Gram-positive Infektionen: Pro und Contra Kombinations-Therapie - G. Fritsche Univ. Klinik für Innere Medizin II, Innsbruck - infektiologie.co.at
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Gram-positive Infektionen:
Pro und Contra Kombinations-Therapie
G. Fritsche
Univ. Klinik für Innere Medizin II, Innsbruck
Infektiologie, Immunologie, Rheumatologie, Pneumologie
Interessenskonflikte: (2018-2021) Vortragshonorare: Fa. MSD, AstroPharma, Pfizer
Kombination von Antibiotika: Überlegungen: - Erweiterung Wirkspektrum, empirische Therapie von kritisch Kranken? - Potentieller Synergismus? Antagonismus? Interaktionen? - Verhinderung von Resistenzen (-> TBC)? - Wirksamkeit trotz Resistenz? - Ausnutzung spezieller Eigenschaften von Antibiotika (->Biofilm,…)? - Toxizität? - Kosten? - Letzte Rettung bei Nichtbesserung?
Historie: 1950er Jahre, in-vitro Versuche
Jawetz E, J Bacteriol 1952
Historie: 1970er Jahre, Enterokokken-Endokarditis
Observationsstudie:
- 38 PatientInnen
- besseres klinisches Outcome bei
Kombination von Penicillin mit
Aminoglykosid (Streptomycin)
Mandell GL, Arch Intern Med 1970
Synergismus:
Potentielle Mechanismen: kongruierend vs. synkretisch vs. koalistisch
Tyers M, Nat Rev Microbiol 2019
Synergismus vs. Antagonismus:
In-vitro Testungen:
- Bestimmung des fraktionellen inhibitorischen Konzentrationsindex (FICI) oder
Gradienten-Isobologramm mittels Loewe/Bliss Modell
Tyers M, Nat Rev Microbiol 2019
Kombination mehrerer Antibiotika:
Verhinderung von Resistenzen:
- Theoretische Überlegungen
- M. Fischbach: “The principle of combination
therapies as they relate to drug resistance is
straightforward: Imagine that the probabilities of
spontaneous resistance to drugs A and B are
1×10−6 and 1×10−7, respectively.
If spontaneous resistance to drugs A and B are
independent events, then the probability of
spontaneous resistance to the A+B combination
will be the product of the two rates, or 1×10−13”
Fischbach MA, Curr Opin Microbiol 2011
Coates ARM, Expert Rev Anti Infect Ther. 2020
„Klassische“ Kombinations-Antibiotika…
Kombination wg. spezieller Eigenschaften von AB:
Biofilm: Rifampicin
- Bakterizid gegen S. aureus in sessiler Phase in Biofilm (86)
- Rifampicin z.B. synergistisch mit Vancomycin i.v.
- klinisch etabliert, z.B. bei orthopädischen Protheseninfektionen
Zimmerli W, JAMA 1998
Saginur R, Antimicrob Agents Chemother 2006
Zimmerli W, Antimicrob Agents Chemother 2019Kombination wg. spezieller Eigenschaften von AB:
Toxinproduktion: Clindamycin
- In-vitro: verminderte Toxinproduktion mancher
Bakterien durch Wirkmechanismus via
Translationshemmung (Bindung an Ribosom von
Prokaryoten)
- Streptokokken-toxic shock Syndrom,
nekrotisierende Fasciitis:
Penicilline in Kombination mit Clindamycin
- Retrospektive Studie: 195 Pat. mit
nekrotisierender Fasciitis, Mortalitätsvorteil bei
Kombination mit Clindamycin
- Retrospektive Studie: 56 Kinder, invasive SSTI
durch S. pyogenes, besseres Outcome bei
Clindamycin+Betalaktam (83% vs 14%, p=0.006)
Zimbelman J, Pediatr Infect Dis J 1999
Mulla ZD, South Med J 2003Kombination wg. spezieller Eigenschaften von AB:
Gewebspenetration: Fosfomycin nach i.v. Gabe
Vancomycin Fosfomycin
Abb.: Wikipedia Karaiskos I, Expert Opin Pharmacother 2014Fosfomycin: Monotherapie vs. Kombination
Studien:
- Rezente Studien meist zu
