Genetische Heterogenität der familiären amyotrophen Lateralsklerose - www.kup.at/ JNeurolNeurochirPsychiatr
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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Genetische Heterogenität der
Homepage:
familiären amyotrophen
www.kup.at/
Lateralsklerose JNeurolNeurochirPsychiatr
Finsterer J Online-Datenbank
mit Autoren-
Journal für Neurologie
und Stichwortsuche
Neurochirurgie und Psychiatrie
2004; 5 (1), 7-13
Indexed in
EMBASE/Excerpta Medica/BIOBASE/SCOPUS
Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
P.b.b. 02Z031117M, Verlagsor t : 3003 Gablitz, Linzerstraße 177A /21 Preis : EUR 10,–efresher
pdate zur SARS-Cov2 Impfungsassozi- Stefan Kiechl, › Neuropathologie – Bedeutung der 16 MeN
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Graz
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29. – 30.11.2022, Wien
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Innsbruck
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Dr. Hakan Cetn, Medizinische Uni-
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MedUni Wien Parkinson:und
› Differenzialdiagnose Wege
Therapiezur
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Joseph-Ring z.1
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Neurologie, MedUni Wien › Update beim zur Therapie
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Innsbruck | Priv.-Doz. zur Wien
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Aula der
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zurücksenden an: 263 09
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Diagnostik und Therapie // von Dystonien
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Mild
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Cetn, Medizinische
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ch Absprache mitPriv.-Doz. –dem SieProgramm-Komitee
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Poewe, Medizini-Genetische Heterogenität der familiären
amyotrophen Lateralsklerose
J. Finsterer
Zirka 10 % der Patienten mit amyotropher Lateralsklerose (ALS) haben eine familiäre Form (FALS). Im Gegensatz zur sporadischen ALS (SALS),
beginnt die FALS durchschnittlich um 10 Jahre früher und zeigt ein ausgeglichenes Geschlechterverhältnis. Klinisch präsentiert sich die FALS ähnlich
wie die SALS. Die Ursache der FALS ist sehr heterogen. Bisher wurden Mutationen in einem Gen auf Chromosom 21q22, das für die Superoxid-
Dismutase 1 (SOD1) kodiert, in einem Gen auf Chromosom 2q33, das für Alsin kodiert, und im Tau-Gen identifiziert. Die SOD1 wirkt als Antioxidans,
die Funktion von Alsin ist noch nicht bekannt. Bisher wurden mehr als 90 SOD1-Mutationen und 7 Alsin-Mutationen beschrieben, die mit einem
FALS-Phänotyp einhergehen. Die Phänotypen der SOD1-Mutationen unterscheiden sich im Hinblick auf Krankheitsbeginn, Schweregrad und Über-
lebensdauer. Durch genomweite Linkage-Analysen wurden zusätzlich 7 Loci identifiziert, die mit einem FALS-Phänotyp assoziiert sind. Die Pathoge-
nese der SOD1-Mutationen wird erklärt durch: 1. die Oligomerisationshypothese, nach der das mutierte, falsch gefaltete SOD1-Protein zu hochmo-
lekularen Aggregaten oligomerisiert, die als axonale Einschlüsse sichtbar werden. Diese Aggregate stören den axonalen Transport, den Proteinabbau
und die Apoptose; 2. die Oxidationshypothese nach der die mutierte SOD1 oxidative Reaktionen katalysiert, durch die für die Lebensfähigkeit von
Motoneuronen entscheidende Substrate oxidiert werden. Ob oxidativer Streß, Glutamat, Neurofilamente, Kalzium, Kupfer, Apoptose, Autoimmunität,
Wachstumsfaktoren, Infektionen oder Umweltfaktoren eine zusätzliche Rolle in der Pathogenese und Ausprägung der FALS spielen, ist Gegenstand
der Diskussion. Für die Diagnose der FALS sind eine ausführliche Familienanamnese und eine sorgfältige klinische und elektrophysiologische Unter-
suchung aller Familienmitglieder erforderlich. Wie bei der SALS, steht auch für die FALS lediglich eine symptomatische Therapie zur Verfügung.
