Zink und Immunsystem oder was Casanova wusste und woran der Simplicissimus erkrankte - Lothar Rink - VFED
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Institute of Immunology
Zink und Immunsystem
oder
was Casanova wusste und woran der
Simplicissimus erkrankte
Lothar Rink
Institut für Immunologie
Institute of Immunology Universitätsklinikum
Institute of Immunology Einflüsse auf das Immunsystem
Institute of Immunology
Zinkmangel
WHO World Health Report 2002
Institute of Immunology
Zinkmangel in Industrieländern
Schwerer Zinkmangel
• 1-13% in Europa und Nordamerika [Brown et al. Food Nutr. Bull. 2001]
Latenter Zinkmangel
• >50% der Alten [Haase et al. Biogerontology 2006]
• Kinder, Teenager und Frauen [Ibs & Rink Humana Press 2004]
Sekundärer Zinkmangel
• Alkoholismus, Diabetes, Entzündliche Darmerkrankungen,
Niereninsuffizienz usw. [Maret & Sandstead J. Trace Elem. Med. Biol. 2006]
Institute of Immunology
Zinkmangel in Deutschland
Gesamtbevölkerung
• 32% der Männer und 21% der Frauen erreichen nicht die
empfohlene Tagesmenge [Nationale Verzehrstudie II 2008]
Alte Menschen (65-80 Jahre)
• 44% der Männer und 27% der Frauen erreichen nicht die
empfohlene Tagesmenge [Nationale Verzehrstudie II 2008]
• >75% der Alten Menschen sind im Zinkmangel, wenn man die Aufnahmeempfehlungen
der EFSA zu Grunde legt
Institute of Immunology
Altersabhängigkeit vom Serumzink
Hajo Haase
Normal value (11-18 µM)
Serum zinc
Subclinical zinc deficiency
Clinical zinc deficiency
20 30 40 50 60 70 80
Age [years]
Haase & Rink BiuZ 2010
Institute of Immunology
Homöostase des Immunsystems
Infektionen Autoimmun-
Tumore krankheiten
Institute of Immunology
Anti-entzündliche oder immunsuppressive Medikamente
AID
Infektionen Transplantat-
Tumore abstossung
Institute of Immunology
Zinkmangel
AID
Infektionen Transplantat-
Tumore abstossungInstitute of Immunology
Gestörte Immunfunktion bei alten Menschen
Gewebe
Reduzierte
Hilfe für den
Entzündungsfördernd
Immunglobulin-
klassenwechsel
IL-1
IL-6 Th1 IFN-g B
TNF-a
IFN-a
APC
IL-10 Gesteigerte
Inhibition unspezifische
B-Zell-Aktivierung
Förderung der IL-4
TH2-Antwort
Th2
Rink & Dahlhoff, Molekulare Medizin, Springer 2004Institute of Immunology
Zinkmessung nach Zinkgabe
bei alten Menschen
Laura Kahmann
Serumzink Intrazelluläres Zink
14 0,30
*
12
0,25
Zinc concentration ( nM)
10
0,20
Serum Zinc (µM)
8
*
0,15
6
0,10
4
2 0,05
0 0,00
Before After before after
Supplementation supplementation
11% Steigerung 61% Steigerung
Alle Leukozyten
Kahmann et al. Biogerontology 2007 + Rejuv. Res. 2008
in vivo Haase et al. Anal. Biochem. 2006Institute of Immunology
Inhibition der spontanen IL-6-Produktion
Laura Kahmann
Spontane IL-6-Produktion
600
IL-6 pg/ml
400
200
*
0
0 1 2 3
Before After
Supplem entation
M1
in vivo Kahmann et al. Rejuv. Res. 2008Institute of Immunology
