Differenzielle pharmakologische Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit
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JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
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Rückfallprophylaxe bei
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Alkoholabhängigkeit JNeurolNeurochirPsychiatr
Mutschler J, Kiefer F Online-Datenbank
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Journal für Neurologie
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Neurochirurgie und Psychiatrie
2011; 12 (1), 83-88
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www.kup.at/JNeurolNeurochirPsychiatrRückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit
Differenzielle pharmakologische Rückfallprophylaxe
bei Alkoholabhängigkeit
J. Mutschler1, F. Kiefer2
Kurzfassung: Alkoholismus stellt weltweit ein tische Rückfallprophylaxe wirksamer bei Patien- logical relapse prevention. Typological differen-
großes medizinisches Problem mit weitreichen- ten mit einem frühen Beginn der Alkoholabhän- tiation and genotyping may also be useful pre-
den ökonomischen und sozialen Folgen dar. Ne- gigkeit. Bei Patienten mit im Vordergrund ste- dictors for drug-induced relapse prevention in
ben psychotherapeutischen Verfahren stehen hendem Relief Craving scheint Acamprosat bes- alcohol dependence. Currently, three different
seit Kurzem auch effektive medikamentöse Be- ser zu wirken, bei Patienten mit überwiegendem subtypes of craving are discussed: reward crav-
handlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Aktuelle Reward Craving zeigt sich eine bessere Wirk- ing, relief craving, and obsessive craving. Since
Studienergebnisse geben Hinweise darauf, dass samkeit für Naltrexon. Disulfiram, die neben craving subtypes are suggested to share differ-
Symptome wie Angst, Depression und vor allem Acamprosat und Naltrexon dritte und am längs- ent pathophysiologic characteristics, potential
der starke Wunsch bzw. Zwang, Alkohol zu kon- ten zugelassene rückfallprophylaktische Sub- pharmacodynamic targets for anti-craving sub-
sumieren („Craving“) die Wirksamkeit einer stanz, zeigt Vorteile bei Patienten mit impulsi- stances have been hypothesised. For treatment
pharmakologischen Rückfallprophylaxe beein- vem Trinkverhalten und ausgeprägtem Kontroll- of alcohol craving, acamprosate and naltrexone
flussen. Weiterhin könnten typologische Diffe- verlust. Weitere klinische Studien unter Einbe- have been available for more than 10 years.
renzierung und Genotypisierung hilfreiche Prä- ziehung neurobiologischer und pharmakogeneti- These drugs, however, are not equally effective
diktoren für eine medikamentöse Rückfall- scher Merkmale sind nötig, um zukünftig eine in all patients. In general, pharmacological re-
prophylaxe bei der Alkoholabhängigkeit sein. fundierte differenzielle Therapieempfehlung ge- lapse prevention seems to be more efficient in
Suchtdruck („Craving“) stellt einen der Haupt- ben zu können. patients with an early onset of alcohol depend-
gründe für Rückfälle im Rahmen der Alkohol- ence. In patients suffering mainly from relief
abhängigkeit dar. Es können aktuell drei unter- Schlüsselwörter: Craving, Acamprosat, Nal- craving, acamprosate was suggested to work
schiedliche Formen von Suchtdruck unterschie- trexon, Alkoholabhängigkeit, Rückfallprophylaxe better. In contrast, patients suffering predomi-
den werden: Reward Craving (Belohnung), Relief nantly from reward craving, naltrexone seems to
Craving (Erleichterung/Entspannung) und Ob- show a higher efficacy. Disulfiram, approved in
sessive Craving (zwanghaft). Für jede Form von Abstract: Predicting the Effect of Different alcohol relapse prevention since 1951, might
Craving werden differenzierbare zentralnervöse Drugs on Alcohol Relapse Prevention. Alco- show benefits in patients with impulsive drink-
pathophysiologische Merkmale vermutet; somit holism is an escalating health problem world- ing and pronounced loss of control. Further clini-
existieren mehrere potenzielle pharmakodyna- wide. Pharmacological relapse prevention has cal trials involving neurobiological and pharma-
mische Angriffspunkte für Anti-Craving-Sub- been shown to support abstinence in alcohol- cogenetic characteristics are warranted for a
stanzen. Die seit über 10 Jahren für die Behand- dependent subjects; however, it is still in discus-better differentiation of the suitable medication
lung von Craving bei der Alkoholabhängigkeit sion whether specific phenotypes predict effi- for each individual patient. J Neurol Neurochir
verfügbaren Substanzen sind Acamprosat und cacy of drug treatment. Recent results indicate Psychiatr 2011; 12 (1): 83–8.
Naltrexon. Diese Substanzen sind allerdings that symptoms like anxiety, depression or strong
nicht bei allen Patienten gleichermaßen wirk- desire or compulsion to consume alcohol (crav- Key words: craving, acamprosate, naltrexone,
sam. Allgemein scheint die pharmakotherapeu- ing) might predict the efficacy of a pharmaco- alcoholism, relapse prevention
Einleitung (ca. 5 % der Männer und 2 % der Frauen der erwachsenen Be-
völkerung) [2].
