ESC Highlights 2013 Dr. Marlene Reiter Dr. Stephanie Derntl

ESC Highlights 2013
Dr. Marlene Reiter
Dr. Stephanie Derntl

Agenda
• AQUARIUS
  Effect of Aliskiren on Progression of Coronary
  Disease in Patients with Prehypertension

• PRAMI
  Präventive Koronarintervention beim Myokardinfarkt

• RE-ALIGN
  Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves

• SAVOR-TIMI 53
  Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

Effect of Aliskiren on Progression of Coronary
Disease in Patients with Prehypertension
The Aquarius Randomized
Clinical Trial

Background

• Guidelines empfehlen bei Hypertoniker eine
  Blutdruckreduktion mit einem Ziel RR von 140/90 mmHg.

• Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) Aktivierung spielt
  eine wesentliche Rolle in der Entstehung von Atherosklerose.

• Inhibierung des RAAS 
 direkter positiver Effekt auf die
  Arterienwand.

Studiendesign
• Doppelblinde, randomisierte, multizentrische Studie (103
  Kliniken in Europa, Australien, Nord-und Südamerika).

• Einschluß zwischen März 2009 bis Februar 2011, End of
  Follow-up: Jän.2013

• Vergleich zwischen Aliskiren 300 mg versus Placebo

• Beurteilung der Progression der Atherosklerose mittels eines
  IVUS zu Beginn der Behandlung sowie 104 Wochen nach
  Behandlung.

Endpunkte
Primärer Endpunkt:    Sekundärer Endpunkt:
• Senkung des PAV =   • Senkung des TAV =
  prozentuelles         totales atheromatöses
  atheromatöses         Volumen
  Volumen             • Anteil der Teilnehmer
                        mit einem Rückgang der
                        atheromatösen Plaques

Klinische Charakteristika

CONCLUSIO
• Aliskiren führte zu einer RR-Reduktion und
  verminderte die Renin-Aktivität im Vergleich
  zu Placebo

• Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen in der Aliskiren-
  Gruppe (p=0,004)

• Hinsichtlich des primären Endpunktes konnte nur ein Trend in
  Richtung Regression in der Aliskiren-Gruppe beobachtet
  werden, jedoch erreichten die Ergebnisse keine statistische
  Signifikanz. (p = 0,08)

• )

LIMITATIONEN
• Untersuchung von jeweils nur einer Koronararterie

• Es ist unklar, welche Ergebnisse erzielt hätten werden
  können, wenn Aliskiren in der Primärprävention eingesetzt
  worden wäre.

• Die Beendigung der Teilnahme von Patienten mit Diabetes
  Mellitus und gleichzeitiger Einnahme eines ACE-Hemmers
  bzw. Angiotensin-II-Blockers verfälscht ebenso die
  Interpretation des Ergebnisses.

Dr. Stephanie Derntl

                Dr. Marlene Reiter

PRAMI
PRÄVENTIVE KORONARINTERVENTION BEIM MYOKARDINFARKT
Clinical Trial

Background
• Bisherige Guidelines empfehlen beim STEMI nur die PCI der
  Culprit Lesion, aber keine Präventivmaßnahmen an anderen
  teilverschlossenen Koronarien.

• Bisher herrschte Unklarheit, inwieweit die präventive PCI von
  Koronarien, die nicht unmittelbar für den Infarkt ursächlich
  waren, einen Vorteil bringt

• Reduziert eine Mehrgefäßintervention im Rahmen eines
  STEMI`s weitere kardiovaskuläre Ereignisse?

Methode
• Von 2008 – 2013 wurden in 5 Zentren in Großbritannien
  insgesamt 465 Patienten mit akutem STEMI rekrutiert

• 234 Patienten erhielten zusätzlich zur Intervention der Culprit
  Lesion eine PCI weiterer verengter Koronarien

• 231 Patienten erhielten nur die PCI der Culprit Lesion

Primäre Endpunkt
Kombination von:

• Kardial bedingtem Tod
• Nicht-tödlichem Myokardinfarkt
• Refraktäre Angina Pectoris

Sekundärer Endpunkt
• Tod aufgrund einer nicht kardialen Ursache

• Rezidivierende Interventionen (PCI oder ACBG)

Ausschlusskriterien
• Kardiogener Schock

• Z.n. ACBG

• Stenose von 50 % oder mehr im Hauptstamm bzw.
  hochgradige Stenosen LAD-Ostium und hochprox.CX (=ACBG-
  Indikation)

• Chronischer Verschluss des „Nicht-Infarkt-Gefäßes“

Characteristics at Baseline

Clinical Outcome

Komplikationsraten

                              Präventiv behandelte   Nicht-präventiv
                              Gruppe                 behandelte Gruppe

Insulte                       2                      0
Blutungen (die eine           7                      6
Transfusion od. chirurg.
Eingriff notwendig machten)

KM-induz.Nephropathie mit     1                      3
Dialysepflicht

Interventionsdaten
In der Präventivgruppe:

• Längere Prozedurdauer (im Durchschnitt 63 min vs.45 min)
• Erhöhte Strahlendosis (90.1 vs.71.4 Gycm2)
• Vermehrte Kontrastmittelmenge (300 vs. 200 ml)

Conclusio
Die Studie, für die eigentlich 600 Patienten rekrutiert werden
sollten, wurde „wegen des klaren Ergebnisses“ vorzeitig beendet,
weil sich zeigte, dass:

• durch die präventive PCI der Endpunkt um relativ 65 %
  reduziert werden konnte (21 Ereignisse des primären
  Endpunktes vs. 53) über einen mittleren Follow-up-Zeitraum
  von 23 Monaten. (p < 0,001)
• entspricht einer absoluten Risikoreduktion
  von 14 Ereignissen pro 100 Patienten

Kritiken und offene Fragen
• Unverblindetes Studiendesign
• Geringe Teilnehmer-und Ereigniszahlen
• Ergebnisse beantworten nicht die Frage einer sofortigen PCI
  vs. einer verzögerten präventiven PCI.
• Ist es sinnvoll, in einer per se instabilen Situation wie bei
  akutem MCI „gesunde Areale des Myokards“ weiteren
  Interventionen auszusetzen?
• Jeder Stent kann potentialer Ausgangspunkt einer
  Stentthrombose sein

Kritiken und offene Fragen
• Sind die Ergebnisse auch übertragbar auf Patienten
  mit NSTEMI?
• Ist es sinnvoll, in einer per se instabilen Situation wie bei
  akutem MCI „gesunde Areale des Myokards“ weiteren
  Interventionen auszusetzen?
• Jeder Stent kann potentialer Ausgangspunkt einer
  Stentthrombose sein
• Studienresultat ist limitiert auf die untersuchte Population
  (Pat.mit akutem MCI), die eben nicht stabil sind und hohes
  Risiko für weitere Ereignisse haben 
 PRAMI-Ergebnisse
  lassen sich sicher nicht auf Patienten mit stabiler KHK
  übertragen.

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

RE-ALIGN: DABIGATRAN VERSUS WARFARIN IN PATIENTS WITH
MECHANICAL HEART VALVES

Hintergrund
• Warfarin bei mechanischen Herzklappen Therapie
  der Wahl
  – Nachteil: Restriktion bei Alkohol, Nahrungsmittel und
    Medikamenten, lebenslange INR Kontrolle

• Dabigatran ist ein oraler direkter
  Thrombininhibitor und eine gute Alternative zu
  Warfarin bei Vorhofflimmern

Primäres Ziel
• Dosisfindung von Dabigatran bei Patienten mit mechanischen
  Herzklappen
• Prospektive, randomisierte, Phase-2-Dosisfindungsstudie
• 39 Zentren in 10 Ländern

Einschlusskriterien
• Alter 18 – 75 Jahre
• Mechanische Doppelflügelklappe in Aorten- und/oder
  Mitralposition
• Population A: OP vor 3-7 Tagen
• Population B: OP > 3 Monate
• Randomisation: 2:1 (Dabigatran:Warfarin)
• Dabigatran Plasmaspiegel > 50 ng/ml, gemessen 10-16 h nach
  der letzten Gabe
• INR 2-3 bzw. 2,5-3,5 (je nach Risiko)

Studiendesign

Patient characteristics
                                    Dabigatran (n=168)   Warfarin (n=84)
Type of valve replacement
(n,%)
Aortic                                   113 (67)            59 (70)
Mitral                                   49 (29)             22 (26)
Aortic and mitral                         6 (4)               3 (4)
Thromboembolic risk, (n,%)
low (aortic valve, no additional
risk factors)                            51 (30)             23 (27)
intermediate or high (Aortic
valve with risk factors or mitral
valve)                                   117 (70)           61 (73)
CrCl, mean (SD), mL/min                107,8 (39,9)       106,4 (34,4)
Population A or B (n,%)
A (current surgery)                      133 (79)            66 (79)
B (surgery ≥ 3 months before)            35 (21)             18 (21)

Resultate
• Vorzeitiger Abbruch nach 12 Wochen und nach Einschluss von
  252 Patienten
• Grund
   – erhöhte Rate an Thromboembolien und Blutungskomplikationen unter
     Dabigatran

Adjudicated efficacy outcomes
                         Population A        Population B         All patients
                       Dabigatran Warfarin Dabigatran Warfarin Dabigatran Warfarin
                        (n=133)    (n=66)    (n=35)    (n=18)   (n=168)    (n=84)
Death, n (%)              1 (1)     2 (3)      0         0        1 (1)     2 (2)
Stroke, n (%)             9 (7)       0        0         0        9 (5)       0
Syst.embolism,              0         0        0         0          0         0
n (%)
TIA, n (%)               2 (2)     2 (3)     1 (3)       0        3 (2)     2 (2)
MI, n (%)                1 (1)       0       2 (6)       0        3 (2)       0
Valve thrombosis         2 (2)       0       3 (9)       0        5 (3)       0
without symptoms,
n (%)
Death/stroke/            11 (8)    2 (3)     2 (6)       0        13(8)     2 (2)
syst.embolism/MI,
n (%)
Death/stroke/TIA/sys     12 (9)    4 (6)     3 (9)       0       15 (9)     4 (5)
t.embolism/MI,
n (%)