Zink und Monozytendifferenzierung
Svenja Dubben
Control Control VitD3 VitD3
CD14
CD14
CD11b CD11b
TPEN TPEN VitD3+TPEN VitD3+TPEN
CD14
CD14
CD11b CD11b M1, M2
Dubben et al. J. Leukoc. Biol. 2010 in vitroInstitute of Immunology
Blut
M TNF/IL1/IL6 Knochenmark
MM
MT MM
Zip 14
Zn2+
Zn
Zn 2+
2+
M
M
LeberInstitute of Immunology
Zinkmangel öffnet den IL-1b-Promotor
Inga Wessels
M1
Wessels et al. J. Nutr. Biochem. 2013 in vitroInstitute of Immunology
Zink-abhängige Makrophagenpolarisierung
M0
Laura Dierichs
Na↑
Zn↑ Zn↑ Na↑
Zn↓
M1 M2
M1, M2
Dierichs, Kloubert & Rink, Eur. J. Nutr. 2017 in vitroInstitute of Immunology
Ausgewogene Immunfunktion bei alten Menschen
nach Zinkgabe
Gewebe
Reduzierte
Hilfe für den
Keine Entzündungsreaktion
Immunglobulin-
klassenwechsel
IL-1
IL-6 Th1 IFN-g B
TNF-a
IFN-a
APC
IL-10 Gesteigerte
Balance unspezifische
B-Zell-Aktivierung
Normale IL-4
TH2-Antwort
Th2
Rink & Dahlhoff, Molekulare Medizin, Springer 2004Institute of Immunology
Gesteigerte Produktion von TH1-Zytokinen
bei alten Menschen nach Zinkgabe
6e+5 18000
Laura Kahmann
16000
5e+5
14000
12000
4e+5
*
IFN-gamma pg/ml
TNF (pg/ml)
10000
3e+5
8000 *
6000
2e+5
4000
1e+5
2000
0
0
Before After Before After
Supplementation Supplementation
TH1
in vivo Kahmann et al. Rejuv. Res. 2008Institute of Immunology
Zink moduliert die IL-2 Produktion
Veronika Kloubert
5,0 **
***
relative hCREM-Expression
4,5
4,0
***
3,5
3,0
2,5 *** control
KM
**
2,0 **
CH50
Chelex50
1,5
1,0
0,5
0,0
C
24h K 24h PHA 24h PMA/I
24h C
TH1, TH2, TH17, Treg
Kloubert et al. Clin. Nutr. 2020 in vitroInstitute of Immunology
CREMa in Pigs after Zinc Supplementation
Veronika Kloubert
TH1, TH2, TH17, Treg
in vivo Kloubert et al. Clin. Nutr. 2020Institute of Immunology
Teufelskreis des Zinkmangels
Veronika Kloubert
Kloubert et al. Clin. Nutr. 2020Institute of Immunology
IL-2-abhängige T-Zell Proliferation
IL-2
IL-2
Zn
Haase & Rink Annu. Rev. Nutr. 2009Institute of Immunology
IL-2-induzierte Zn2+-Signale
Jennifer Kaltenberg
Phase contrast FluoZin-3
1.8
IL-2
1.6
Fluorescence [fold of control]
1.4
FluoZin-3 1.2 LysotrackerRed
1.0
0.8
0.6
0.4
Zinquin Overlay
0.2 FluoZin-3
Zinquin
0.0
0 5 10 15 20 25 30
Time [min]
TH0, TH1, TH2, Treg
Kaltenberg et al. Eur. J. Immunol. 2010 in vitroInstitute of Immunology
Phosphatase Inhibition I
0 min 15 min 30 min 60 min
- + - + - + - + Zn 120
phos 100
Phosphatase activity
Jennifer Kaltenberg
MEK 1/2
[%of control]
80
phos
ERK 1/2 60
pan 40
ERK 1/2 20
0
120 350 0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000
Free zinc [nM]
300
100
Phosphatase activity
Free zinc [nM] 250
[% of control]
80
200
60 150
100
40
50
20
0
0
0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25
Added zinc [µM] Added zinc [µM] TH0, TH1, TH2, Treg
