellt. Bei 8 der 10 Durchbruchser-
fasste alle Teilnehmenden, die mindestens 1 Injek krankungen nach Nuvaxovid wurde die Variante
tion erhalten hatten. Die Methodik zur Untersu- B.1.1.7 nachgewiesen.
chung der Sicherheit entsprach derjenigen der Stu-
die 2019nCoV-302. Die Wirksamkeit des Impfstoffes zur Verhinderung
einer symptomatischen leichten, mittelschweren
3.2.2 Erkenntnisse zur Wirksamkeit aus den oder schweren COVID-19-Infektion bei SARS-
Phase 3-Studien CoV-2-seronegativen Teilnehmenden lag für die
Variante B.1.1.7 bei 86,3 % (95 % KI: 71,3 – 93,5) und
3.2.2.1 Studie 2019nCoV-302 bei 96,4 % (95 % KI: 73,8 – 99,5) für Non-B.1.1.7-
Unter den 14.039 Teilnehmenden der PP-EFF wur- Varianten (Post-Hoc-Analyse). Diese Wirksamkeit
de bei 10 mit dem Verum (95 % KI: 3,32; 12,85) und entspricht der in den Zulassungsstudien berechne-
bei 96 mit einem Plazebo geimpften Personen ten Wirksamkeit von Comirnaty (95,0 %) und Spi-
(95 % KI: 45,19 – 89,03) eine PCR-bestätigte sympto- kevax (94,1 %) gegen das Wildvirus.21 Die Wirksam-
matische milde bis schwere Erkrankung mindes- keit gegen die Delta- oder Omikron-Variante konnte
tens 7 Tage nach der 2. Impfung festgestellt. Dies nicht berechnet werden.
entspricht einer klinischen Wirksamkeit von 89,7 %
(95 % KI: 80,2; 94,6) gegen die symptomatische Limitationen der Studie
COVID-19-Erkrankung. Schwere Erkrankungsfälle Die 2019nCoV-302-Studie weist hinsichtlich der Be-
(n = 5) traten nur in der Plazebogruppe auf. Die rechnung der Wirksamkeit Limitationen auf: Die
Wirksamkeit in verschiedenen Untergruppen oder Beobachtungszeit nach der 2. Dosis zur Ermittlung
für verschiedene Varianten für die PP-EFF vermit- der Wirksamkeit erstreckte sich lediglich über einen
telt Tabelle 4.18 Die Wirksamkeit unter allen Teilneh- Zeitraum von 3 Monaten. Es wurde nur bei wenigen
menden mindestens 14 Tage nach der 1. Dosis be- Fällen eine Ganzgenom-Sequenzierung durchge-
trug 83,4 % (95 % KI: 73,6 – 89,5). führt. Aussagen zur Wirksamkeit gegen die Delta-
Charakteristika Anzahl der Ereignisse/Gruppe
Wirksamkeit
Serologisch naive Teilnehmende Nuvaxovid Plazebo (95 % Konfidenzintervall)
n = 7.020 n = 7.019
Varianten
Alle Varianten 10/7.020 96/7.019 89,7 % (80,2 – 94,6)
B.1.1.7 (n = 66) 8/7.020 58/7.019 86,3 % (71,3 – 93,5)
Non-B.1.1.7 (n = 29) 1/7.020 28/7.019 96,4 % (73,8 – 99,5)
Alter
18 – 64 Jahre 9/5.067 87/5.062 89,8 % (79,7 – 95,5)
65 – 84 Jahre 1/1.953 9/1.957 88,9 % (20,2 – 99,7)
Ethnie
Weiß 8/6.625 85/6.635 90,7 % (80,8 – 96,1)
Nicht-Weiß 2/302 8/297 75,7 % (–21,6 – 97,5)
Komorbidität
ja 3/3.117 33/3.143 90,9 % (70,4 – 97,2)
nein 7/3.903 63/3.876 89,1 % (76,2 – 95,0)
Tab. 4 | Wirksamkeit von Nuvaxovid gegen eine milde bis schwere COVID-19-Erkrankung Per Protocol-Efficacy-(PP-EFF-)Gruppe,
Studie 2019nCoV-30218Epidemiologisches Bulletin 7 | 2022 17. Februar 2022 26
oder Omikron-Variante können nicht getroffen wer- 51,9 Fälle pro 1000 Personenjahre (95 % KI:
den. Nur 28 % (n = 1.953, Nuvaxovid-Gruppe) der in 40,9 – 66,0) in der Plazebogruppe. Ab Start der Be-
die Studie aufgenommenen Teilnehmenden waren obachtung 7 Tage nach der 2. Impfung betrug die
≥ 65 Jahre. Aufgrund von selten aufgetretenen CO- Inzidenz in der Nuvaxovid-Gruppe 3,7 Fälle pro
VID-19-Fällen weist die für diese Altersgruppe be- 1000 Personenjahre (95 % KI: 1,8 – 7,4), die Inzidenz
rechnete Wirksamkeit ein sehr weites Konfidenzin- in der Plazebogruppe 34,6 Fälle pro 1000 Personen-