Schlüsselwörter: Erbkrankheiten, Mutationen, motorisches Neuron, Genetik, amyotrophe Lateralsklerose
Genetic Heterogeneity of Amyotrophic Lateral Sclerosis: Approximately 10 % of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) suffer from a
familial form (FALS). Contrary to sporadic ALS (SALS), the onset of FALS is, on the average, 10 years earlier and the female:male ratio is 1:1. Other-
wise, FALS phenotypes do not markedly differ from SALS. The aetiology of FALS is quite heterogeneous. So far, mutations were detected in a gene on
chromosome 21q22, encoding for superoxid-dismutase 1 (SOD1), in a gene on chromosome 2q33, encoding for alsin, and in a gene encoding for the
tau-protein. SOD1 functions as anti-oxidant, the function of alsin is yet unknown. More than 90 SOD1 mutations and seven alsin mutations associated
with a FALS phenotype have been reported so far. Phenotypes of the various SOD1 mutations differ with regard to disease onset, severity and
prognosis. In addition to the SOD1, alsin and tau genes, genome-wide linkage-analysis detected 7 further loci associated with FALS. The pathogenesis
of SOD1 mutations is actually explained by 1. the oligomerisation hypothesis, according to which mutated SOD1 protein is misfolded and consecu-
tively oligomerised into high-molecular-weight aggregates, manifesting as axonal inclusion. These aggregates impair axonal transport, protein degra-
dation and apoptosis; 2. the oxidative damage hypothesis according to which mutant SOD1 catalyses oxidative reactions, which damage substrates
critical for the viability of motor neurones. The role of oxidative stress, glutamate, neurofilaments, calcium, copper, apoptosis, autoimmunity, growth
factors, infections and environmental factors in the pathogenesis and expression of FALS is under debate. To diagnose FALS an extensive family history
and thorough clinical and electrophysiological investigations of all family members are required. As for SALS, only symptomatic therapy is available
for FALS. J Neurol Neurochir Psychiatr 2004; 5 (1): 7–13.
Key words: hereditary disease, mutations, motor neurone, genetics, amyotrophic lateral sclerosis
D ie amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine Erkran-
kung des Erwachsenenalters, bei der es, aus bisher
nicht bekannten Gründen, vor allem zu einem Untergang Symptome
Klinisches Erscheinungsbild
des ersten und zweiten motorischen Neurons (Motoneu- Erstsymptome der FALS sind eine meist unilaterale Schwä-
rons), aber auch zum Untergang von sensiblen, extrapyra- che, Heiserkeit, Sprechstörung, Schluckstörung, Kauschwä-
midalen und autonomen Fasern kommt [1, 2]. Klinisch che, Muskelkrämpfe oder Muskelzuckungen. In der präpa-
manifestiert die Erkrankung in Form von meist asym- retischen Phase klagen die Patienten oft über Lumbalgien,
metrisch beginnenden, rasch progredienten Paresen, Atro- Hüft- und Knieschmerzen, das Gefühl der Unrast, Unge-
phien im Bereich der Extremitäten und bulbären Muskula- schicklichkeit und Steifigkeit [4]. In späteren Stadien bekla-
tur und letztlich Tod durch muskulär bedingte respiratori- gen die Patienten zusätzlich Hypersomnie, Atemnot, häu-
sche Insuffizienz, meist 3–5 Jahre nach Krankheitsbeginn. figen Harndrang, Fallkopf und Gedächtnisverlust [5, 6].