Die Alkoholabhängigkeit ist eine chronisch-rezidivierend
verlaufende Erkrankung. Die auslösenden Ursachen der Al- In den vergangenen Jahren wurde zunehmend deutlich, dass
koholabhängigkeit sind wie bei anderen chronischen Erkran- die Alkoholabhängigkeit mit einer komplexen Störung der
kungen multidimensionaler Art (bio-psycho-sozial). Der ge- Gehirnfunktion einhergeht. Am Anfang der Erkrankung steht
netische Einfluss, eine Alkoholabhängigkeit zu entwickeln, die regelmäßige Einnahme der Substanz mit einer oft ange-
liegt bei etwa 50–60 % [1]. Alkoholerkrankungen stellen da- nehm empfundenen Alkoholwirkung, die neuronale Grund-
bei weltweit ein außerordentliches soziales und volkswirt- lage hierfür stellt das mesolimbische Belohnungs- und Ver-
schaftliches Problem dar: So sind in Deutschland mindestens stärkungssystem mit Aktivierung der Opiatrezeptoren und
1,6 Millionen Menschen aktuell manifest alkoholabhängig, dopaminergen Neurotransmission dar. Wesentlich ist, dass es
zusätzlich konsumieren aktuell 3,2 Millionen Menschen sich bei dem Belohnungs-/Verstärkungssystem um einen
Alkohol in riskantem bzw. schädlichem Ausmaß [2]. Das ent- Mechanismus mit positiver Rückkopplung handelt; Einnah-
spricht einer Prävalenz von mindestens 25 % behandlungsbe- meverhalten verstärkt positiv weiteres Einnahmeverhalten.
dürftiger alkoholkranker Patienten in der Gesamtbevölkerung Im weiteren Verlauf werden Verhaltensmuster, die in Bezug
zur Substanzeinnahme stehen, zwanghaft-repetitiv, unelas-
tisch und unkontrolliert. Hier spielen GABAerge, serotonerge
und noradrenerge Neurotransmittersysteme eine entscheiden-
Eingelangt am 26. Jänner 2009; angenommen nach Revision am 16. März 2009; de Rolle bei der Abhängigkeitsentwicklung [3]. Der Verlust
Pre-Publishing Online am 16. September 2009 der Kontrolle über die Substanzeinnahme gilt als irreversibel
Aus der 1Psychiatrischen Universitätsklinik Zürich, Schweiz, und der 2Klinik für Ab- und als eines der Schlüsselkriterien abhängigen Verhaltens.
hängiges Verhalten und Suchtmedizin, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit,
Mannheim
Nach einer gewissen Zeit des Substanzkonsums stellt sich
Korrespondenzadresse: Dr. med. Jochen Mutschler, Psychiatrische Universitäts- eine zunehmende Gewöhnung mit Toleranzbildung ein. Als
klinik Zürich, CH-8021 Zürich, Militärstrasse 8; E-Mail: jochen.mutschler@puk.zh.ch Folge der Toleranzbildung kommt es zu einer Dosisstei-
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2011; 12 (1) 83
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit
Tabelle 1: Von einer „Abhängigkeit“ nach ICD-10 wird ge- Tabelle 2: Unterschiedliche Hauptgruppen von Craving
sprochen, wenn mindestens drei von insgesamt sechs Krite-
rien im Laufe eines Jahres nachweisbar waren Reward Craving Das Konzept begründet sich darin, dass die
Substanzzufuhr einen positiv verstärkenden Effekt hervorruft. Es
– Starker Wunsch oder Zwang, Alkohol zu konsumieren („Craving“) gibt neurobiologische Hinweise darauf, dass bei Patienten mit im
Vordergrund stehendem Reward Craving eine Dysregulation im
– Minderung der Kontrolle über Beginn, Umfang und Beendigung
Opiat-/Dopamin-System zugrunde liegt. Die Patienten dieser Grup-
des Konsums von Alkohol
pe erwarten eine positive und angenehme Alkoholwirkung, wel-
– Toleranzentwicklung che im Verlauf das weitere Konsumverhalten triggert. Häufig findet
– Auftreten von Entzugserscheinungen sich bei dieser Patientengruppe eine positive Familienanamnese
und ein früher Erkrankungsbeginn.
– Vernachlässigung anderer Neigungen und Interessen zugunsten
des Alkoholkonsums Relief Craving Das zweite Konzept stellt die Substanz-
einnahme zur Vermeidung negativer Zustände in den Vordergrund.