tervall auf. jahre (95 % KI: 22,3 – 53,6). Die klinische Wirksam-
keit 7 Tage nach der 2. Impfung wurde mit 89,3 %
3.2.2.2 Studie 2019nCoV-301 (95 % KI: 81,6 – 93,8) angegeben.
Unter den 25.452 Teilnehmenden der PP-EFF-Grup-
pe wurde bei 14 Personen mit Nuvaxovid (95 % KI: Limitationen der Studie
3,32 – 12,85) und bei 63 Personen mit Plazebo (95 % Für die finale Analyse der Wirksamkeit erfolgte die
KI: 45,19 – 89,03) eine PCR-bestätigte symptomati- Beobachtung nach 2. Impfung nur über einen Zeit-
sche milde bis schwere Erkrankung mindestens 7 raum von 3 Monaten. Die Studie wurde in einem
Tage nach der 2. Impfung festgestellt.19 Die Inzidenz Zeitraum durchgeführt, in dem bereits weitere
in der Nuvaxovid-Gruppe betrug 3,3 Fälle pro 1000 Impfstoffe gegen COVID-19 unter einer Notfallzu-
Personenjahre (95 % KI: 1,6 – 6,9), die Inzidenz in lassung zur Verfügung standen. Aus diesem Grund
der Plazebogruppe 34,0 Fälle pro 1000 Personenjah- konnten weniger Teilnehmende im Alter von ≥ 65
re (95 % KI: 20,7 – 55,9) (p < 0,001). Dies entspricht Jahren rekrutiert werden. Die Fallzahl in dieser Al-
einer klinischen Wirksamkeit von 90,4 % (95 % KI: tersgruppe reichte nicht aus, um valide Aussagen
82,9 – 94,6). zur Wirksamkeit in dieser Gruppe treffen zu kön-
nen. Das Risiko der älteren Teilnehmenden wurde
Alle Fälle in der Nuvaxovid-Gruppe hatten einen durch Bildung einer Untergruppe von Teilnehmen-
milden Verlauf, während in der Plazebogruppe 10 den mit einem hohen COVID-19-Risiko infolge ho-
moderate Fälle und 4 schwere Fälle auftraten. Die hen Alters, Begleiterkrankungen oder besonderer
Wirksamkeit ausschließlich gegen einen schweren Lebens- oder Arbeitsumstände näherungsweise be-
Verlauf einer COVID-19-Erkrankung betrug in der stimmt (s. Tab. 5). Ferner baten mehr Teilnehmende
PP-EFF 100 % (95 % KI: 34,6 – 100) (Post-hoc-Analy- in der Plazebogruppe als in der Nuvaxovid-Gruppe
se). Bei Teilnehmenden in der Gruppe mit hohem der PP-EFF-Gruppe um Entblindung, weil sie auf-
Risiko für einen schweren Verlauf wurde eine Wirk- grund von wenigen begleitenden Impfreaktionen
samkeit von 91,0 % (95 % KI: 83,6 – 95,0) bezüglich antizipierten, in der Plazebogruppe zu sein. Es
des primären Endpunktes berechnet. konnten keine Aussagen zur Wirksamkeit des Impf-
stoffes gegen die Delta- oder Omikron-Variante ge-
Nasenabstriche zur Ganzgenom-Sequenzierung troffen werden.
wurden bei 61 von 77 Fällen mit PCR-bestätigten
SARS-CoV-2-Infektionen entnommen. Von diesen 3.2.3 Vergleich von Wirksamkeitsdaten zu
wurden bei 48 von 61 Variants of Concern (VOC) Nuvaxovid und mRNA-Impfstoffen
oder Variants of Interest (VOI) detektiert. Die klini- Nuvaxovid, Comirnaty und Spikevax wiesen ver-
sche Wirksamkeit gegen die Alpha-Variante betrug gleichbare klinische Wirksamkeiten gegen CO-
93,6 % (95 % KI: 81,7 – 97,8) (Post-hoc-Analyse), die- VID-19-Erkrankungen durch das Wildvirus bzw.
jenige gegen jegliche VOC oder VOI 92,6 % (95 % non-VOC/non-VOI und die Alpha-Variante auf (s.
KI: 83,6 – 96,7). Die Wirksamkeit gegen milde bis Tab. 6).