Zirka 10 % aller Fälle sind familiär bedingt (FALS), der Rest
sporadisch (SALS) [3]. Die FALS ist genetisch heterogen Neurostatus
und durch Mutationen im Gen für die Superoxid-Dismut- In Abhängigkeit von Krankheitsdauer, dem Ausmaß, wie
ase 1 (SOD1), für Alsin und für das Tau-Protein bedingt. sehr 1. oder 2. Motoneuron und wie sehr bulbäre oder nur
SOD1-Mutationen führen zu einer Aggregation von Extremitätenmuskeln betroffen sind, finden sich an den Ex-
mutierter SOD1 und zur Oxidation wichtiger Zellproteine. tremitäten distale Paresen, meist asymmetrisch beginnend,
Eine pathogenetische Rolle spielen möglicherweise auch Atrophien, Faszikulationen, abgeschwächte, fehlende,
oxidativer Streß, Glutamat, Neurofilamente, Kalzium, normale oder gesteigerte Muskeleigenreflexe, positive
Kupfer, die Apoptose, Autoimmunmechanismen, Wachs- Pyramidenzeichen und im Bereich des Caput eine Zungen-
tumsfaktoren, Infektionen und Umweltfaktoren. Ausge- atrophie, Faszikulationen der Zunge, ein abgeschwächter
hend von der Inzidenz der SALS, wird für die FALS eine Würgereflex und ein gesteigerter Masseter-Reflex. Im Ge-
Inzidenz von 0,05–0,3/100.000/Jahr angenommen. Ziel gensatz zu SALS-Patienten finden sich bei der FALS kaum
dieser Übersichtsarbeit ist es, jüngste Erkenntnisse über Pyramidenbahnzeichen [7]. Dennoch lassen sich FALS-
die genetischen und pathogenetischen Hintergründe der Patienten kaum von SALS-Patienten unterscheiden [7]. Bei
FALS aufzuzeigen. 3–5 % der Fälle geht die Erkrankung mit einer frontotem-
poralen Demenz einher [8–10]. Bei genauer neuropsycho-
Aus der Neurologischen Abteilung, Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien
Korrespondenzadresse: Univ.-Doz. DDr. Josef Finsterer, Krankenanstalt Rudolfstiftung, A-1130 Wien, Juchgasse 25; E-Mail: josef.finsterer@wienkav.at
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2004 7
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.logischer Testung finden sich aber bei bis zu 50 % der Pati- vor dem 70. Lebensjahr auf. Auch die Ratio Frauen : Män-
enten frontale Defizite [7]. ner ist bei der FALS mit 1 : 1 höher als bei der SALS mit
1 : 1,7 [9].
Zusatzuntersuchungen
In Serum können die Kreatinkinase und die GM1-Antikör- Diagnose
per erhöht sein. Bei einzelnen Patienten finden sich auch Die Diagnose „FALS“ erfolgt nach den ElEscorial-Kriterien
erhöhte GM2- und GD2-Antikörper [11]. Im Liquor kann [20] (Tab. 1). Entsprechend diesen Kriterien müssen für die
Glutamat erhöht sein. Die Vitalkapazität bzw. „sniff nasal Diagnose klinische und/oder elektrophysiologische Zei-
capacity“ ist, abhängig vom Stadium der Erkrankung, ver- chen der Läsion des 1. und 2. Motoneurons vorhanden
mindert. Bei der Elektroneurographie finden sich eine ver- und diese Ausfälle progredient sein. Die Läsion des 1. Moto-
langsamte NLG und eine Verminderung der Summen- neurons muß in mindestens 3 der 4 Körperregionen (Kopf,
potentialamplitude, ohne Hinweis auf Leitungsblöcke Hals/obere Extremität, Rumpf, Becken/untere Extremität)
[12]. Im EMG finden sich Zeichen der akuten und chroni- vorhanden sein. Die Läsion des 2. Motoneurons muß in
schen De- und Reinnervation, inklusive pathologischer mindestens 2 Extremitäten nachweisbar sein. Neben die-
Spontanaktivität und Riesenpotentiale. Die zentralmotori- sen positiven Zeichen muß eine Reihe von in Frage kom-
sche Laufzeit nach transkranieller Magnetstimulation ist, menden Differentialdiagnosen (Tab. 1) ausgeschlossen
bei normalen Amplituden, lediglich bei der D90A-Muta- werden [20]. Neben den ElEscorial-Kriterien werden
tion oder im finalen Stadium verlängert [13, 14]. Mittels manchmal auch die Lambert-Kriterien für die Diagnose
Magnetstimulation läßt sich auch eine Hyperexzitabilität herangezogen [22].