Adjudicated safety outcomes
                          Population A        Population B         All patients
                        Dabigatran Warfarin Dabigatran Warfarin Dabigatran Warfarin
                         (n=133)    (n=66)    (n=35)    (n=18)   (n=168)    (n=84)

Major bleeding,           7 (5)     2 (3)       0         0        7 (4)     2 (2)
n (%)

Major bleeding with       7 (5)     2 (3)       0         0        7 (4)     2 (2)
pericardial location,
n (%)

Any bleeding, n (%)      35 (26)   8 (12)    10 (29)    2 (11)    45 (27)   10 (12)

First bleeding event (any bleeding)

Resultate – Dosierungen Dabigatran

• Initiale Dosierung
   – 150 mg 2x/Tag: 15%
   – 220 mg 2x/Tag: 54%
   – 300 mg 2x/Tag: 31%
• Therapieabbruch
   – 13 von 162 Patienten (8%)
• Dosiserhöhung
   – 39 von 162 Patienten (24%)

Warum ist Dabigatran weniger wirksam und mit
mehr Blutungskomplikationen verbunden?
• Inadäquate Dabigatran Konzentrationen
• Wirkmechanismus Dabigatran
   – NUR Thrombinblockade, spät in der Gerinnungskaskade
• Wirkmechanismus Warfarin
   – unspezifische Wirkung an mehreren Stellen (u.a. Faktor IXa/VIIIa,
     TF/VIIa), v.a. postoperativ von Vorteil

Wirkmechanismus
Dabigatran vs. Warfarin

Sind die Ergebnisse auf andere NOACs
übertragbar?
• Fragestellung wurde nicht untersucht
• Wahrscheinlich auf Faktor-Xa-Hemmer übertragbar

Vorgehen bei Patienten mit biologischen
Herzklappen?
• Nicht untersucht
• Biologische Herzklappe + Vorhofflimmern
   – Es gelten die Empfehlungen zur Schlaganfallprophylaxe bei
     Vorhofflimmern

Kritik an der Studie
• Frühe postoperative Phase
   – Besonders hohe Thrombogenität
   – Intensivierte Plättchenaktivierung
   – Prokoagulatorische Mikropartikel im Blut

Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded
in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR) – TIMI 53

DM II und kardiovaskuläres Risiko
• Gute Blutzuckereinstellung reduziert mikrovaskuläre
  Komplikationen
• Fragestellung
   – Ist Saxagliptin (DPP-4-Hemmer) sicher bzgl. kardiovaskulärer
     Ereignisse?
   – Können makrovaskulärer Ereignisse (Z.B. Myokardinfarkt, Insult
     oder kardiovaskulärer Tod) reduziert werden?

Primäres Ziel
• Nicht-Unterlegenheit von Saxagliptin im Vergleich zu Placebo
  bei Zugabe zur Basistherapie
• Primäre Endpunkte
   – kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher MCI oder nicht tödlicher
     ischämischer Insult
• Bei Nicht-Unterlegenheit, Prüfung ob Saxagliptin Placebo
  überlegen ist

Einschlusskriterien
• Diabetes mellitus Typ II und ALLE folgenden Kriterien
   – Alter ≥ 40 Jahre und
   – Dokumentierter HbA1c ≥ 6,5% in den letzten 6 Monaten und
   – Hohes Risiko für kardiovaskuläres Ereignis (entweder KHK, cAVK oder
     pAVK)
      • entweder bereits manifeste Erkrankung oder mehrere
         Risikofaktoren (Dyslipidämie, arterielle Hypertonie, Nikotinabusus)

Studiendesign

Patientenkollektiv

Medikamente

Primärer Endpunkt

Sekundärer Endpunkt

Ergebnisse
• Keine Überlegenheit in der Reduktion
  harter Endpunkte (kardiovaskulärer Tod,
  Myokardinfarkt, Schlaganfall)

Weitere Ergebnisse
• Gute Blutzuckerkontrolle
   – HbA1c < 7% (36,2% vs. 27,9%, P

Limitationen
• Nur 2,1 Jahre Beobachtungsdauer
   – Benefit für kardiovaskuläre Ereignisse erst nach längerer
     Behandlungsdauer?
• Relativ geringer Unterschied des HbA1c
   – Nach 1 Jahr: 7,6% vs. 7.9%
   – Nach 2 Jahren: 7,5% vs. 7,8%
   – Am Ende: 7,7% vs. 7,9%

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

The End

First thromboembolic event or death