– Fortführung des Alkoholkonsums trotz eindeutig eingetretener
Durch die Alkoholeinnahme resultiert eine erwartete Erleichterung
körperlicher, psychischer oder sozialer Folgeschäden
(„relief“) innerer Anspannungszustände. Neurobiologisch findet sich
bei dieser in der Regel bereits älteren Patientengruppe eine Dysre-
gulation im GABA- und Glutamat-System.
gerung, begleitet von körperlichen Entzugssymptomen bei zu
Obsessive Craving Dieser Gruppe werden Patienten zugeord-
niedriger eingenommener Dosis. Diese Entzugssymptome net, die im Vordergrund ein impulsives Trinkverhalten mit Kontroll-
sind als negativer Verstärker wirksam und tragen wesentlich verlust zeigen. Neurobiologisch wird eine Dysfunktion des
zum fortgesetzten Konsum bei vielen Betroffenen bei. Das serotonergen Systems postuliert.
Suchtmittel wird zur Behandlung der Entzugssymptome vom
Suchtmittel eingesetzt. Parallel geht eine Veränderung der mente im Rahmen der ambulanten Behandlung zur Rückfall-
glutamatergen Rezeptoren im Gehirn einher und erhöht hier- prophylaxe eingesetzt werden.
durch das Auftreten von Entzugskomplikationen [4]. Im Rah-
men der Abhängigkeitsentwicklung kommt es zu einer Ver- Prädiktoren für den Behandlungserfolg sind nicht zuletzt
stärkung der glutamatgesteuerten und zu einer Abschwä- deshalb notwendig, da jeweils nur etwa 20–30 % der mit
chung der GABA-gesteuerten Neurotransmission (= gluta- Acamprosat oder Naltrexon behandelten Patienten als
materge Hyperexzitabilität) [5, 6]. Die Fähigkeit, auf das Responder eingestuft werden können [8, 12]. Ebenso profitie-
Suchtmittel zu verzichten, geht trotz schwerwiegender negati- ren nicht alle Patienten, die mit Disulfiram behandelt werden.
ver Konsequenzen für die Patienten verloren. Ein prädiktiver „klinischer Marker“ könnte auf Grundlage
des Konzepts des Cravings entwickelt werden. Wenn auch
Diesen Circulus vitiosus der Krankheitsentwicklung versu- schwierig zu operationalisieren, so können gegenwärtig kli-
chen letztlich sämtliche therapeutische Interventionen zu nisch 3 Hauptgruppen von Craving (Tab. 2) unterschieden
durchbrechen, einen Ansatzpunkt bilden hier die spezifischen werden, denen unterschiedliche psychologische und neuro-
rückfallprophylaktischen Pharmaka [7, 8]. Bisher konnte der biologische Mechanismen und Konzepte zugrunde liegen
Nachweis einer Wirksamkeit in einer großen Anzahl kontrol- [13]. Die Unterscheidung der Unterformen von Craving
lierter Studien und Metaanalysen für den NMDA-Rezeptor- könnte für eine differenzielle Indikation einer pharmakologi-
modulator Acamprosat und den µ-Opiatrezeptor-Antagonis- schen Rückfallprophylaxe zukünftig relevant sein [14]. Ge-
ten Naltrexon erbracht werden, sodass diese Substanzen für genwärtig wird dieser Fragestellung u. a. im Rahmen der
die Indikation der Alkohol-Rückfallprophylaxe in vielen Län- „PREDICT“-Studie nachgegangen [15].
dern eine Zulassung erhielten [9]. Die dritte und mit über
50 Jahren in Deutschland bereits am längsten eingesetzte Sub- Auch phänomenologische Unterscheidungen auf Basis typo-
stanz zur Alkohol-Rückfallprophylaxe ist der Acetaldehyd- logischer Differenzierungen wurden auf ihren Nutzen für eine
Dehydrogenasehemmer Disulfiram. Response-Prädiktion geprüft. Dabei zeigte sich, dass auch
Typologien wie die von Babor, Cloninger oder Lesch hilf-
Die verfügbaren medikamentösen Therapieverfahren zur reich sein können [16].
Alkohol-Rückfallprophylaxe – abgesehen von Disulfiram –
zielen dabei auf die Reduktion von Suchtdruck (Craving) [10, Neuere potenzielle Substanzen wie z. B. Topiramat, Ondan-
11]. Sucht durch unwiderstehliches Verlangen nach einer setron, Oxcarbazepin sowie neuropeptiderge Substanzen
Substanz ist eines von 6 Diagnosekriterien der Alkoholab- haben in präklinischen oder ersten klinischen Studien eine
hängigkeit nach der 10. Version der International Classifica- Wirksamkeit in der Alkoholrückfallprophylaxe gezeigt.
tion of Diseases (ICD-10) (weitere Diagnosekriterien siehe Offen ist gegenwärtig immer noch die Frage, ob eine Kombi-
Tabelle 1). Eine Alkoholabhängigkeit kann diagnostiziert nation der genannten Substanzen eine Wirksamkeitsstei-
werden, wenn 3 von 6 ICD-10-Kriterien innerhalb der letzten gerung erbringen könnte [17]. Pharmakodynamisch unter-
12 Monate bestehend waren. Hieraus ergibt sich, dass das scheiden sich Disulfiram, Acamprosat und Naltrexon von-
Erkrankungsbild interindividuell mit einer breiten Variabili- einander, sodass eine Kombination der unterschiedlichen
tät an unterschiedlichen Symptomen in Erscheinung treten Wirkprinzipien einen zusätzlichen Effekt erwarten ließe.