des Kortex nachweisen [15]. Das MRI des Zerebrums zeigt
manchmal eine Verschmächtigung der Pyramidenbahn Genetik
[16]. Auch mittels „single voxel proton magnetic resonance
spectroscopy“ wird die neuronale Schädigung im ZNS Die FALS ist genetisch heterogen. Bisher wurden 8 autoso-
sichtbar. Neuropathologisch findet sich eine Degeneration mal-dominant vererbte und 3 autosomal-rezessiv vererbte
der Vorderhornzellen (VHZ) mit sphärischen Einschlüssen, Formen beschrieben (FALS 1–9, frontotemporale Demenz),
ubiquinierten Einschlüssen und SOD1-immunoreaktiven wobei 2 SOD1-Mutationen sowohl autosomal-dominant
Einschlüssen [17]. Darüber hinaus finden sich Bunina-Kör- als auch autosomal-rezessiv vererbt werden können
per im Rückenmark und im Hirnstamm sowie hyaline (Tab. 2). Drei Gene, deren Mutationen zum FALS-Phäno-
Einschlüsse in den Cajal’schen Kernen (Ncl. interstitiales) typ führen, wurden bisher identifiziert. Für die übrigen
des Fasciculus longitudinalis medialis [18]. Unabhängig Formen wurden durch Linkage-Analysen lediglich die
vom Stadium der Erkrankung können mittels 133-Xenon- Genorte lokalisiert. Linkage bezeichnet die Assoziation
Washout-Technik und Kipptischuntersuchungen zentrale eines bestimmten Phänotyps mit einem bestimmten
Sympathikusläsionen nachgewiesen werden [19]. Haplotyp (für einen DNA-Abschnitt typische Marker-
abfolge). Linkage-Analysen bei der FALS sind wegen des
Verlauf späten Beginns, der altersabhängigen Penetranz und der
Die Dauer der Erkrankung ist bimodal verteilt. Eine Gruppe relativ kurzen Überlebenszeit schwierig. Aus diesen Grün-
von Patienten lebt < 2 Jahre, eine zweite Gruppe > 5 Jahre. den stehen für Linkage-Analysen meist nur sehr kleine
Am längsten überleben jene Patienten, bei denen die Stammbäume zur Verfügung [3, 23].
Erkrankung an den oberen Extremitäten beginnt und sich
über die unteren Extremitäten zu den bulbären Muskeln FALS1
hin ausbreitet [3]. Ein bulbärer Beginn der Erkrankung ist
selten [4]. In der Mehrzahl der Fälle besteht klinisch kein Die FALS1 ist eine autosomal-dominante Erkrankung mit
Unterschied zwischen FALS und SALS. Lediglich das Beginn im Erwachsenenalter, die 1991 bei 23 Familien erst-
durchschnittliche Alter bei Krankheitsbeginn ist bei der beschrieben wurde [24]. Durch Linkage-Analysen wurde
FALS mit 46 Jahren niedriger als bei der SALS mit 56 Jah- das verantwortliche Gen innerhalb einer 10 cM langen
ren. Bei 90 % der FALS-Patienten treten die Erstsymptome Region auf Chromosom 21 lokalisiert [25]. In der Folge
Tabelle 1: Diagnose der ALS; nach [20, 21]
Vorhanden sein müssen: Nachweis:
Läsion des 2. motorischen Neurons in mindestens 2 Extremitäten Klinisch, Elektrophysiologie
Läsion des 1. motorischen Neurons in mindestens 3 Regionen (z. B. bulbär, zervikal, lumbosakral) Klinisch, Magnetstimulation
Progredienz dieser Ausfälle (zumindest anamnestisch Zunahme der Symptome) Klinisch
Ausgeschlossen sein müssen:
Sensibilitätsstörungen Klinisch, Elektrophysiologie
Klinisch manifeste, progrediente ZNS- oder PNS-Erkrankung (z. B. Parkinson, Polyneuropathie) Klinisch, Elektrophysiologie, Bildgebung
Läsion des Myeloms (z. B. spondylotische Myelopathie) Klinisch, Elektrophysiologie, Bildgebung
Multifokal-motorische Neuropathie Klinisch, Elektrophysiologie
Hyperthyreose Schilddrüsenparameter im Serum
Hyperparathyreoidismus Ca, P, Parathormon, Calcitonin, Bildgebung
Monoklonale Gammopathie assoziiert mit Lymphom, Myelom (benigne Gammopathie erlaubt) Quantitative Immunglobuline, KM-Punktion, BB
Bleivergiftung Blutbild, Blei im Serum, Elektrophysiologie
St. p. Strahlentherapie des Zerebrums oder Myeloms Anamnese, Bildgebung
Hexosaminidase-A-Mangel Augenhintergrund, Hexosaminidase A und B
Pick’sche Demenz Klinik, Neuropsychologie
Mitochondriopathien Klinik, CPK, Laktazidose, Muskelbiopsie, Genetik
BB = Blutbild, KM = Knochenmark
8 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2004wurde in dieser Region das SOD1-Gen als kausal für die Introns und 2 in der 3’ nichttranslatierten Region [30].