schwere Erkrankungen stratifiziert nach Untergrup-
pe oder Variante ist für die PP-EFF-Gruppe in Tabel- 3.2.4 Zusammenfassung zur klinischen
le 5 zusammengefasst.19 Wirksamkeit von Nuvaxovid
Die Antikörper- und T-Zell-Antworten werden durch
In der Full-Analysis-Untergruppe betrug die CO- das Matrix-M-Adjuvans verstärkt. Es wurde eine kli-
VID-19-Inzidenz in der Nuvaxovid-Gruppe 21,2 Fälle nische Wirksamkeit gegen den in den Studien defi-
pro 1000 Personenjahre (95 % KI: 16,2 – 27,7) und nierten kombinierten klinischen Endpunkt (mildeEpidemiologisches Bulletin 7 | 2022 17. Februar 2022 27
Charakteristika Anzahl der Ereignisse/Gruppe
Wirksamkeit
Serologisch naive Teilnehmende Nuvaxovid Plazebo (95 % Konfidenzintervall)
n = 17.312 n = 8.140
Varianten
Alle Varianten 14/17.312 63/8.140 90,4 % (82,9 – 94,6)
VOC/VOI (48/61)1 (insgesamt) 7/17.312 41/8.140 92,6 % (83,6 – 96,7)
VOC Alpha (31/61) 93,6 % (81,7 – 97,8)
Keine Angaben Keine Angaben
(post-hoc)
Non VOC/VOI (13/61) 0/17.312 13/8.140 100,0 % (85,8 – 100,0)
Alter
18 – 64 Jahre 12/15.264 61/7.194 91,5 % (84,2 – 95,4)
65 – 84 Jahre Keine Angaben Keine Angaben Keine Angaben
Ethnie 1
Weiß 12/13.140 48/6.184 89,4 % (80,0 – 94,4)
Schwarz 0/1.893 7/905 100,0 % (67,9 – 100,0)
Nicht-Weiß 2/4.068 14/1911 93,6 % (71,7 – 98,5)
Ethnie 2
Hispano-/Lateinamerikanisch 8/3.733 11/1.751 67,3 % (18,7 – 86,8)
Nicht Hispano-/Lateinamerikanisch 6/13.538 52/6.379 95,1 % (88,5 – 97,9)
Komorbidität
ja 7/8.109 34/3.910 90,8 % (79,2 – 95,9)
nein 7/9.203 29/4.230 89,9 % (77,1 – 95,6)
Allgemein hohes Risiko COVID-192 13/16.493 62/7.737 91,0 % (83,6 – 95,0)
Schwerer Verlauf COVID-19 100 % (34,6 – 100)
Keine Angaben Keine Angaben
(post-hoc)
Tab. 5 | Wirksamkeit von Nuvaxovid gegen eine milde bis schwere COVID-19-Erkrankung (Per Protocol-Efficacy-(PP-EFF-)Gruppe,
Studie 2019nCOV-301)19
1 Es wurde bei 61 von 77 Fällen eine Ganzgenom-Sequenzierung eines PCR-bestätigten SARS-CoV-2 vorgenommen.
48 von 61 Proben ergaben eine Variant of Concern (VOC)/Variant of Interest (VOI), bei 13 Proben wurden andere Varianten
detektiert. Bei 31 Proben wurde die Variante Alpha nachgewiesen.
2 Teilnehmende im Alter von ≥ 65 Jahren, Teilnehmende jeden Alters mit chronischen Begleiterkrankungen oder erhöhtem
COVID-19-Risiko aufgrund besonderer Lebens- oder Arbeitsumstände
bis schwere COVID-19-Erkrankung) von rund 90 % Wirksamkeit gegen eine COVID-19-assoziierte Hos-
berechnet. Eine hohe klinische Wirksamkeit konnte pitalisierung oder Intensivbehandlung liegen noch
auch bei Personen mit Begleiterkrankungen nach- nicht vor.
gewiesen werden (90.8 % (95 % KI: 79,2 – 95,9)).
Die Wirksamkeit gegen den klinischen Endpunkt Die Berechnung der klinischen Wirksamkeit in der
speziell in einer Untergruppe mit Personen mit ei- Phase 2a/b- und den Phase 3-Studien erfolgte unter
nem hohem Risiko für eine COVID-19-Erkrankung vornehmlicher Alpha- und Beta-Variantenzirkula
(definiert als Alter ≥ 65 Jahre und/oder chronische tion. Eine geringere klinische Wirksamkeit wurde in
Begleiterkrankungen und/oder hohes arbeitsbe- Südafrika gegen die Beta-Variante festgestellt. Es lie-
dingtes Risiko und/oder durch besondere Lebens- gen keine Daten zur klinischen Wirksamkeit gegen
umstände) betrug 91 % (95 % KI: 83,6 – 95,0). Die COVID-19-Erkrankungen durch die Delta- oder
klinische Wirksamkeit gegen einen schweren Ver- Omikron-Variante vor. Die vorgestellten Daten zei-
lauf einer COVID-19-Erkrankung (unter Berück- gen Limitationen hinsichtlich der Einschätzung der
sichtigung verschiedener medizinischer Parameter klinischen Wirksamkeit gegen die milde bis schwe-
oder Symptome) wurde in einer Post-Hoc-Analyse re COVID-19-Erkrankung in der Altersgruppe der
mit 100 % (95 % KI: 34,6 – 100) angegeben, aller- ≥ 65-Jährigen. Immunologische Studiendaten las-
dings aufgrund der geringen Fallzahl mit weitem sen allerdings vermuten, dass der Impfstoff auch
Konfidenzintervall. Daten zur Einschätzung derEpidemiologisches Bulletin 7 | 2022 17. Februar 2022 28
NVX Studie NVX Studie
Comirnaty Spikevax
2019nCoV-302 2019nCoV301
Klinische Wirksamkeit gegen COVID-19-Erkrankung
Wildvirus-/non-VOC-, non-VOI-Zulassungsstudien 96,4 % 100 % 95 % 94,1 %
(95 % Konfidenzintervall) (73,8 – 99,5) (85,8 – 100) (90,3 – 97,6)22 (1) (89,3 – 96,8)23 (2)
Alpha B.1.1.7 86,3 % 93,6 % 92 % (88–95)24 (3)
(95 % Konfidenzintervall) (71,3 – 93,5) (81,7 – 97,8) 97,0 % (96,7–97,2)25 (4)
Tab. 6 | Vergleich der klinischen Wirksamkeit von Nuvaxovid mit mRNA-Impfstoffen gegen COVID-19-Erkrankung
1 Zulassungsstudie Comirnaty: Personen ab 16 Jahre, 42,3 % ≥ 55 Jahre
2 Zulassungsstudie Spikevax: Personen ab 18 Jahre, 24,8 % ≥ 65 Jahre
3 Bevölkerungsstudie, Israel: Personen ab 16 Jahre, Median 45 Jahre
4 Surveillancedaten, Israel: Personen ab 15 Jahre
für diese Altersgruppe eine robuste Antikörperreak- ren insgesamt selten und traten nach der 1. Impfung