kann, da es keine Rolle spielt, welche der 3 Symptome gleich-
zeitig bestehen. Die aktuell gültigen Diagnosekriterien nach In der folgenden Übersicht soll der Frage nachgegangen wer-
ICD-10 sind hinsichtlich der Entscheidung, welches rückfall- den, welche Bedeutung die pharmakologische rückfallpro-
prophylaktische Medikament nach einer Entzugsbehandlung phylaktische Behandlung in Abhängigkeit vom jeweiligen
eingesetzt wird, auf Basis der vorliegenden Studien nicht hilf- Risikoprofil hat. Weiterhin wird anhand aktueller präklini-
reich. Sind aber die ICD-10-Kriterien einer Alkoholabhän- scher und klinischer Studien eine Bewertung von aussichts-
gigkeit erfüllt, können grundsätzlich Anticraving-Medika- reichen neuen, noch nicht zugelassenen Medikamenten zur
84 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2011; 12 (1)Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit
pharmakologischen Rückfallprophylaxe unternommen. Die Staaten zur Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit zu-
Möglichkeiten der Kombinationstherapie werden in der fol- gelassen (in Österreich erfolgte 1996 die Zulassung für diese
genden Übersicht ebenfalls diskutiert. Der Umfang dieser Indikation). Naltrexon ist in Deutschland zur Behandlung
Übersichtsarbeit erlaubt keine komplette Darstellung der rele- Opiatabhängiger, nicht aber zur Behandlung Alkoholabhängi-
vanten Literatur. ger zugelassen und kann daher nur im Rahmen der ärztlichen
Behandlungsfreiheit als Therapieversuch eingesetzt werden
Acamprosat („off-label use“).
Acamprosat (Kalzium-Bis-Azetyl-Homotaurinat), ein Gluta- Die Aktivierung der µ-Opiat-Rezeptoren nach Alkoholeinnah-
matmodulator, ist seit 1996 in der rückfallprophylaktischen me wird geblockt, weiterhin wird dadurch sekundär der meso-
Behandlung der Alkoholabhängigkeit zugelassen. Präkli- limbische Dopaminausstoß vermindert. Hierdurch werden die
nische Studien liefern Hinweise, dass die Wirkung von subjektiv angenehmen und positiv verstärkenden Effekte von
Acamprosat auf einem funktionellen Antagonismus am Alkohol reduziert [19]. Dies zeigt sich tierexperimentell da-
NMDA-Rezeptor beruht. Hierdurch wird die glutamaterge durch, dass genetisch modifizierte Mäuse ohne µ-Opiat-Re-
Hyperexzitabilität gehemmt [5, 8]. Die exakten molekularen zeptor die Motivation verlieren, Alkohol aufzunehmen [20].
Wirkungsmechanismen sind unbekannt. Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus von Naltrexon wird
eine spezifische Wirksamkeit auf das Reward Craving diskutiert.
Neben zahlreichen tierexperimentellen Studien liegen inzwi-
schen 20 placebokontrollierte Studien zur Wirksamkeit von Inzwischen liegen zu Naltrexon mehrere placebokontrollierte
Acamprosat vor. Die klinische Wirksamkeit wurde in Form Studien und Metaanalysen vor, die auch beim Menschen
von erhöhten Abstinenzraten und einer erhöhten Anzahl der einen rückfallprophylaktischen Effekt zeigen [21, 22]. Eine
trinkfreien Tage für Acamprosat dokumentiert. Die Metaana- Cochrane-Metaanalyse bestätigt die Reduktion von schweren
lysen klinischer Studiendaten ergeben einen Anteil kontinu- Rückfällen und Trinkhäufigkeit unter Behandlung mit
ierlicher Abstinenz von 36,1 % nach 6 Monaten unter Acam- Naltrexon (Effektstärke: 0 28; NNT = 7) [22], auch wenn die
prosatbehandlung, verglichen mit 23,4 % unter Placebobe- Zeit bis zum ersten Alkoholkonsum nicht in allen Studien ver-
handlung und eine Effektstärke von 0,26 [18]. Hieraus ergibt längert war [23, 24].
sich, dass 7,5 Patienten behandelt werden müssen, um einen
Rückfall zu vermeiden („numbers needed to treat“, NNT). Vor Behandlungsbeginn sollten einige Tage Alkoholabsti-
nenz bestehen. Die Standard-Tagesdosis liegt bei 50 mg/Tag,
Acamprosat führt zu keinen relevanten Wechselwirkungen welche als Einmalgabe eingenommen werden kann. Weiter-
mit anderen Medikamenten, zu keiner erhöhten Alkoholtoxi- hin liegt ein intramuskulär injizierbares Depotpräparat von
zität und besitzt kein Abhängigkeitspotenzial. Die empfohle- Naltrexon vor. Naltrexon ist insgesamt gut verträglich, die
ne Tagesdosis liegt bei 1998 mg/die (bei Patienten > 60 kg häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, gastrointestinale
Körpergewicht), verteilt auf drei Tagesdosen. Zu den häufige- Beschwerden und Kopfschmerzen. Kontraindikationen beste-
ren Nebenwirkungen zählen gastrointestinale Beschwerden hen bei akuter Hepatitis und schwerer Leberfunktionsstörung.