Kaltenberg et al. Eur. J. Immunol. 2010 in vitroInstitute of Immunology
Phosphatase Inhibition II
Laura Plum
TH0, TH1, TH2, Treg
Plum et al. Metallomics 2014 in vitroInstitute of Immunology
Zink reguliert die IL-2-Signaltransduktion
IL-2 Laura Plum
Jennifer Kaltenberg
Kaltenberg et al. Eur. J. Immunol. 2010
IL-2Rα
IL-2Rγ
Plum et al. Metallomics 2014
IL-2Rβ
Zn2+ P Zn2+
JAK1 P JAK3
P
Ras/Raf P PI3K P
STAT5 P
MEK1/2 P
STAT5
P PtdInsP3 PTEN
P
MKP ERK1/2 P STAT 5 PDK
pathway Akt P
ERK1/2 PI3K/Akt
pathway pathwayInstitute of Immunology
Ausgewogene Immunfunktion bei alten
Menschen nach Zinkgabe
Gewebe
Normale
Hilfe für den
Keine Entzündungsreaktion
Immunglobulin-
klassenwechsel
IL-1
IL-6 Th1 IFN- g B
TNF-a
IFN-a
APC
IL-10 Gesteigerte
Balance unspezifische
B-Zell-Aktivierung
Normale IL-4
TH2-Antwort
Th2
Rink & Dahlhoff, Molekulare Medizin, Springer 2004Institute of Immunology
Inhibition der spontanen IL-6-Produktion bei
Steigerung der induzierten IL-6-Produktion
Laura Kahmann
Spontane IL-6-Produktion LPS-induzierte IL-6-Produktion
1 ,2 e + 5
*
600
1 ,0 e + 5
8 ,0 e + 4
IL-6 pg/ml
IL-6 pg/ml
400
6 ,0 e + 4
4 ,0 e + 4
200
* 2 ,0 e + 4
0 0 ,0
0 1 2 3 0 1 2 3
Before After B efo re A fte r
Supplem entation S up p le m enta tion
M1, TH1
in vivo Kahmann et al. Rejuv. Res. 2008Institute of Immunology
Zinkmangel / alte Menschen
AID
Infektionen Transplant-
Tumore abstossungenInstitute of Immunology
Regulation der Immunantwort
Virenabwehr
(Autoimmunität)
Bakterienabwehr
(Autoimmunität)
Parasitenabwehr
(Allergie)
Treg = regulatorische T-Zellen = Wächter der Immunantwort
Rink, Kruse & Haase, Springer 2011Institute of Immunology
Zinkeinnahme vermindert Alloreaktivität
Christian Faber
1600
1400
1200
IFN-gpg/ml)
1000
*
800
600
400
200
0
before after
TH1 zinc intake
in vivo Faber et al. Bone Marrow Transplant. 2004Institute of Immunology
Inhibition der spontanen IL-6-Produktion bei
Steigerung der induzierten IL-6-Produktion
Laura Kahmann
Spontane IL-6-Produktion LPS-induzierte IL-6-Produktion
1 ,2 e + 5
*
600
1 ,0 e + 5
8 ,0 e + 4
IL-6 pg/ml
IL-6 pg/ml
400
6 ,0 e + 4
4 ,0 e + 4
200
* 2 ,0 e + 4
0 0 ,0
0 1 2 3 0 1 2 3
Before After B efo re A fte r
Supplem entation S up p le m enta tion
M1, TH1
in vivo Kahmann et al. Rejuv. Res. 2008Institute of Immunology
nicht aktiviert
Martina Maywald
aktiviert
rel. IFN-g secretion
TH1, TH2, TH17, Treg
Maywald and Rink Eur J Nutr. 2017
in vitroInstitute of Immunology
Zink induziert regulatorische T-Zellen in vivo
A 1,8
B 1,8
1,6 1,6
(fold of control)
(fold of control)
**
serum zinc level
1,4
Eva Rosenkranz
1,4
n.s.
hIFN-g
1,2
n.s. 1,2
1,0 1,0 *
0,8 0,8
0,6 0,6
0,4 0,4
t=0 t=10 t=0 t=10 t=0 t=10 t=0 t=10
Placebo Zn-Aspartate Placebo Zn-Aspartate
C 1,8
**
D 1,8
1,6 1,6
CD4 Foxp3 cells
CD4 CD25 cells
(fold of control)
(fold of control)
***
1,4 1,4
n.s. n.s.