FALS1 identifiziert. Mutationen in diesem Gen sind mit Mittlerweile wurden > 90 SOD1-Mutationen in 53 Kodons
einem ALS-Phänotyp assoziiert und fehlen bei gesunden beschrieben [3, 31]. Die Mutationen verteilen sich auf alle
Probanden [3]. 5 Exons des Gens, sind jedoch in Exon 4 und 5 am häufig-
sten. Warum die wenigsten Mutationen in Exon 3 auftre-
SOD1-Gen/Genprodukt ten, ist unbekannt [4]. Die meisten SOD1-Mutationen sind
Das SOD1-Gen ist auf Chromosom 21q22.1 lokalisiert Substitutionen, die zu Missense-Mutationen führen. Dar-
und dehnt sich über eine Länge von 11 kb aus. Es besteht über hinaus wurden 3 exonische Insertionen und eine exo-
aus 5 Exons und 4 Introns [26]. Die 5 Exons des SOD1- nische Deletion beschrieben, die alle zu einem Stop-
Gens kodieren für ein 16 kDa schweres Protein, das aus Kodon (Nonsense-Mutation) führen. Die meisten Mutatio-
153 Aminosäuren besteht. Zwei dieser Polypeptidketten nen betreffen das Rückgrat des Proteins oder Regionen, die
verbinden sich zu einem Homodimer. Jede Untereinheit für die Dimerisation des Proteins wichtig sind. Nur 4 Mu-
enthält je ein Atom Zink und Kupfer. Jede Polypeptidkette tationen betreffen das aktive Zentrum. Darüber hinaus gibt
bildet einen flachen Zylinder aus 8 Strängen antiparalleler es eine Reihe von SOD1-Varianten (Polymorphismen).
β-Strukturen, die in 2 miteinander verschlossenen Schlüs- Position und Typ des Aminosäureaustausches bestimmen
selmotiven angeordnet sind (β-Faß) [3, 27]. Das aktive den Effekt einer Mutation auf die Proteinfunktion. Einige
Zentrum ist auf einer Seite des Fasses lokalisiert. Das Mutationen führen zu einer Verminderung des Metallge-
SOD1-Dimer ist extrem stabil. Es werden 3 Formen der haltes des Enzyms, einige zu einer verminderten Thermo-
SOD unterschieden: eine CuZn-SOD, die hauptsächlich stabilität, einige zu einer verminderten Enzymaktivität und
im Zytosol vorkommt (SOD1), eine mitochondriale Mn- einige zu wildtypähnlichen Molekülen ohne wesentliche
SOD (SOD2) und eine extrazelluläre CuZn-SOD (SOD3). Funktionseinschränkung. Die häufigste SOD1-Mutation in
SOD1 ist ein ubiquitär vorhandenes Enzym, das ca. 1 % Nordamerika ist die A4V-Mutation (50 % aller SOD1-Mu-
aller Proteine des Zytosols ausmacht [26]. Im Cerebrum tationen) [32], gefolgt von der I113T-Mutation (11,7 % der
macht SOD1 0,5–2 % der löslichen Proteine aus [4]. SOD1-Mutationen) [23]. SOD1-Mutationen sind für 20 %
der FALS-Fälle verantwortlich und finden sich vereinzelt
Funktion der SOD1 auch bei SALS-Patienten [18, 26, 29, 30, 33–38].