tion hervorruft. etwa gleich häufig in der Nuvaxovid-Gruppe wie in
der Plazebogruppe auf. Nach der 2. Impfung wur-
3.2.5 Erkenntnisse zur Sicherheit aus den den sie häufiger in der Nuvaxovid-Gruppe beobach-
Phase 3-Studien tet (6,8 % versus 1,4 %). Fieber zwischen 39° und
40° C trat bei 0,4 % und 0,6 % der Teilnehmenden
3.2.5.1 Studie 2019nCoV-302 nach der 1. und 2. Dosis mit Nuvaxovid auf.
Lokale Impfreaktionen innerhalb von 7 Tagen nach
Impfung wurden häufiger in der Nuvaxovid-Gruppe Schwere Impfreaktionen innerhalb der ersten 7
als in der Plazebogruppe dokumentiert (59,3 % ver- Tage wurden bei 3 Personen aus der Nuvaxo-
sus 20,9 %).18,26 Nach der 2. Impfung traten sie in vid-Gruppe beobachtet. Bei 2 Personen (1-mal nach
der Nuvaxovid-Gruppe deutlich häufiger auf (80,2 % der 1. Impfstoffdosis und 1-mal nach der 2. Impf-
versus 17,0 %). Besonders häufig wurden eine Dru- stoffdosis) wurde Fieber von >40°C dokumentiert.
ckempfindlichkeit und Schmerzen an der Einstich- Bei einer dritten Person wurde eine SARS-CoV-2-
stelle angegeben. Die meisten lokalen Impfreaktio- Infektion am Tag der Impfung diagnostiziert. Fünf
nen waren mild bis moderat und im Mittel von kur- Tage später musste diese Person hospitalisiert wer-
zer Dauer (24 – 48h). Grad 3-Reaktionen traten nach den und es traten im weiteren Verlauf Erbrechen,
der 2. Impfung häufiger auf (1,1 % versus 5,2 %). Lo- Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit, Muskelschmer-
kale Impfreaktionen traten bei jüngeren Teilneh- zen, Krankheitsgefühl und Gliederschmerzen auf.
menden im Alter von 18 – 64 Jahren häufiger auf als Es wurde nicht dargelegt, ob die Beschwerden mög-
bei älteren Teilnehmenden ≥ 65 Jahre. licherweise durch die Impfung verstärkt worden
waren.18
Nach der 1. Impfung kam es bei 47,6 % der Teilneh-
menden innerhalb von 7 Tagen zu systemischen Unerwünschte impfstoffbezogene Wirkungen in-
Impfreaktionen in der Nuvaxovid-Gruppe (37,9 % in nerhalb von 28 Tagen nach Impfung kamen insge-
der Plazebogruppe). Nach der 2. Impfung wurden samt häufiger in der Nuvaxovid-Gruppe als in der
diese in der Nuvaxovid-Gruppe häufiger beobachtet Plazebogruppe vor (10,9 % vs. 4,6 %). Hier wurde
als nach der 1. Impfung (64,6 % vs. 47,6 %) und la- bei den älteren Teilnehmenden ab einem Alter von
gen auch deutlich über dem Wert der Plazebogrup- 65 Jahren in der Nuvaxovid-Gruppe häufiger über
pe (30,8 %). Besonders häufig wurden Kopfschmer- einen nach der Impfung aufgetretenen Hypertonus
zen, Muskelschmerzen und Abgeschlagenheit ange- berichtet.
geben. Die Impfreaktionen waren mild bis moderat
und im Allgemeinen nach 24 – 48h wieder abge- Etwa zu gleichen Anteilen in der Nuvaxovid-Gruppe
klungen. Auch hier traten die Impfreaktionen bei wie in der Plazebogruppe wurden SAEs (1,0 % vs.
den jüngeren Teilnehmenden häufiger auf. Ausge- 0,8 %), behandlungsbedürftige unerwünschte Er-
prägtere systemische Impfreaktionen (Grad 3) wa- eignisse (3,8 % vs. 3,9 %), Impfereignisse, die zu ei-Epidemiologisches Bulletin 7 | 2022 17. Februar 2022 29
ner Unterbrechung der Impfserie oder zu einem Ausgeprägtere systemische Impfreaktionen (Grad 3)
Ausstieg aus der Studie führten (0,3 % vs. 0,3 %, traten vermehrt in der Nuvaxovid-Gruppe (2,4 %
bzw. 0,2 % vs. 0,2 %) und AESI (0,1 % vs. 0,3 %) hin- nach der 1. Dosis; 12,1 % nach der 2. Dosis) im Ver-
sichtlich einer immunvermittelten Reaktion (< 0,1 % gleich zur Plazebogruppe (2,1 % nach der 1. und 2.