(v. a. Diarrhö), dermatologische Symptome (v. a. Juckreiz) Die opiatantagonistische Wirkung von Naltrexon muss außer-
und Kopfschmerzen. Kontraindikationen sind Schwanger- dem in spezifischen Situationen (z. B. Opiatanalgesie, Opiat-
schaft und Stillzeit, Serumkreatinin > 120 µmol/l bei Patien- missbrauch/-abhängigkeit) mitbedacht werden. Naltrexon be-
ten mit Niereninsuffizienz und schwere Leberinsuffizienz. sitzt kein Abhängigkeitspotenzial, daher sollte die Therapie
Therapiebeginn mit Acamprosat sollte nach der Entgiftung auch im Falle eines Alkoholrückfalls fortgesetzt werden.
sein; aufgrund der nach der körperlichen Entgiftung anfangs
hohen Rückfallgefährdung ergibt sich eine empfohlene Be- Wie bei vielen psychiatrischen und somatischen Erkrankun-
handlungsdauer von 12 Monaten. gen ist die Compliance von alkoholabhängigen Patienten,
regelmäßig rückfallprophylaktische Medikamente einzuneh-
Es wurde diskutiert, dass Acamprosat besser bei Patienten mit men, oft gering ausgeprägt. Dabei hängt die Medikamenten-
ausgeprägtem Relief Craving wirken könnte [15]. Bei dieser Compliance maßgeblich vom weiteren Behandlungserfolg ab.
Gruppe von Patienten, die oft wiederholte Alkoholentzüge Seit Kurzem steht deshalb eine parenteral injizierbare Form
durchgemacht haben, steht die neuronale Hyperexzitabilität von Naltrexon zur Verfügung, welche eine Anwendung ein-
(Verminderung der inhibitorischen, GABAergen bei gleich- mal monatlich erlaubt. In einer kürzlich publizierten Arbeit
zeitiger Erhöhung der exzitatorischen, glutamatergen Neuro- von Garbutt et al. konnte die Effektivität von retardiertem
transmission) im Vordergrund. Das erhöhte Rückfallrisiko in Naltrexon in einer Phase-III-Studie demonstriert werden:
dieser Gruppe korrespondiert mit dem Typ I nach Lesch, der 380 mg retardiertes Naltrexon (i.m.) (einmal monatlich appli-
durch früh auftretende körperliche Entzugssymptome und ziert) plus psychosoziale Therapie führten zu einer etwa um
Entzugsanfälle charakterisiert ist, und bei dem sich ebenfalls 25 % reduzierten Rate schwerer Trinktage verglichen mit Pla-
eine erhöhte Wirksamkeit von Acamprosat zeigt [16]. cebo [25]. Im Rahmen des 6-monatigen Untersuchungs-
zeitraumes wurde das retardierte Naltrexon gut vertragen und
Naltrexon führte zu keinen unerwarteten Nebenwirkungen, verglichen
mit oralem Naltrexon, was sich u. a. in einer hohen Haltequote
Naltrexon ist ein µ-Opiat-Rezeptorantagonist mit zusätzlicher bzw. Akzeptanz innerhalb der Therapie zeigt (Anzahl der
geringer Aktivität am κ- und δ-Opioid-Rezeptor und wurde Patienten, welche alle 6 Injektionen erhalten haben: Verum
1995 in den USA und in der Folge in vielen westeuropäischen 380 mg 63 %, Verum 190 mg 65 % und Placebo 64 %) [26].