+
hi
1,2 1,2
1,0 1,0
hi
hi
0,8 0,8
0,6 0,6
0,4 0,4
t=0 t=10 t=0 t=10 t=0 t=10 t=0 t=10
TH1 Placebo Zn-Aspartate Placebo Zn-Aspartate
in vivo Rosenkranz et al. Mol. Nutr. Food Res. 2016Institute of Immunology Eva Rosenkranz
Institute of Immunology
Ausgewogene Immunfunktion bei alten
Menschen nach Zinkgabe
Gewebe
Normale
Hilfe für den
Keine Entzündungsreaktion
Immunglobulin-
klassenwechsel
IL-1
IL-6 Th1 IFN- g B
TNF-a
IFN-a
APC Balance der
Immunantwort
IL-10
Balance
IL-4
Normale
TH2-Antwort
Treg
Th2
Rink & Dahlhoff, Molekulare Medizin, Springer 2004Institute of Immunology
In vitro und in vivo aktivierte B-Zellen
akkumulieren Zink
activated CD19+ cells CD19+ PBMC
*
0.5 0.3
**
Johanna Ollig
0.4
0.2
Zn2+ [nM]
Zn2+ [nM]
0.3
0.2
0.1
0.1
0.0 0.0
before activation after activation CD19+ CD69- CD19+ CD69+
B-Zellen B-Zellen
in vivo Ollig et al. J. Nutr. Biochem. 2019 in vitroInstitute of Immunology
Zink-Homöostase und Immunsystem
AID
Infektionen Transplant-
Tumore ToleranzInstitute of Immunology
Wechselwirkung von Natrium und Zink in MLC
Sophie Dünkelberg
TH1,TH17
Dünkelberg et al. Mol. Nutr. Food Res. 2020 in vitroInstitute of Immunology
Aus der Zusammenfassung des Simplicissimus
Der „Beau Alman“ muss hier den sittenlosen
Gelüsten der vornehmen Damenwelt Genüge tun,
bis er heimlich mit dem Gelde, das er „den
gottlosen Weibsbildern durch schändliche Arbeit
abverdient hat“, auf und davon geht.
Auf der Rückreise nach Deutschland trifft ihn das
Unglück: er erkrankt an den „Kindsblattern“, die
aus dem Meisterstück der Natur bald einen
„grindigen Kuckuck“ machen.
Erstausgabe 1669Institute of Immunology
Empfehlung Ihres Apothekers
Casanova empfahl in seinen Memoiren
(1725-1798)
cAMPInstitute of Immunology
Inga Wessels Martina Maywald
Zink als Schlüsselelement der Immunfunktion
ZINKMANGEL ZINKHOMEOSTASE ZINKÜBERSCHUSS
• Überproduktion pro-
• Balancierte Anzahl und • Unterdrückung von
inflammatorischer
Funktion von T- & B-Zell-Funktionen
Zytokine & Mediatoren
Immunzellen • Überschuss von Treg
• Thymusatrophie
• Balance zwischen • direkte Aktivierung von
• TH1/ TH2 Imbalance Toleranz und Makrophagen
• weniger naive B-Zellen Immunabwehr
• weniger Treg
• mehr TH17
Zinc
Zinkkonzentration
concentration
Wessels, Maywald & Rink, Nutrients 2017Institute of Immunology
Former Group Members Active Group Members Collaborators
Prof. Dr. Hajo Haase
Dr. Laura Kahmann, MD Dr. Inga Weßels University of Potsdam, Germany
Sophie Dünkelberg, MD Jana Wolf, MSc Prof. Dr.. Tanja Schwerdtle
Dr. Martina Maywald Dr. Sören Meyer
Dr. Veronika Kloubert
Dr. Johanna Ollig, MD Aarhus University, Denmark
Dr. Eva Rosenkranz Prof. Dr. Karoline Blaabjerg
Dr. Laura Plum
Jennifer Kaltenberg, MSc Cardiff University, UK
Laura Dierichs, MSc Dr. Kathryn Taylor
Dr. Svenja Dubben
KU Leuven, Belgium
Dr. Veerle Janssens
INRCA Ancona, Italy
Prof. Dr. Eugenio Mocchegiani
RWTH Aachen University
Prof. Dr. Ralf Weiskirchen
Prof. Dr. Wolfgang Wagner
Dr. Sabine WarmuthInstitute of Immunology
欢迎,
Willkommen,
Bienvenue,
Welcome
Bienvenida
to Aachen
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