vs. 0,1 %) beobachtet.18 Es traten keine Anaphylaxien Dosis) auf. Die mediane Dauer der Reaktionen be-
auf. Ein Guillain-Barré-Syndrom oder eine impfstof- trug 1 Tag.19
finduzierte Thrombose mit Thrombozytopenie
(TTS) wurden nicht dokumentiert.26 Ein Fall einer Weitere innerhalb von 28 Tagen nach Impfung ge-
Myokarditis in der Nuvaxovid-Gruppe wurde als po- meldete unerwünschte Ereignisse traten etwas häu-
tenziell mit der Impfung assoziiert eingestuft. Die figer in der Nuvaxovid-Gruppe (16,3 %) als in der
Myokarditis trat 3 Tage nach der 2. Impfung auf und Plazebogruppe (14,8 %) auf. Die Verteilung von
wurde als möglicherweise immunvermittelte Er- SAEs, AESI, PIMMC sowie Todesfällen war zwi-
krankung eingeordnet. schen beiden Studienarmen annähernd gleich.
Zwei aufgetretene schwere Ereignisse (Angioödem
Drei Todesfälle (2 in der Nuvaxovid-Gruppe und 1 in und Entzündung des zentralen Nervensystems)
der Plazebogruppe) wurden als nicht impfstoffbezo- wurden als impfstoffbezogen eingestuft.26 Es wur-
gen eingestuft.26 den weder Anaphylaxien, impfstoffassoziierte ver-
stärkte COVID-19-Erkrankungen noch ein Guillain-
3.2.5.2 Studie 2019nCoV-301 Barré-Syndrom beobachtet. Signale hinsichtlich ei-
Innerhalb der ersten 7 Tage nach Impfung aufgetre- ner impfstoffinduzierten Myokarditis oder Perikar-
tene lokale oder systemische Impfreaktionen waren ditis oder eines TTS traten während der kurzen
zumeist mild bis moderat im Verlauf und im Allge- Nachbeobachtungszeit nicht auf.
meinen nach wenigen Tagen abgeklungen.19 Sie tra-
ten häufiger in der Nuvaxovid- als in der Plazebo- Insgesamt kam es im Verlauf der Studie zu 14 To-
gruppe auf. Dies galt sowohl für die 1. als auch für desfällen (9 in der Nuvaxovid-Gruppe und 5 in der
die 2. Impfung. Lokalreaktionen wurden nach der Plazebogruppe). Kein Todesfall wurde mit der Imp-
1. Impfung bei 58,0 % der Teilnehmenden in der Nu- fung in Verbindung gebracht.26
vaxovid-Gruppe und bei 21,1 % in der Plazebogruppe
beobachtet. Nach der 2. Impfung traten lokale Reak- 3.2.6 Zusammenfassung zur Sicherheit von
tionen bei 78,9 % in der Nuvaxovid-Gruppe und bei Nuvaxovid
21,7 % der Plazebogruppe auf. Besonders häufig Der Impfstoff Nuvaxovid weist eine hohe Reaktoge-
wurden Schmerzen angegeben. Sie klangen im All- nität auf. Nach Gabe der 2. Impfstoffdosis wurde im
gemeinen nach 2 Tagen ab. Ausgeprägtere Lokalre- Vergleich zur 1. Impfstoffdosis eine höhere Reakto-
aktionen (Grad 3) waren insgesamt selten, jedoch genität beobachtet. Impfreaktionen waren überwie-
häufiger in der Nuvaxovid-Gruppe (1,1 % für die 1. gend mild bis moderat und im Mittel von kurzer
Dosis; 6,7 % für die 2. Dosis) als in der Plazebogrup- Dauer (< 3 Tagen). Impfreaktionen traten insgesamt
pe (< 1 % für die 1. und 2. Dosis). Systemische unter älteren Teilnehmenden ≥ 65 Jahre mit gerin-
Impfreaktionen innerhalb von 7 Tagen wurden nach gerer Intensität und Häufigkeit auf als unter jünge-
der 1. Impfung bei 47,7 % der Teilnehmenden der ren Studienteilnehmern. Aus den Zulassungsstu
Nuvaxovid-Gruppe im Vergleich zu 40,0 % in der dien ergaben sich keine Sicherheitsbedenken hin-
Plazebogruppe dokumentiert. Nach der 2. Impfung sichtlich schwerer unerwünschter Wirkungen nach
traten sie bei 69,5 % der Teilnehmenden der Nu- Impfung mit Nuvaxovid. Hinsichtlich der Myokar-
vaxovid-Gruppe sowie bei 35,9 % der Teilnehmen- ditis besteht eine erhöhte Aufmerksamkeit seitens
den der Plazebogruppe auf. Die häufigsten systemi- der EMA. Die Nachverfolgung der Studienteilneh-
schen Impfreaktionen waren Kopf- und Muskel- menden zur Frage der Impfstoffsicherheit wird
schmerzen sowie Müdigkeit. Das Auftreten von Fie- über einen Zeitraum von einem bzw. zwei Jahren
ber jeglichen Schweregrades wurde insgesamt nach der 2. Impfung fortgeführt.18,19 Ferner sind wei-
selten dokumentiert (< 0,1 %) und war gleich über tere Studien zur Sicherheit des Impfstoffes geplant.
