B-CLL der besondere Fall - Klinikum Mittelbaden
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50 ALLGEMEIN
B-CLL − der besondere Fall
J. Hagemeyer, K. Neben
Bei der chronisch lymphatischen wurde eine Überexpression von Vorteile in einzelnen Subgruppen
Leukämie handelt es sich um ein BCL-2 nachgewiesen, welche das (im Vergleich zu Bendamustin O Ri-
niedrig malignes, leukämisch ver- Überleben von Tumorzellen vermit- tuximab [BR] in der Zweitlinie)
laufendes Lymphom mit klonaler telt. Venetoclax (Ven) in Kombina- ( Abb. 2).
Proliferation und Akkumulation tion mit Rituximab (R) zur Behand-
morphologisch reif erscheinender lung der B-CLL nach mindestens Das Risiko für Progression oder Tod
jedoch immunologisch inkompe- einer vorherigen Therapie wurde in war um 81 % reduziert im Vergleich
tenter Lymphozyten der B-Zellrei- der MURANO-Studie untersucht zu BR (4-Jahresanalyse 81 %; HR
he. (multizentrische, offene Phase-III- 0,19; 95%-KI: 0,14–0,25; p I 0,001),
Studie). Diese chemotherapiefreie das Sterberisiko für mit VenR be-
Die Inzidenz in Deutschland liegt Kombinationstherapie erzielte ein handelte Patienten war nach 4
bei 2-3 Fällen/100.000/Jahr, das me- tiefes Ansprechen (MRD-Negativi- Jahren um mehr als die Hälfte re-
diane Erkrankungsalter beträgt 72 tät), eine hohe Gesamtansprech- duziert (4-Jahresanalyse 59 %; HR
(weiblich) bzw. 75 (männlich) Jahre. rate (ORR) sowie eine signifikante 0,41; 95%-KI: 0,26–0,65; p I 0,0001)
Verlängerung des PFS und PFS- [4, 5].
Hauptkomplikationen sind Infekte,
80 % der CLL-Patienten erkranken
an opportunistischen Infektionen,
bei 50 % sind akute Infektionen die
Todesursache. Ungünstige prognos-
tische Parameter sind u. a. komplexe
zytogenetische Aberrationen, eine
TP53-Mutation oder eine Deletion
17p ( Abb. 1a/b). Auch haben un-
mutierte IgHV-Gene eine schlechte-
re Prognose mit stetig progredienter
Erkrankung, in frühen Krankheits-
stadien hat der IgHV-Status prog-
nostische Relevanz [1].
Die Therapie der B-CLL hat sich seit
Abb. 1a/b: Kaplan-Meier-Kurven für das OS bei Vorliegen eines komplexen Karyotyps
Einführung der BTK-Inhibitoren und
und Veränderungen im TP53-Gen (Mutation/Deletion) [2]. a) Kumultatives Überleben
selektiven BCL-2-Inhibitoren grund- bei Patienten mit und ohne Vorliegen eines komplexen Karyotyps. b) Kumultatives
legend verändert. Bei B-CLL-Zellen Überleben bei Patienten mit komplexem/nicht-komplexem Karyotyp und TP53-wt/def.
Abb. 3: Thorakale Lymphome bei Erst- Abb. 4: Lungentuberkulose im 1. Rezidiv Abb. 5: Lungentuberkulose im 1. Rezidiv
diagnose der B-CLL im März 2015. 12/2016. 12/2016.