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2011; 12 (1) 85Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit
Nalmefen, ebenfalls ein Opiat-Rezeptorantagonist, wirkt ne- langen Halbwertszeit von Disulfiram möglich. Die Wirkung
ben dem µ-Opiat-Rezeptor zusätzlich am κ-Opiat-Rezeptor, endet im Allgemeinen 1–4 Tage nach der letzten Einnahme,
was sich in einer präklinischen Arbeit als günstiger hinsicht- kann im Einzelfall aber noch bis zu 14 Tage anhalten. Neben-
lich freiwillig aufgenommener Alkohol-Trinkmenge gezeigt wirkungen von Disulfiram als Substanz selbst, die ohne Alko-
hat [27]. In ersten klinischen Studien, bei denen Nalmefen als holkonsum auftreten können, sind relativ mild und beinhalten
„Bedarfsmedikament“ zur Reduktion schwerer Trinktage ein- Müdigkeit, Kopfschmerzen, allergische Dermatitis, unange-
gesetzt wurde, zeigte es sich in Kombination mit einer psy- nehmen Körpergeruch und sexuelle Dysfunktionen. Durch
chosozialen Kurzintervention erfolgreich hinsichtlich Reduk- Hemmung der Dopamin-β-Hydroxylase führt Disulfiram zu
tion der konsumierten Alkoholmenge und damit einhergehen- erhöhten zerebralen Dopaminspiegeln, was in seltenen Fällen
der Verbesserung der Leberenzyme [28, 29]. zu psychotischen Symptomen führen kann. Potenziell gefähr-
lich ist die toxische Hepatitis (ca. 1 von 25.000 behandelten
Auf der Grundlage der Wirksamkeit von Naltrexon lässt sich Patienten) und Laktat-Azidose. Kontraindikationen ergeben
annehmen, dass insbesondere Patienten mit im Vordergrund sich für Patientinnen in der Schwangerschaft, akute psychoti-
stehendem Reward Craving davon profitieren könnten. Dies sche Erkrankungen, dekompensierte Leberzirrhose, Patienten
sind vorwiegend Patienten mit einem frühen Beginn der mit kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen,
Alkoholerkrankung (d. h. vor dem 25. Lebensjahr) und einer Ösophagusvarizen und Hyperthyreose [32].
erhöhten genetischen Belastung (Cloninger-Typ II) [16]. Auf
Basis der Typologie nach Lesch ergeben sich dagegen eher Mittlerweile mehren sich Hinweise dafür, dass Disulfiram
Hinweise auf eine Wirksamkeit von Naltrexon bei den Typen – im Rahmen eines umfassenden Gesamtkonzepts unter thera-
III und IV [16]. peutischer Aufsicht ausgegeben – das Rückfallrisiko ein-
drucksvoll senken kann [31, 33]. Nach Expertenmeinung wird
Disulfiram Disulfiram gegenwärtig nicht außerhalb spezifischer Behand-
lungsprogramme empfohlen (Leitlinien der „Deutschen Ge-
Der erste Wirkstoff in der pharmakologischen Therapie der sellschaft für Suchtforschung und Suchttherapie“ und der
Alkoholabhängigkeit wurde Anfang des 20. Jahrhunderts „Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und
zufällig entdeckt. Bereits 1951 wurde Disulfiram von der Nervenheilkunde“).
„Food and Drug Administration“ (FDA) für die Behandlung
der Alkoholabhängigkeit zugelassen. Aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkun-
gen nimmt Disulfiram eine Sonderrolle ein und sollte derzeit
Disulfiram hemmt irreversibel die Aldehyd-Dehydrogenase, nur unter strenger Supervision und bei genauer Kenntnis der
die für den Abbau von Acetaldehyd zu Acetat beim Alkohol- Wirkungsweise verabreicht werden. Besonders scheinen
abbau verantwortlich ist. Es werden noch weitere Enzyme impulsive Patienten mit einer hohen Compliance von einer
durch Disulfiram gehemmt, z. B. die Dopamin-β-Hydroxy- Disulfiram-Therapie zu profitieren [34]. Ob neben der aversi-
lase und hepatische mikrosomale Enzyme [30]. Die Akkumu- ven Wirkung zusätzlich ein Einfluss auf Craving besteht, wird
lation von Acetaldehyd führt zu der so genannten Disulfiram- gegenwärtig intensiv diskutiert und untersucht [35].
Alkohol-Reaktion (ADR) mit folgendem, bereits rasch nach
Alkoholkonsum auftretenden vegetativen Symptomkomplex Perspektiven: neue Substanzen
bestehend aus: Übelkeit, Hautrötung („flush“), Schwitzen,
Kopfschmerz, Herzklopfen, Hypotonie bis hin zu lebens- In den vergangenen Jahren wurden weitere Substanzen auf
bedrohlichen Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen, Syn- ihre rückfallprophylaktischen Eigenschaften hin untersucht.