Kombination (v.a. Penicilline,
Cephalosporine, Peneme,
Aminoglykoside)
- Resistenzentstehung unter
Monotherapie (gepoolt) ca. 3.4%
(95% CI 1.8% - 5.1%)
- Kombination wichtig bei
Pseudomonas! (EUCAST)
- Synergistische Effekte bei
Kombination
Grabein B, Clin Microbiol Infect 2017Fosfomycin:
Kombinationstherapie bei grampositiven Bakterien:
- E. faecalis/E.faecium:
Fosfo+Rifampicin synergistisch in-vitro; Biofilmsuppression;
auch wirksamer im Mausmodell
Fosfo+Tigecyclin: synergistisch im Mausmodell
- E. faecalis:
Antagonismus Ampicillin+Fosfo in-vitro
- VRE: (Vancomycin resistente Enterokokken)
Fosfo+Daptomycin synergistisch
Trinh TD, Pharmacotherapy 2019
Tang HJ, Diagn Microbiol Infect Dis 2013
Simonetti O, J Med Microbiol 2018
Descourouez JL, Antimic Agents Chemother 2013Fosfomycin:
Kombinationstherapie bei grampositiven Bakterien:
- Staphylococcus aureus:
MSSA & MRSA: in-vitro Synergismus mit Cefazolin,
Meropenem, Moxifloxacin, Linezolid
MSSA: Fosfo+Vancomycin in-vitro antagonistisch/indifferent
MRSA: in-vitro Synergismus mit Rifampicin, Tigecyclin
Trinh TD, Pharmacotherapy 2019
Chen H, Infect Drug Resist 2018
Simonetti O, J Med Microbiol 2018
Grif K, J Antimicrob Chemother 2001
Lingscheid T, Pharmacology 2013Staphylococcus aureus…
S. aureus Bakteriämie:
Problematisches Krankheitsbild:
- 30d-Mortalität 18%-30% ->MRSA
- abhängig von Alter, Fokus u.v.m.
Van Hal SJ, Clin Microbiol Rev 2012
Kaasch AJ, J Infect Dis 2014S. aureus Bakteriämie: MSSA - üblicherweise Monotherapie: - Cephalosporin I: Cefazolin - Staphylokokkenpenicilline (Flucloxacillin) - Fokussuche & Sanierung
S. aureus Bakteriämie:
Post.hoc Analyse:
- 964 Pat. mit SAB, Staphylokokken-AB kombiniert mit Fosfo/Rifampicin/AG/Chinolon
Rieg S, Clin Microbiol Infect 2017S. aureus Bakteriämie:
„ARREST trial“:
- Placebokontrollierte randomisierte
Doppelblindstudie, 758 PatientInnen
- Standardtherapie (v.a. Fluxloxacillin) vs.
Kombination mit Rifampicin
- kein Vorteil bei Kombination
- nachteilig bezüglich Begleitmedikation
Thwaites GE, Lancet 2018S. aureus Bakteriämie:
„DASH trial“:
- Placebokontrollierte randomisierte
Doppelblindstudie, 104 PatientInnen
- Cefazolin/Cloxacillin + Daptomycin/Placebo
- kein Vorteil bei Kombination
Cheng MP, Clin Infect Dis 2021MRSA Bakteriämie:
Problematisches Krankheitsbild
- Mortalität 20-30% (doppelt so hoch wie bei MSSA)
- Standardtherapie meist Vancomycin
- In-vitro Daten suggerieren Benefit von Betalaktamen (trotz Resistenz) als
Kombinationspartner, zudem mögliche
Synergismen und Verbesserung der
innate immunity
Wang FD, Am J Infect Control 2008
Van Hal SJ, Clin Microbiol Rev 2012
Werth BJ, Antimicrob Agents Chemother 2013
Sakoulas G, J Mol Med 2014MRSA Bakteriämie:
Kombination mit Betalaktam: „CAMERA Trial“
- Pilotstudie, 60 PatientInnen
- Vancomycin vs. Vanco+Flucloxacillin
- bei Kombination Bakteriämiedauer verkürzt
Davis JS, Clin Infect Dis 2016MRSA Bakteriämie:
Kombination mit Betalaktam: „CAMERA2 Trial“
- 352 PatientInnen
- Vancomycin / Daptomycin Monotherapie
vs. Vanco / Dapto plus Betalaktam (Flucloxacillin / Cloxacillin / Cefazolin)
- Kein Benefit durch Kombination, aber signifikant höhere Nephrotoxizität bei Kombi
- Studie vorzeitig abgebrochen
Tong SYC, JAMA 2020Daptomycin+Fosfomycin:
Kombination bei MRSA-Bakteriämie & Endokarditis: Phase-3-Studie, 155 Pat.