onkologie heute 6/2021
ALLGEMEIN 51
Anamnese Progressionsfreies Überleben
Der bei Erstdiagnose 58-jährige 100
Patient erkrankte im März 2015 90
80 VenR
an einer B-CLL. Knochenmarkhisto-
70 Median: NR
logisch bestand eine 70- bis 80%- 60
PFS (%)
ige Infiltration, immunphänoty- 50
pisch zeigte sich eine Positivität für 40 BR
CD5/CD23/CD22/CD43/CD200 und 30 Median: 17 Monate
CD19. Zytogenetisch fand sich eine 20 HR 0,17; 95%-KI: 0,11-0,25
10 p < 0,001
del13q14, del6q61 und del6q23
0
ohne Hinweis auf eine 17p-Dele- 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Monate seit Randomisierung
tion oder TP53-Mutation bei mu- Anzahl unter Risiko:
tierter IgHV- Region. VenR: 194 190 185 179 176 173 157 115 76 33 14 5 3
BR: 195 177 163 141 127 102 81 57 35 12 3 1
Laborchemisch imponierte eine Leu-
Gesamtüberleben
kozytose (210 tsd/ml, 98,9 % Lym- 100 VenR
phozyten), eine Anämie (Hb-Wert 90
Median: NR
80
6,8 g/dl) und eine Neutropenie. CT-
70 BR
morphologisch zeigten sich große
60 Median: 17 Monate
OS (%)
Lymphome paratracheal, perihilär, 50
perikardial und lateral des Aorten- 40
bogens mit leichter Kompression der 30
V. cava ( Abb. 3), außerdem fan- 20
10 HR 0,48; 95%-KI: 0,25-0,90
den sich Lymphome entlang der gro-
0
ßen Bauchgefäße und eine Spleno- 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
megalie (18 x 10 cm). Es bestand ei- Monate seit Randomisierung
Anzahl unter Risiko:
ne ausgeprägte B-Symptomatik. VenR: 194 190 185 183 181 178 175 142 102 36 15 5 3
BR: 195 181 175 166 158 146 134 102 66 29 8 2
Initiale Therapie VenR: Ventoclax-Rituximab-Gruppe; BR: Bendamustin-Rituximab-Gruppe; NR: nicht erreicht; HR: Hazard Ratio
Der Patient erhielt 6 Zyklen nach
dem FCR-Protokoll. Im Oktober 2015 Abb. 2: Progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) in der MURANO-
Studie: Venetoclax-Rituximab (VenR) bei rezidivierter oder refraktärer (r/r) chronischer
hatte sich das Blutbild vollständig lymphatischer Leukämie (CLL) [3].
regeneriert, die Lymphozytenzahlen
waren normwertig, der Patient be-
schwerdefrei und arbeitsfähig. zündungen in Segment 8/9 rechts. Tuberkulose mit Isoniazid und Rif-
Die Mykobakterien waren sensibel ampicin.
Verlauf gegenüber allen Erstlinienmedika-
Im Dezember 2016 kam es zu einem menten, so dass 12/2016 eine Vier- Im Juli 2017 entwickelte sich eine
Rezidiv der Erkrankung mit erneu- fachtherapie der Tuberkulose ein- schwere Pneumocystis-jiroveci-Pneu-
ter Lymphozytose im Differenzial- geleitet wurde (Isoniazid, Etham- monie (hochdosiert Cotrimoxazol i.v.,
blutbild (94 % bei 16,7 tsd/ml Leuko- butol, Rifampicin, Pyrazinamid). Pause der Tbc-Therapie), trotz Spu-
zyten) und einer Anämie (Hb-Wert tumkonversion fand sich in der Lun-
9,4 g/dl). Neben großen Lympho- Eine Woche später begann die The- ge ein tuberkulöser Schleimhautbe-
men thorakal fanden sich Infil- rapie der B-CLL mit Ibrutinib. Auf- fall, so dass erneut eine Vierfachthe-
trate in der rechten Lunge mit Luft- grund ausgeprägter Übelkeit, Fati- rapie eingeleitet wurde. Diese The-
einflüssen, im Sputum ließen sich gue und Polyneuropathie musste rapie wurde im November 2017 be-
säurefeste Stäbchen nachweisen diese Therapie im Januar 2017 aber endet. Die Leukozyten lagen zu die-
( Abb. 4 und 5). beendet werden. Die Lymphozytose sem Zeitpunkt zwischen 30 und
bestand fort, der Hb-Wert war je- 45 tsd/ml bei einem Hb-Wert von
Kulturell (aus Bronchoskopie) ließ doch normwertig. Pyrazinamid muss- 10,9 g/dl. Der Allgemeinzustand des
sich M. tuberculosis anzüchten, his- te auf Moxifloxacin umgestellt wer- Patienten war deutlich reduziert, die
tologisch fanden sich typische ne- den (Anstieg der Transaminasen), ab körperliche Belastbarkeit erheblich
krotisierende granulomatöse Ent- Juli 2017 erfolgte die Therapie der eingeschränkt.
6/2021 onkologie heute52 ALLGEMEIN
Im März 2018 kam es zum zweiten
Rezidiv der Erkrankung (Leukozy- Karyotyp:
ten 126,1 tsd/ml, Hb-Wert 8,3 g/dl, 45,XY,ins(5 ;3) (p15 ;q11q28),– 8,der(10)t(8 ;10)(q11 ;q25),del(11) (q14q22),der(14)
Lymphozyten 98,4 %, Neutrop- t(14 ;16) (q32 ;q13),del(16) (q13q24),t(16 ;22) (p13 ;q12),
enie), es bestand eine ausgeprägte der(17)t(10 ;17) (q25 ;q25) [13]
46,XY,del(6) (q14q26) [2]
B-Symptomatik, radiologisch bot
sich das Bild einer Pneumonie. Bron-
chosko-pisch fanden sich Infiltrate Abb. 6: Karyotyp.
der CLL, die PCR auf Tuberkulose im
Bronchialsekret blieb negativ.