Die Funktion der SOD1 ist die eines Antioxidans. Gemein- FALS-Patienten mit SOD1-Mutation unterscheiden sich
sam mit der Glutathionperoxidase und Katalase kompen- klinisch kaum von FALS-Patienten ohne SOD1-Mutation.
siert SOD1 die Bildung freier Radikale, auch als „reactive Die Phänotypen der einzelnen SOD1-Mutationen unter-
oxygen species“ (ROS) bezeichnet, wie das Superoxid- scheiden sich aber teilweise erheblich in bezug auf Krank-
Anion (O2–), Hydroxyl-Radikal (OH–), Hydrogen-Peroxid heitsbeginn, Schweregrad, Progredienz und Prognose
(H2O2) und Stickstoffoxid (NO) (Abb. 1). SOD1 katalysiert (Tab. 3). Der durchschnittliche Krankheitsbeginn liegt bei
über die Reduktion von Kupfer die Dismutation von Super- SOD1-Mutationen bei 46,9, bei Nicht-SOD1-Mutationen
oxid zu Hydrogen-Peroxid und Wasser [28]. Die Glut- bei 50,5 Jahren [39]. Den frühesten Beginn weist die
athionperoxidase und die Katalase konvertieren Hydro-
gen-Peroxid zu Wasser und Sauerstoff. Superoxid ist sehr
aggressiv und beeinträchtigt die Funktion von Zellmem-
branen, Proteinen und DNA. Superoxid gelangt durch
einen positiv geladenen Tunnel zum aktiven Zentrum des
Enzyms. Das Zn-Ion sorgt für die Aufrechterhaltung eines
stabilen pH während der SOD1-Reaktion und ist an der
raschen Dissoziation von H2O2 beteiligt [3, 26, 29].
SOD1-Mutationen
Die meisten SOD1-Mutationen sind Missense-Mutationen
(erhaltener Leserahmen) [23]. Die ersten 11 Missense-Mu-
tationen wurden 1993 in 2 Exons von 13 FALS-Familien
beschrieben [25]. Im Jahr 2000 war die Zahl der SOD1-
Mutationen bereits auf 63 gestiegen. Davon lagen 3 in
Tabelle 2: Genetische Heterogenität der FALS; nach [2, 23]
Erkrankung Vererbung Locus Gen Beginn
Abbildung 1: Reaktionen, die zum Untergang von Motoneuronen bei ALS
FALS1 AD, AR 21q21 SOD1 Erwachsene
führen. Glutamat wirkt auf ionotropische (AMPA: α-Amino-3-Hydroxy-
FALS2 AR 2q32–34 Alsin Jugend 5-Methyl-n-Isoxazol-Proprionsäure, NMDA: N-Methyl-D-Aspartat) und
metabotropische (MTR) postsynaptische Glutamatrezeptoren. Glutamat
FALS3 AD 18q21 ub Erwachsene
wird extrazellulär (Ez) durch den „rat glial glutamate transporter“ (GLT1)
FALS4 AD 9q34 ub ub entfernt. Aktivierung von Glutamatrezeptoren führt zu Ca++-Einstrom (kom-
FALS5 AR 15q5–q21 ub Jugend pensiert durch Ca++-bindende Proteine [CBP] wie Parvalbumin und Cal-
binidin D28k). Ca++ aktiviert mehrere Enzyme, unter anderem Nitrit-Oxid-
FALS6 AD 9q21–q22 ub ub Synthase (NOS), wodurch Nitrit-Oxid (NO) gebildet wird. NO verbindet
FALS7 AD 16q12 ub ub sich, katalysiert durch freies Kupfer (Cu), mit Superoxid (O2– entsteht im
mitochondrialen oxidativen Stoffwechsel) zu Peroxinitrit (ONOO–), wel-
FALS8 AD 20 ub ub ches einzelne Proteine nitrosyliert und damit schädigt. Freies Kupfer wird
FALS9 AD Xp11–q12 ub Erwachsene über „copper chaperone for SOD1“ (CCS) in die Superoxid-Dismutase
(SOD1) eingebaut, die Superoxid in Wasserstoffperoxid (H2O2) um-