- 12% besseres Therapieansprechen (n.s.), mikrobiolog. Ansprechen (p=0.003),
weniger komplizierte Bakteriämien (p=0.022), aber mehr UAW (p=0.018)
Pujol M, Clin Infect Dis 2021MRSA Bakteriämie:
Pilotstudie:
- 40 PatientInnen, open-label
- Daptomycin vs. Dapto+Ceftarolin
- signifikanter Mortalitätsvorteil der Kombinationstherapie, v.a. bei Pat. mit
erhöhtem IL-10, vorzeitiger Studienabbruch
- Gruppen nicht gleichmäßig verteilt, größere Folgestudie nötig
Geriak M, Antimicrob Agents Chemother 2019S. aureus Bakteriämie:
Kommentar zu DASH trial:
- „more is not always better“
- „for MSSA: should we use cefazolin or anti-staphylococcal betalactams?“
- „for MRSA: Vancomycin or daptomycin or ceftarolin?“
Tong SYC, Clin Infect Dis 2021Enterokokken…
Enterokokken-Endokarditis:
ESC-Guidelines:
Habib G, Eur Hear J 2015Enterokokken-Endokarditis:
Üblicherweise Kombinationstherapie:
- meist E. faecalis: 90% der Fälle
Leone S, Infection 2016E. faecalis:
Doppel-Betalaktam-Therapie:
- Enterokokken resistent gegen Cephalosporine
- Ceftriaxon+Ampicillin: potentieller Synergismus durch Bindung verschiedener
Penicillin-Bindungsproteine
- experimentelle Daten im Kaninchenmodell: Wirksamkeit ähnlich Kombination aus
PNC+Aminoglykosid
- auch bei high-level Aminoglykosid-Resistenz
Gavalda J, J Antimicrob Chemother 2003Endokarditis E. faecalis:
Ampicillin + Ceftriaxon:
- Nichtrandomisierte Observationsstudie, 246 PatientInnen
- Ampicillin+Ceftriaxon vs. Ampicillin+Gentamicin
- Gleiches Outcome, niedrigere Toxizität mit Ceftriaxon
Fernandez-Hidalgo N, Clin Infec Dis 2013Enterokokken-Bakteriämie:
Üblicherweise Monotherapie:
- Ampicillin
- bei Resistenz (E. faecium):
Vancomycin
Daptomycin
Linezolid
- Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE):
wenig Evidenz für Kombinationstherapie
ggf. Daptomycin+Ampicillin, Daptomycin+Linezolid
Gullberg RM, Rev Infect Dis 1989
Hoge CW, Rev Infect Dis 1991
Sakoulas G, Antimicrob Agents Chemother 2012
Hindler JA, Antimicrob Agents Chemother 2015
Beganovic M, Clin Infect Dis 2018Pneumokokken…
S. pneumoniae:
Kombinationstherapie bei CAP & Bakteriämie:
- keine randomisierten kontrollierten Studien
- Vorwiegend kleine retrospektive Analysen,
unterschiedliche Ergebnisse
- möglicher Benefit bei kritisch Kranken Pneumokokken-Bakteriämie / leichte Erkrankung
- hauptsächlich Betalaktam+Makrolid
Pneumokokken-Bakteriämie / kritisch krank
Baddour LM, Am J Respir Crit Care Med 2004
Feldman C, Curr Opin Infect Dis 2009S. pneumoniae:
Kombinationstherapie bei CAP:
- Betalaktam+Chinolon vs. Standardtherapie, v.a. S.pneumoniae & S. aureus
- erhöhte Mortalität verglichen mit anderen Kombinationen
Mortensen EM, Crit Care 2006Toxizität…