Molekularzytogenetisch zeigte sich
ein komplex-aberranter Karyotyp
mit Involvierung der Chromosomen
3, 5, 8, 10, 11, 14, 16, 17 und 22. Eine
TP53-Mutation oder 17p-Deletion
ließen sich weiterhin nicht nach-
weisen ( Abb. 6).
Es wurde eine Therapie mit Vene-
Abb. 7: Rasch progrediente LK-Schwel- Abb. 8: CT-morphologisch flüssigkeitsge-
toclax in aufsteigender Dosierung
lung im lateralen Halsdreieck rechts füllte homogene Raumforderung rechts
begonnen, eine Familienspender- 08/18. retroklavikulär.
typisierung erbrachte zwei HLA-
idente Geschwister.
Zu einem Tumorlyse-Syndrom kam
es nicht. Circa 8 Wochen nach Be-
ginn der Therapie mit Venetoclax
hatten sich die Leukozytenzahlen
normalisiert (Lymphozytenanteil
69,1 %), im August 2018, 5 Monate
nach Beginn der Therapie der B-CLL
mit dem Bcl-2-Inhibitor, hatte sich
die Lymphozytose zurückgebildet
(47,7 %), erstmalig lag der absolute
Wert für die segmentkernigen Gra- Abb. 9: Raumforderung im vorderen Abb. 10: Raumforderung dorsal der me-
oberen Mediastinum auf Höhe des Aor- dialen Clavicula links 12/18.
nulozyten bei . 2,0 tsd/ml, der Hb- tenbogens 12/18.
Wert betrug 15,6 g/dl.
Ende August 2018 kam es je- Diese Rezidivtuberkulose wurde im Unter Fortsetzung der Therapie mit
doch zu einer rasch progredienten Sinne eines Immunrekonstitutions- Venetoclax wurde eine Vierfach-
Schwellung im lateralen Halsdrei- Syndroms unter Therapie der CLL therapie eingeleitet (Isoniazid, Rif-
eck rechts ( Abb. 7), die LDH stieg mit Venetoclax gewertet. Pulmo- ampicin, Ethambutol und Pyrazin-
erstmals im Verlauf auf . 300 U/l nale Infiltrate fanden sich CT-mor- amid für 8 Wochen, dann Zweifach-
(I 215 U/l) an, das CRP lag bei phologisch nicht. therapie mit INH und Rifampicin).
2,1 mg/dl (I 0,5 mg/dl). Eine PCR Der Lymphknoten musste im Verlauf
des Punktates aus dieser Lymph- Allerdings hatte sich im CT supra-/re- eröffnet werden, nach Vacuseal$-
knotenschwellung war positiv auf troklavikulär rechts eine flüssigkeits- Anlage kam es zur vollständigen
M. tuberculosis-Komplex (Konzen- gefüllte homogene Raumforderung Rückbildung der Einschmelzung und
tration 120.000 geq/ml), ein gene- mit einer Größe von 3 x 5,4 x 6 cm sauberer Abheilung der Wunde.
tischer Rifampicin- und INH-Test gezeigt ( Abb. 8). Signifikante Lym-
zeigte keine Mutationen (rpoB-, phome oberhalb und unterhalb des Die LDH normalisierte sich, das Blut-
katG-negativ). Zwerchfells fanden sich nicht. bild war unauffällig, zu einer Erhö-
onkologie heute 6/2021ALLGEMEIN 53
hung der Leberwerte kam es unter
Zusammenfassung
der Kombinationstherapie der CLL
und Tuberkulose nicht. Der in der Kasuistik vorgestellte Krankheitsverlauf zeigt einerseits
die Komplexität der Behandlung einer r/r CLL mit dem hohen Risiko
Im Dezember 2018 fiel im CT eine auch opportunistischer Infektionen, andererseits die hohe Effektivität
neue Raumforderung im vorderen zielgerichteter Substanzen, die, wie z. B. Venetoclax, in spezifische
oberen Mediastinum auf Höhe des Signaltransduktionswege eingreifen und in Kombination mit Rituxi-
Aortenbogens sowie dorsal der me- mab eine hohe Wirksamkeit unabhängig vom Risiko- und Mutations-
dialen Clavicula links auf ( Abb. 9 status zeigen [6].