die beiden Gruppen und Impfstoffdosen verteilt.Epidemiologisches Bulletin 7 | 2022 17. Februar 2022 30
4. Verzerrungsrisiko in den Studienlimitationen. Des Weiteren herrschen
Phase 3-Studien schwere bzw. sehr schwere Bedenken bzgl. der Di-
Das Verzerrungsrisiko (risk of bias) wurde mit dem rektheit und Übertragbarkeit der Studienevidenz
Revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials vor. Die mangelnde Übertragbarkeit ist zum einen
(RoB 2)27 für alle priorisierten Endpunkte in beiden auf die derzeit vorherrschende Virusvariante Omik-
Studien bewertet. ron zurückzuführen, welche einen reduzierten Wir-
kungseffekt erwarten lässt.17 Zum anderen liegen
In der Gesamteinschätzung wurde das Verzerrungs- hinsichtlich der Altersgruppe ≥ 65 Jahre, die ein be-
risiko für die Wirksamkeitsendpunkte „CO- sonders hohes Risiko einer schweren Erkrankung
VID-19-Erkrankung (mild bis schwer)“, „schwere aufweist, lediglich Daten mit weiten Konfidenzin-
COVID-19-Erkrankung“ und „COVID-19 Hospitali- tervallen oder keine Daten vor. Darüber hinaus sind
sierung“ als „high“ eingeschätzt. Dies ist vorwie- die ermittelten Effekte für die Endpunkte „schwere
gend darauf zurückzuführen, dass in einer der bei- COVID-19-Erkrankung“ und „COVID-19-Hospitali-
den Studien18 deutliche Unterschiede in der ermit- sierung“ aufgrund dieser in der Studie selten aufge-
telten Vakzine-Effektivität (VE) zwischen der inten- tretenen Ereignisse (sehr) unpräzise.
tion-to-treat und per-protocol Analyse ermittelt
wurden. Diese Unterschiede lassen auf Abweichun- Für die Sicherheitsaspekte wurde das Vertrauen in
gen bzgl. der intendierten Interventionen oder mög- die Evidenz für lokale und systemische Reaktionen
licherweise auf Protokollverletzungen schließen, nach der 2. Impfstoffdosis sowie für SAEs und AE-
die in der gewählten Analyse nicht ausreichend ad- SIs beurteilt. Das Vertrauen in die vorliegende Evi-
ressiert wurden. In der zweiten bewerteten Studie19 denz hinsichtlich des Endpunktes der lokalen Reak-
waren die Abweichungen zwischen den Studienar- togenität wurde als „low“ bewertet, das Vertrauen
men nicht ausgeglichen, wodurch sich vermuten hinsichtlich der systemischen Reaktogenitätsend-
lässt, dass Abweichungen aufgrund des unverblin- punktes als „moderate“. Für beide Endpunkte beste-
deten Studienpersonals, das die Impfungen verab- hen schwere Bedenken bzgl. der Übertragbarkeit
reichte, verursacht werden konnte. Für die Sicher- der Studienevidenz, so ist in den älteren Altersgrup-
heitsendpunkte wurde das Verzerrungsrisiko als pen ein abweichendes Reaktogenitätsprofil zu er-
„moderate/some concern“ für lokale und systemi- warten. Das Vertrauen in SAEs wurde mittels GRA-
sche Reaktionen und als „high“ für SAEs und AESIs DE als „very low“ bewertet. Dies ist sowohl auf Be-
eingeschätzt. Die Bedenken für SAEs und AESIs be- denken bzgl. der in Kapitel 4 aufgeführten Studien-
ziehen sich auf Dunkle et al.,19 die gemäß Studien- limitationen durch Verzerrungsrisiken als auch
bericht eine mögliche Doppelzählung der uner- bzgl. der Übertragbarkeit der Evidenz auf die älteren
wünschten Ereignisse nicht ausschließen konnten. Altersgruppen („indirectness“) und weite Konfiden-
Details zu den beschriebenen und weiteren Beden- zintervalle aufgrund der geringen Fallzahl („impre-
ken je Endpunkt und Studie finden sich im Anhang. cision“) zurückzuführen. Für die Bewertung der
AESIs wurde in „PIMMC“ und „COVID-19-related
AESIs“ unterschieden. Bei beiden Endpunkten wird
5. Vertrauenswürdigkeit der Evidenz das Vertrauen in die Evidenz jedoch als „very low“
Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz bzw. Sicher- eingeschätzt. Auch hier wurde das Vertrauen auf-
heit in die einzelnen Effektschätzer wurde bezogen grund der in Kapitel 4 aufgeführten Studienlimita-
auf Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffes für tionen, der mangelnden Übertragbarkeit und der
jeden priorisierten Endpunkt gemäß der GRA- Ungenauigkeit der ermittelten Effekte durch die
DE-Methodik bestimmt (siehe Anhang). Für die kleinen Fallzahlen herabgestuft.
Endpunkte „COVID-19-Erkrankung (mild bis
schwer)“, „schwere COVID-19-Erkrankung“ und
„COVID-19 Hospitalisierung“ wurde die Vertrau-
enswürdigkeit der Evidenz als „very low“ bewertet.