ALS und FTD AD 17q21–22 Tau Erwachsene wandelt, welches durch die Katalase selbst in H2O und O2 gespalten
wird. Endstrecke der Schädigung sind die Neurofilamente, die durch
ub = unbekannt, SOD1 = Superoxid-Dismutase 1, FTD = im Vordergrund Kupfer, Peroxinitrit, Hydroxyl-Radikale und „advanced glycation end
stehende frontotemporale Demenz, manchmal mit ALS einhergehend products“ (AGE) geschädigt werden. Iz = intrazellulär
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2004 9L106V-Mutation mit durchschnittlich 35,5 Jahren auf, den Hypothese 1 geht davon aus, daß SOD1-Mutationen
spätesten Krankheitsbeginn die I113T-Mutation mit 58,9 zu einer Störung der Proteinfaltung führen, was zu einer
Jahren (Tab. 3). Letztere ist jene Mutation, die am häufig- Oligomerisation der mutierten Proteine in hochmolekulare
sten bei SALS-Patienten vorkommt. Spekuliert wird, daß Aggregate führt. Die vermehrte Protein/Protein-Interaktion
bei spätem Krankheitsbeginn viele Mutationsträger bereits wird mit einer Konformationsänderung des Proteins durch
vor Manifestation der Erkrankung versterben und damit die Mutation im Sinne einer Öffnung des β-Fasses erklärt
fälschlicherweise eine SALS diagnostiziert wird. Es wur- [44, 45]. Sie führt zur Aggregatbildung und Fibrillen-
den aber auch bei SALS-Patienten SOD1-Mutationen mit genese (axonale Einschlüsse) [46]. Diese SOD1-Aggregate
frühem Beginn beschrieben (Tab. 3). Die A4V-Mutation finden sich sowohl in peripheren und zentralen Neuronen
führt zu einer sehr aggressiven Form der FALS1 mit einer als auch im Muskel [47]. In Neuronen führen die Aggrega-
Überlebenszeit von < 1,5 Jahren. Zeichen der Läsion des te zu einer Störung des axonalen Transports, des Protein-
1. Motoneurons fehlen [4]. abbaus und zu Apoptose [48]. Um diese Aggregate in
Im Gegensatz dazu führt die H46R-Mutation (stark Lösung zu halten, werden Hitzeschockproteine benötigt,
konservierte Region) zu einem Phänotyp mit langsamer die auch tatsächlich in FALS-Motoneuronen aufreguliert
Progredienz und einer durchschnittlichen Lebenserwar- sind. Bei dem Versuch, die Aggregate aus den Axonen zu
tung von 18 Jahren. Ein langsamer Verlauf über 10–15 Jahre entfernen, erschöpft sich die Zelle. Ob die SOD1-Proteine
wird auch bei den Mutationen E21G, G37R, G41D, H46R, in den Aggregaten verkürzt sind, oxidiert werden, deme-
D90A, G93C, G93V, I104F, L144S und I151T beschrieben tallisiert oder anders kovalent modifiziert werden, ist nicht
(Tab. 3). Patienten mit bulbärem Beginn haben meist auch bekannt [31, 49].
einen späten Krankheitsbeginn. Ein früher Krankheitsbe- Nach Hypothese 2 katalysiert die mutierte SOD1 oxi-
ginn kommt bei den Mutationen G37R und L38V vor. Frü- dative Radikale, die wiederum Substrate schädigen, die für
her Krankheitsbeginn bedeutet aber nicht unbedingt ver- die Lebensfähigkeit von Motoneuronen entscheidend sind.