und 10), wobei von Manifestatio-
nen der Tuberkulose auszugehen Trotz möglicher relevanter Wechselwirkungen zwischen Venetoclax
war. Bei diesbezüglich asymptoma- und Tuberkulostatika (Rifampicin als CYP450-3A4-Induktor: Senkung
tischem Patienten wurde auf eine der Cmax bzw. AUC von Venetoclax um 42 % bzw. 71 % möglich; Iso-
Punktion aufgrund des nicht uner- niazid als CYP450-3A4-Inhibitor: Steigerung der Cmax bzw. AUC von
heblichen Risikos verzichtet und Venetoclax um das 2,3- bzw. 6,4-Fache möglich) [7] kam es zur MRD-
die Zweifachtherapie mit Isoniazid Negativität der B-CLL. Gemäß MURANO-Daten besteht eine Assozia-
und Rifampicin sowie Venetoclax tion zwischen uMRD im peripheren Blut und einem verlängerten PFS
(400 mg/Tag) fortgeführt. Der All- [3, 8]. Die Ergebnisse der MURANO-Studie zeigen durch das Erreichen
gemeinzustand des Patienten hat- einer MRD-Negativität unter VenR eine verbesserte Krankheitskon-
te sich so weit gebessert, dass eine trolle auch dann, wenn die Therapie beendet wird. Das Erreichen einer
Wiedereingliederung in den Beruf MRD-Negativität ist mit einem langen PFS nach Therapieende assozi-
geplant und umgesetzt werden iert ( Abb. 2; S. 50) [8] und so wichtig in Hinblick auf häufige Infekt-
konnte. komplikationen im Rahmen einer CLL. Letztgenannte Fakten de-
monstriert dieser Kasus eindrücklich.
Im Februar 2019 war das Blutbild
unauffällig (Leukozyten 5,5 tsd/ml; Bei dem Patienten wurde Rituximab aufgrund der stattgehabten und
Hb-Wert 16,7 g/dl, Segmentkerni- floriden Tuberkulose nicht initial verabreicht.
ge absolut 3,6 tsd/ml, Lymphozyten
37,5 %). Die Therapie mit Veneto- Die Kombination VenR wurde aufgrund der MURANO-Daten [9] mitt-
clax wurde exzellent vertragen, zu lerweile in die Onkopedia-Leitlinien als Therapie der CLL bei Rezi-
Wechsel-wirkungen mit der tuber- div oder Refraktärität bei „fitten“ und „unfitten“ Patienten mit
kulostatischen Therapie kam es del(17p13)/ TP53mut oder komplexem Karyotyp oder nach BTK-Inhi-
nicht. bition bei fehlendem Nachweis einer del(17p13)/TP53mut oder Ab-
wesenheit eines komplexen Karyotyps aufgenommen [10].
Im Mai 2019 waren die Raumfor-
derungen in Höhe des Aortenbo- Schlüsselwörter: B-CLL – BCL-2-Inhibition – MRD – opportunistische
gens rückläufig, dorsal der linken Infektionen
Clavicula nur noch residuell nach-
weisbar.
Bei normalem Lymphozytenanteil Population von 0,4 % mit entspre- chen verabreicht wurde, die Zwei-
und unauffälligem CD4/CD8-Index chendem Markerprofil nachweisen. fachtherapie mit Isoniazid und Rif-
waren die B-Lymphozyten mit 4/ml Somit konnte auch molekulargene- ampicin wurde bei ausgezeichneter
(70–80/ml) deutlich erniedrigt. Kli- tisch von einer sehr guten Remission Verträglichkeit fortgeführt.
nisch war der Patient beschwerde- der B-CLL unter Venetoclax ausge-
frei, im Juli 2019 überquerte er mit gangen werden. Aufgrund der stattgehabten und
seinem E-Bike die Alpen. dann wieder florierenden Tuberku-
Vierwöchentlich wurden während Ende Dezember 2019 hatten sich lose wurde initial auf die Gabe von
des gesamten Verlaufes Immun- CT-morphologisch die Veränderun- Rituximab verzichtet.
globuline substituiert. gen im Bereich der linken Clavicula
und in Höhe des Aortenbogens voll- Im Mai 2020 zeigte sich dann eine
In der MRD-Diagnostik Mitte 2019 ständig rückgebildet, so dass 6 x MRD-Negativität der B-CLL, so dass
ließ sich eine reife B-lymphatische Rituximab im Abstand von 4 Wo- die Therapie mit Venetoclax (plus
6/2021 onkologie heute54 ALLGEMEIN
Rituximab) im Juli 2020 nach 2 Jah- 3. Seymour JF et al. Venetoclax-Rituxi- Interessenkonflikte:
mab in Relapsed or Refractory Chro- Die Autoren erklären, dass bei der Er-
ren beendet wurde. Es erfolgen nic Lymphocytic Leukemia. N Engl J stellung des Beitrages keine Interessen-
regelmäßige MRD-Kontrollen bei Med 2018; 378(12): 1107–20 konflikte im Sinne der Empfehlungen
exzellentem Allgemeinzustand; der 4. Seymour JF et al. Four years Analysis des International Committee of Medi-
auf MURANO Study Confirms Sustai- cal Journal Editors bestanden.