Toxizität bei Kombinationstherapie:
Aminoglykoside plus Betalaktam bei bakterieller Endokarditis:
- Ältere Studien, Erreger: S. aureus, Streptokokken
- Kein Unterschied bezüglich Therapieerfolg / Mortalität, aber…
Falagas ME, J Antimicrob Chemother 2006Toxizität bei Kombinationstherapie:
Aminoglykoside plus Betalaktam bei bakterieller Endokarditis:
- Signifikant erhöhte Nephrotoxizität bei Kombination
Falagas ME, J Antimicrob Chemother 2006Toxizität bei Kombinationstherapie:
Kombinationstherapie vs. Daptomycin bei bakterieller Endokarditis (S.aureus):
- klinisches Ansprechen ident (non-inferiority study)
- bei Kombinationstherapie (Gentamicin plus Penicillin od. Vancomycin):
Nephrotoxizität 26.3% vs. Daptomycin 11.0% (p=0.004)
Fowler VG, NEJM 2006Toxizität bei Kombinationstherapie:
Piperacillin/Tazobactam + Vancomycin:
- Signifikant erhöhte Nephrotoxizität bei Kombination
Hellwig T, Crit Care Med 2011
Allison MG, Emerg Med Clin N Am 2017Toxizität bei Kombinationstherapie:
Rifampicin bei Endokarditis:
- Retrospektive Kohortenanalyse, 84 PatientInnen
- Nativklappen-Endokarditis durch S. aureus
- Standardtherapie (Vanco, Betalaktame u.a.) vs. Kombination mit Rifampicin
- Signifikant erhöhte Toxizität & schlechteres Outcome bei Kombinationstherapie
Riedel DJ, Antimicrob Agents Chemother 2008Arzneimittelinteraktionen: Rifampicin: - Induziert diverse CYP Enzyme (P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP2C, PGP) - Interaktion mit vielen Medikamenten, gesteigerter Abbau z.B. von Clarithromycin, Doxyzyklin, Moxifloxacin, Linezolid, Metronidazol u.v.m. Iannini PB, Expert Opin Drug Saf 2002 Gebhart BC, Pharmacotherapy 2007 Baciewicz AM, Curr Med Res Opin 2013
Zukunftsmusik für Kombinationstherapien?!
Exebacase:
- Antistaphylokokken-Lysin
- „first-in-field, first-in-class, nonantibiotic antimicrobial direct lytic agent“
- Randomisierte Doppelblindstudie, 119 PatientInnen mit S.aureus BSI
- Standardtherapie (Betalaktame, Vancomycin, Daptomycin) vs.
Kombination mit Exebacase/Placebo
Fowler VG, J Clin Invest 2020Zukunftsmusik für Kombinationstherapien?!
Exebacase:
- „proof of concept“:
keine Toxizitätsprobleme, möglicher Benefit bei MRSA BSI
Fowler VG, J Clin Invest 2020Zusammenfassung: Kombinationstherapie bei grampositiven Erregern: - Sinnvoll: Ausnutzung bestimmter Eigenschaften von speziellen AB: Toxic Shock Syndrome („Toxinhemmer“), Biofilm-aktive AB, Gewebspenetration - Endokarditis-Leitlinien: v.a. Enterokokken - ggf. bei kritisch Kranken - Kontrovers: S. aureus / MRSA Bakteriämien - cave: Toxizitätsprobleme, Arzneimittelinteraktionen - nicht vergessen: Fokussanierung
Danke für die Aufmerksamkeit!
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