Die Herabstufung erfolgte unter anderem aufgrund
der in Abschnitt 4 (Verzerrungsrisiko) dargestelltenEpidemiologisches Bulletin 7 | 2022 17. Februar 2022 31
6. Impfung bestimmter Personengruppen 6.3 Schwangere und Stillende
mit Nuvaxovid Schwangerschaft stellte für die Teilnahme in den
Zulassungsstudien für Nuvaxovid ein Ausschluss-
6.1 Personen ≥ 65 Jahre kriterium dar. Der Hersteller plant derzeit keine
In den beiden Phase 3-Zulassungsstudien betrug Studien mit schwangeren Frauen.28
die Anzahl von Personen ≥ 65 Jahre n = 2.048
(11,8 %) bzw. n = 1.953 (27,9 %). In der 2019nCOV- Die Anwendung von Nuvaxovid während der
302 Studie18 erwies sich der Impfstoff in dieser Al- Schwangerschaft und Stillzeit wird aufgrund feh-
tersgruppe mit einer VE von 89 % als sehr wirksam lender Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des
gegen den kombinierten Endpunkt „leichte, mittel- Impfstoffs und des enthaltenen Adjuvans Matrix-M
schwere oder schwere COVID-19-Erkrankungen“, zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen. Mit den
mit allerdings breitem Konfidenzintervall (95 % KI: zugelassenen mRNA-Impfstoffen stehen andere
20 – 100 %). Für die Zulassungsstudie 2019nCoV- von der STIKO empfohlene COVID-19-Impfstoffe
301 wurden ältere Personen im Alter von ≥ 65 Jahren zur Verfügung, die in der Schwangerschaft und
rekrutiert, allerdings reichte der Stichprobenum- Stillzeit eingesetzt werden können. Eine Impfung
fang von n = 2.048 in dieser Altersgruppe aufgrund mit Nuvaxovid in der Schwangerschaft und Stillzeit
des zur Zeit der Rekrutierung bereits begonnenen kann jedoch in Einzelfällen erwogen werden, wenn
Impfprogramms gegen COVID-19 in den USA und bei einer Schwangeren oder Stillenden eine pro-
Mexiko nicht aus, um eine Schätzung der VE zu er- duktspezifische, medizinische Kontraindikation ge-
möglichen.19 Weitere Daten von Studien zur Wirk- genüber mRNA-Impfstoffen besteht. Eine akziden-
samkeit des Impfstoffs für diese Altersgruppe nach tielle Impfung in der Schwangerschaft ist keine In-
Einführung des Impfstoffes liegen noch nicht vor. dikation für einen Schwangerschaftsabbruch.
Bei den älteren Teilnehmenden im Alter von 60 – 84
Jahren der Phase 2-Studie in Australien und den 6.4 Personen mit einer Immundefizienz
USA (n = 583, 45,4 %)16 war im Vergleich zu den Teil- Die Wirksamkeit und Sicherheit von Nuvaxovid
nehmenden im Alter von 18 – 59 Jahren eine etwa wurden bei Personen mit Immundefizienz bislang
halb so große Immunantwort am Tag 35 zu beob- noch nicht untersucht. So liegen keine Daten über
achten, die Serokonversionsraten waren jedoch ver- das Ansprechen auf eine primäre Impfserie beste-
gleichbar. Diese immunologischen Studiendaten hend aus 2 (standardmäßig) oder 3 Impfstoffdosen
lassen vermuten, dass der Impfstoff in dieser Alters- (erweitert) von Nuvaxovid bei immundefizienten
gruppe eine robuste Antikörperreaktion hervorruft. Personen mit einer relevanten Einschränkung der
Impfreaktionen traten insgesamt unter älteren Teil- Impfantwort vor.
nehmenden ≥ 65 Jahre mit geringerer Intensität und
Häufigkeit auf. Darüber hinaus ergaben sich aus den Trotz einer derzeit limitierten Datenlage können
Zulassungsstudien keine Sicherheitsbedenken hin- immundefiziente Patienten, die eine produktspezi-
sichtlich schwerer unerwünschter Wirkungen nach fische, medizinische Kontraindikation gegenüber
Impfung mit Nuvaxovid bei älteren Personen. COVID-19-Impfstoffen aufweisen oder die auf die
bisher verfügbaren Impfstoffe keine messbare Im-
6.2 Kinder und Jugendliche < 18 Jahre munantwort gegen SARS-CoV-2 entwickelt haben,
Es liegen noch keine Daten für Kinder und Jugend- mit Nuvaxovid geimpft werden.
liche im Alter bis 17 Jahren vor. Der Impfstoff ist der-
zeit für diese Altersgruppe nicht zugelassen. Eine
Anwendung des Impfstoffs für Kinder und Jugend- 7. Koadministration von Nuvaxovid mit
liche < 18 Jahren wird zu diesem Zeitpunkt von der anderen Impfstoffen
STIKO nicht empfohlen.