kopen, Herzinfarkt und zerebralen Krampfanfällen. Diese Pharmaka, die am dopaminergen (hier v. a. Substanzen mit
höchst unangenehmen Folgen sollen über ihre psychologisch Affinität an D1- und D2-Rezeptoren) und serotonergen System
aversive Wirkung zur Unterdrückung des Trinkverhaltens ansetzen, haben bislang keine bzw. keine überzeugenden Er-
führen [31]. gebnisse erbracht [36, 37]. Im Gegensatz hierzu zeichnet sich
ein Potenzial für Präparate aus der Gruppe der Antikonvulsiva
Nach einer Eindosierungsphase von Disulfiram unter kontrol- (z. B. Topiramat, Oxcarbazepin), der Cannabinoid- (CB1-)
lierter absoluter Alkoholabstinenz erfolgt die Fortführung mit Rezeptorantagonisten sowie neuropeptidergen Substanzen ab
einer Tagesdosis von 0,2–0,5 g. Auch eine Verabreichung von [7, 8]. Aus dem Bereich der Substanzen am dopaminergen
1–2 g wöchentlich ist unter ärztlicher Kontrolle aufgrund der System scheinen v. a. selektive D3-Rezeptorantagonisten aus-
Tabelle 3: Übersicht aussichtsreicher neuer Substanzen für die rückfallprophylaktische Behandlung der Alkoholabhängigkeit
Substanz Pharmakologischer Wirkmechanismus Craving/Patienten Weiterführende Literatur
Topiramat Blockade der Na+-Kanäle und Verstärkung GABA-erger Mechanismen Relief [38, 39]
Baclofen Agonist am GABA-B-Rezeptor Relief [40]
Ondansetron 5-HT3-Antagonist Reward? Early onset [41, 42]
Rimonabant Cannabinoid-1-Rezeptorantagonist Relief [43]
mGluR5-Antagonismus Relief? Bislang keine klinischen Studien
CRH-Antagonismus Relief? Bislang keine klinischen Studien
LY686017 Neurokinin-1-Rezeptor Antagonismus Relief? [44, 45]
86 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2011; 12 (1)Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit
sichtsreich und werden gegenwärtig klinisch untersucht [8]. Rückfallprophylaxe sollte daher mit anderen abstinenzerhal-
Weiterhin werden spezifische Alternativpräparate zu Acam- tenden Therapien kombiniert werden, um eine optimale Wirk-
prosat und Naltrexon aus den Gruppen der NMDA- bzw. Opi- samkeit zu erreichen. Aktuelle Studien versuchen besonders
at-Rezeptorantagonisten entwickelt und zeigen Hinweise auf geeignete Untergruppen von Patienten zu identifizieren, um
Wirksamkeit. Für keines dieser Präparate (Übersicht siehe dann den Erfolg einer medikamentösen Rückfallprophylaxe
Tabelle 3) liegt jedoch bisher eine ausreichende klinische weiter steigern zu können. Zukünftig könnten pharmakogene-
Datenlage vor, um einen Einsatz in der klinischen Praxis zu tische Merkmale mit dazu beitragen, ein individuell geeigne-
begründen. tes Medikament für Patienten zu finden.
Kombinationsbehandlung Interessenkonflikt
Geht man davon aus, dass die beschriebenen Mechanismen Die Autoren verneinen einen Interessenkonflikt.
von Suchtdruck (Reward, Relief und Obsessive Craving)
einen Rückfall einleiten können, so sollte die gleichzeitige Relevanz für die Praxis
pharmakologische Beeinflussung unterschiedlicher invol-
vierter Neurotransmittersysteme zu additiven Effekten in der 1. Für die Indikation der Rückfallprophylaxe bei der Alko-
Rückfallprophylaxe führen können. Acamprosat, Naltrexon holabhängigkeit sind derzeit evidenzbasiert wirksam
und Disulfiram besitzen eine hohe Tolerabilität bei fehlenden, und verfügbar: Acamprosat, Naltrexon und Disulfiram.
potenziell schwerwiegenden Interaktionseffekten. Die aktu- 2. Rückfallprophylaktische Medikamente werden bislang
elle Datenlage erbringt in zwei klinischen Studien Hinweise angesichts ihrer Effektivität in einem niedrigen Maße
auf eine verbesserte Wirksamkeit durch Kombinationsbe- eingesetzt.
handlung von Acamprosat und Naltrexon [46], eine dritte 3. Es gibt derzeit keine Hinweise, dass der Einsatz von
(COMBINE) konnte eine verbesserte Wirksamkeit der Kom- rückfallprophylaktischen Medikamenten einen negati-
binationsbehandlung nicht replizieren [47]. ven Einfluss auf die Inanspruchnahme zusätzlicher psy-
chosozialer Therapien haben könnte.
Für die Kombinationsbehandlung mit Naltrexon und Disulfi-
ram konnte in 3 Studien kein additiver Effekt gefunden wer-
den [48–50]. Die Behandlung mit Disulfiram und Naltrexon
war der Placebobehandlung allerdings in allen Studien über- Literatur: 12. Kiefer F, Mann K. Pharmacotherapy and
behavioral intervention for alcohol depen-
legen [48–50]. Im Rahmen einer kontrollierten Multicenter- 1. Goldman D, Oroszi G, Ducci F. The genetics
dence. JAMA 2006; 296: 1727–8.
of addictions: uncovering the genes. Nat Rev
studie erbrachte die Kombination von Acamprosat mit Disul- Genet 2005; 6: 521–32. 13. Verheul R, van den Brink W, Geerlings P.