Patient fährt regelmäßig bis zu 80 ned Benefit of Time-Limited Vene-
Kilometer E-Bike am Wochenende. toclax-Rituximab (VenR) in Relap-
sed/Refractory (R/R) Chronic Lym- Korrespondenzadresse:
phocytic Leukemia (CLL). Vortrag Dr. med. Jutta Hagemeyer
Das Blutbild ist unauffällig, die B- 335, 61. ASH-Jahrestreffen, 7.–10. MVZ Onkologie der Klinikum
Lymphozyten (CD19) lagen aller- Dezember 2019, Orlando, USA Mittelbaden GmbH in Baden-Baden
5. Seymour JF et al. Time-limited vene- Zentrum für Hämatologische
dings bei I 1/ml (I 0,1 %), die T-Lym- Neoplasien (DKG)
toclax-rituximab (VenR) in relap-
phozyten (CD4) bei 1.410/ml (46 %) sed/refractory (r/r) chronic lymphozy- Balger Strasse 50, 76532 Baden-Baden
bei einem CD4/CD8-Index von 2,0. tic leukämia (CLL): first presentation j.hagemeyer@klinikum-mittelbaden.de
of 4year data from the MURANO
study. Poster 2266, präsentiert auf Prof. Dr. med. Kai Neben
Im August 2020 fand sich immun- dem 18. Internationalen CLL-Work- Chefarzt der Klinik für Hämatologie,
phänotypisch eine reife B-lymphati- shop (jw CLL), 20–23. September Onkologie und Palliativmedizin
2019, Edinburgh, Schottland Klinikum Mittelbaden Baden-Baden
sche Population mit einem Anteil
6. Fachinformation VENCLYXTO$ (Ve- Zentrum für Hämatologische
von 0,04 %, im Oktober 2020 von netoclax) 10 mg, 50 mg und 100 mg Neoplasien (DKG)
0,017 %. Das entspricht einem Be- Filmtabletten, Stand Februar 2021 Balger Str. 50, 76532 Baden-Baden
7. Cerner Multum, Inc. UK Summary of k.neben@klinikum-mittelbaden.de
fund zwischen uMRD und low MRD
Product Characteristics. Cerner Mul-
(uMRD: I 1 CLL-Zelle/10.000 Leuko- tum, Inc. Australian Product Informa-
zyten [I10-4], low-MRD: / 10-4 bis tion. Product Information. Venclexta
I 10-2; high-MRD: / 10-2). (venetoclax). AbbVie US LLC, North
Chicago, IL
8. Kater AP et al. Fixed Duration of Ve-
In 01/21 und 03/21 bestand MRD- netoclax-Rituximab in Relapsed/Re- Dr. med.
fractory Chronic Lymphocytic Leu- Jutta Hagemeyer
Negativität (bei einer Sensitivität
kemia Eradicates Minimal Residual
von 0,001 %). Der Patient ist be- Disease and Prolongs Survival: Post-
schwerde- und anhaltend infektfrei Treatment Follow-Up of the MURA-
und befindet sich in exzellentem NO III Study. J Clin Oncol 2019; 37(4):
269–77
Allgemeinzustand. 9. Seymour JF et al. Venetoclax Plus Ri-
tuximab Is Superior to Bendamustine
Literatur: Plus Rituximab in Patients with Re-
1. Dreyling M, Hentrich M, Bogner C. lapses/Refractory Chronic Lymphocy-
Manuel Maligne Lymphome. 11. tic Leukemia – Results from Pre-Plan-
Auflage 2019; 100–18 ned Interim Analysis of the Randomi-
2. Herling CA et al. Complex karyotypes sed Phase 3 Murano Study. Blood Prof. Dr. med.
and KRAS and POT1 mutations im- 2017; 130: LBA-2 Kai Neben
pact outcome of CLL after chloram- 10. Onkopedia Leitlinie „Chronisch lym-
bucil-based chemotherapy or che- phatische Leukämie“. Stand Septem-
moimmunotherapy. Blood 2016; ber 2020; www.onkopedia.com
128(3): 395–404 (Letzter Zugriff: 29.3.2021)
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