7.1 Influenza-Impfstoffe
Aktuell werden in einer Studie Daten zur Sicher- Eine Untergruppe der Teilnehmenden der Studie
heit- und Immunogenität in der Altersgruppe der COV-302 (n = 431) erhielt parallel zur Injektion des
< 18-Jährigen erhoben.28 Impfstoffes Nuvaxovid oder eines Plazebos eine In-Epidemiologisches Bulletin 7 | 2022 17. Februar 2022 32
fluenza-Impfung in den anderen Deltamuskel.20 gab eine klinische Wirksamkeit von 74,8 % (95 %
Von den 431 in diese Substudie aufgenommen Per- KI: –19,7 – 94,7) gegen eine COVID-19-Erkrankung,
sonen erhielten 217 Personen Nuvaxovid und 214 in der Altersgruppe der 18 – 64-Jährigen betrug die
Personen ein Plazebo jeweils zusammen mit der In- Wirksamkeit 87,5 % (95 % KI: –0,2 – 98,4). Gegen
fluenza-Impfung. Der Altersmedian in der Sub- die Alpha-Variante (B.1.1.7) wurde eine klinische
gruppe betrug 39 Jahre, 6,7 % der Teilnehmenden Wirksamkeit von 80,6 % (95 % KI: 13,3 – 95,7) für die
waren ≥ 65 Jahre, 27,1 % wiesen mindestens eine Be- Influenza-Subgruppe berechnet.
gleiterkrankung auf. Personen im Alter von 18 – 64
Jahren erhielten einen quadrivalenten, zellkulturba- Hinsichtlich der Immunogenität gegen Influenza
sierten, inaktivierten Impfstoff (n = 402), Personen wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen
im Alter von 65 Jahren und älter einen trivalenten, den Baseline geometric mean-(GM-)Titern im HHT
mit MF59 adjuvantierten, inaktivierten Influenza- und den geometric mean fold rise-(GMFR-)Titern bei
Impfstoff (n = 29). Die Immunogenität wurde an- Teilnehmenden mit Influenza-Impfung und Nu-
hand eines Influenza-Hämagglutinationshemm vaxovid-Impfung im Vergleich zu Teilnehmenden
tests (HHT) und eines ELISA zur Messung der mit Influenza-Impfung und Plazebo festgestellt.
IgG-Antikörper gegen das Spikeprotein untersucht.
Die Immunogenität wurde bei denjenigen unter- Die Ergebnisse bezogen auf die Immunogenität ge-
sucht, die 2 Injektionen des Nuvaxovid-Impfstoffs gen SARS-CoV-2 in den verschiedenen Gruppen
erhalten hatten und bei denen eine Probe am Tag sind in Tabelle 7 dargestellt. Es ergab sich ein signi-
der 1. Impfung und mindestens an einem weiteren fikanter Unterschied zwischen den GM Anti-Spike-
Tag abgenommen worden war (Per-Protocol- IgG ELISA Units zwischen den beiden Gruppen mit
Immunogenicity-Gruppe ; n = 359). 386 der Teilneh- Nuvaxovid-Impfung mit oder ohne Influenza-Imp-
menden waren in der PP-EFF-Gruppe integriert. fung. Ein Unterschied in den Serokonversionsraten
wurde nicht festgestellt. Ob diese Unterschiede auf-
Hinsichtlich der Reaktogenität sollten von den Teil- grund einer gegenseitigen Beeinflussung der Imp-
nehmenden der Reaktogenitätsgruppe (n = 404) die fungen oder aufgrund der nicht randomisierten
Impfreaktionen bezüglich der Impfung von Nu- Verteilung der Teilnehmenden aufgetreten waren,
vaxovid oder Plazebo bewertet werden. Es wurden ist nicht klar.
Vergleiche zwischen der Influenza-Subgruppe und
der Hauptuntersuchungsgruppe ohne Influenza- Personen im Alter von ≥ 65 Jahren wiesen nume-
Impfung vorgenommen. risch niedrigere GM ELISA Units und GMFRs,
nicht jedoch niedrigere Serokonversionsraten auf.
Bei 2 von 191 Teilnehmenden des Nuvaxovid- Allerdings war diese Gruppe sehr klein, so dass
Studienarmes bzw. 8 von 195 Teilnehmenden in der valide Angaben zur Immunogenität der Kombina
Plazebogruppe wurde eine bestätigte COVID-19- tion eines trivalenten Influenza-Impfstoffs mit Nu-
Erkrankung festgestellt. Eine Post-Hoc-Analyse er- vaxovid nicht möglich sind.
Nuvaxovid plus Plazebo plus Nuvaxovid Plazebo
Influenza-Impfung Influenza-Impfung
n (%) n (%) n (%) n (%)
Tag 35
Anzahl 178 181 414 417
GM ELISA Unit 31.236 116 44.678 113
(95 % KI) (26.296; 37.105) (106; 126) (40.352; 49.468) (107; 120)
GMFR (95 % KI) 269 (221; 326) 1,0 (1,0; 1,1) 398 (359; 443) 1,0 (1,0; 1,1)
SCR (%) (95 % KI) 97,8 (94,3; 99,4) 0,6 (0; 3,0) 99,0 (97,5; 99,7) 0,7 (0,1; 2,1)
Tab. 7 | Anti-Spike-Protein IgG – Immunantworten nach Studiengruppe
GM = Geometric Mean; GMFR = Geometric Mean Fold Rise, gegenüber Tag 0; SCR = Serokonversionsraten; KI = KonfidenzintervallSie können auch lesen