firam bessere Behandlungsergebnisse (185 Tage kumulative A three-pathway psychobiological model of
2. Bühringer G, Augustin R, Bergmann E, et al. craving for alcohol. Alcohol Alcohol 1999; 34:
Abstinenzdauer) als die alleinige Behandlung mit Acampro- Alkoholkonsum und alkoholbezogene Störun- 197–222.
gen in Deutschland. Nomos, Baden-Baden,
sat (100 Tage), Disulfiram (112 Tage) oder mit Placebo (50 2000. 14. Heinz A, Lober S, Georgi A, et al. Reward
craving and withdrawal relief craving: as-
Tage). Dabei traten keine Interaktionen zwischen Disulfiram 3. Weinshenker D, Schroeder JP. There and sessment of different motivational pathways
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The clock gene Per2 influences the glutamat- 16. Kiefer F, Helwig H, Tarnaske T, et al. Phar-
stattung von Patienten auf die Wirkung von Pharmaka zu be- ergic system and modulates alcohol con- macological relapse prevention of alcoholism:
urteilen. So konnte beispielsweise eine funktionelle Variante sumption. Nat Med 2005; 11: 35–42. clinical predictors of outcome. Eur Addict Res
des µ-Opiat-Rezeptors (OPRM1-Polymorphismus) in Zusam- 6. Tsai GE, Ragan P, Chang R, et al. Increased 2005; 11: 83–91.
glutamatergic neurotransmission and oxida- 17. Kiefer F, Wiedemann K. Combined therapy:
menhang mit der Wirksamkeit von Naltrexon in der Rück- tive stress after alcohol withdrawal. Am J what does acamprosate and naltrexone com-
fallprophylaxe gebracht werden [52]. Patienten mit ein oder Psychiatry 1998; 155: 726–32. bination tell us? Alcohol Alcohol 2004; 39:
7. Kiefer F, Mann K. New achievements and 542–7.
zwei Kopien des Asp40-Allels zeigten unter Behandlung pharmacotherapeutic approaches in the treat- 18. Mann K, Lehert P, Morgan MY. The effi-
mit Naltrexon signifikant geringere Rückfallraten als homo- ment of alcohol dependence. Eur J Pharmacol cacy of acamprosate in the maintenance of
2005; 526: 163–71. abstinence in alcohol-dependent individuals:
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Im Vergleich mit anderen Klassen von Psychopharmaka placebo-controlled study on alcohol depen- 876–80.
(z. B. Neuroleptika, Antidepressiva) werden „Entwöhnungs- dence. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 673– 20. Roberts AJ, McDonald JS, Heyser CJ, et
80. al. mu-Opioid receptor knockout mice do not
mittel“ bislang trotz ihrer Effektivität in einem medizinisch 10. Addolorato G, Abenavoli L, Leggio L, et self-administer alcohol. J Pharmacol Exp
unplausibel niedrigen Maße eingesetzt. Entgegen der verbrei- al. How many cravings? Pharmacological as- Ther 2000; 293: 1002–8.
teten Sorge, dass eine medikamentöse Rückfallprophylaxe die pects of craving treatment in alcohol addic- 21. Bouza C, Angeles M, Munoz A, et al. Effi-
tion: a review. Neuropsychobiology 2005; 51: cacy and safety of naltrexone and acamprosate
Bereitschaft für eine Inanspruchnahme zusätzlicher psycho- 59–66. in the treatment of alcohol dependence: a
sozialer Therapien verringert, scheint im Gegenteil eine Phar- 11. Bottlender M, Soyka M. Impact of craving systematic review. Addiction 2004; 99: 811–
on alcohol relapse during, and 12 months fol- 28.
makotherapie diese Bereitschaft durch eine erhöhte Absti- lowing outpatient treatment. Alcohol Alcohol 22. Srisurapanont M, Jarusuraisin N. Naltrexone
nenzquote noch zu steigern [33, 54]. Eine medikamentöse 2004; 39: 357–61. for the treatment of alcoholism: a meta-ana-
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7 years after outpatient treatment: impact of results from a placebo-controlled, double-
Wir danken den Reviewern 2010
M. Aigner, M. Bach, C. Baumgartner, T. Berger, H. Binder, B. Bogerts, D.-M. Denk-
Linnert, C. Enzinger, M. Feichtinger, G. Fischer, P. Fischer, R. Frey, C. Geretsegger,
W. Grisold, A. Gruber, H. Hinterhuber, G. Kasprian, H. Kastner, C. Lampl, W. Lang,
R. Lanzenberger, F. Leutmezer, W. Löscher, B. Mamoli, J. Marksteiner, A. M. Möller-
Leimkühler, E. Moser, M. Musalek, N. Nedopil, N. Praschak-Rieder, S. Quasthoff,
M. Rauchenzauner, B. Richling, B. Schneider-Stickler, W. Serles, J. Spatt, P. Stein,
T. Stompe, M. Trapl, A. Unger, K. Ungersböck, J. Wancata, D. Winkler, F. Zimprich
88 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2011; 12 (1)Mitteilungen aus der Redaktion
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