kürzte Überlebenszeit. Die Mutationen D90A (Exon 4) und Es gibt auch Hinweise darauf, daß das mutierte SOD1 seine
D96N werden sowohl dominant als auch rezessiv vererbt Enzymreaktion umkehrt und O2– aus H2O2 entstehen läßt
[2, 40]. Obwohl bei der D90A-Mutation die Funktion der [3, 29, 50–53]. Weitere Hinweise auf eine toxische „gain-
SOD1 komplett erhalten bleibt, entsteht ein ALS-Phänotyp of-function“ ist die vermehrte Bildung von Hydroxyl-Radi-
mit allerdings günstiger Prognose [40]. Die H48Q-Muta- kalen und gesteigerte Metall-Ionen-Toxizität durch ver-
tion (stark konservierte Region) führt zu einer schweren minderte SOD1-Stabilität. Die mutierte SOD1 oxidiert
Verlaufsform mit rascher Progredienz und einer Überle- einerseits essentielle Substrate und erzeugt andererseits
benszeit von durchschnittlich 8 Monaten [30, 41, 42]. Der oxidativen Streß. Unter oxidativem Streß wird die Beein-
Nachweis eines gemeinsamen Ursprungs aller FALS-Fami- trächtigung zellulärer Funktionen durch freie Sauerstoff-
lien mit der rezessiven D90A-Mutation und der milderen Radikale (ROS), die im Sauerstoffmetabolismus entstehen
Ausprägung bei Homozygotie als bei Heterozygotie legt (O2–, H2O2, ONOO–, OH–), verstanden. SOD1, Katalase
nahe, daß andere genetische Einflüsse den Effekt von und Glutathionperoxidase sind entscheidende Kompo-
SOD1-Mutationen modifizieren. nenten der zellulären Verteidigung gegen oxidativen
Streß, da sie freie Radikale in weniger schädliche Mole-
Auswirkungen von SOD1-Mutationen küle verwandeln. Vitamin C und α-Tokopherol (Vitamin E)
Warum SOD1-Mutationen zu einem Untergang von Moto- haben ebenfalls einen protektiven Effekt.
neuronen führen, ist nicht bekannt. Spekuliert wird, daß Die Detoxifikation freier Radikale ist eine vitale Funk-
SOD1-Mutationen einerseits zu einer Überaktivität („gain- tion jeder Zelle. Dies gilt insbesondere für Motoneurone,
of-function“) und andererseits zu einer Verminderung der die besonders sensitiv auf oxidativen Streß reagieren.
Enzymaktivität führen können. Die Überaktivität kann Motoneurone haben einen hohen Energiebedarf, der fast
einerseits zu einer Zunahme der oxidativen Aktivität mit ausschließlich durch die oxidative Phosphorylierung in
Vermehrung von Hydrogen-Peroxid (wird zu dem hoch- den Mitochondrien gedeckt wird. Dies führt umgekehrt
toxischen OH–-Radikal abgebaut) und andererseits zu aber wieder zu vermehrtem oxidativem Streß. Da aber
einer Zunahme der Protein/Protein-Interaktion führen freie Radikale extrem schädlich sind und ihre Neutralisie-
[43]. Zwei Hypothesen dominieren die derzeitige Diskus- rung essentiell ist, wird verständlich, warum eine einzige
sion: 1. die Oligomerisationshypothese und 2. die Oxida- Mutation in dem komplexen Gefüge von Produktion und
tionshypothese. Entfernung freier Radikale so deletäre Folgen hat [31, 43,
54, 55]. Mitochondriale DNA weist nicht nur eine 10mal
höhere Mutationsrate als nukleäre DNA auf, sie besitzt
darüber hinaus keinen effizienten Reparaturmechanismus.
Tabelle 3: Variationsbreite des Phänotyps von SOD1-Mutationen; nach [2]
Da im ZNS besonders viele freie Sauerstoff-Radikale vor-
Vorherrschende Klinik SOD1-Mutation handen sind, sind die Mitochondrien des ZNS dem oxida-
tiven Streß besonders stark ausgesetzt. Die durch den oxi-
Vorwiegend Affektion des A4V, L84V, D101N
2. Motoneurons dativen Streß ausgelöste Schädigung von DNA, Proteinen
Langsame Progredienz E21G, G37R, G41D, H46R, und Phospholipiden nimmt weiters mit dem Alter zu.
D90A, G93V, G93C, I104F, Andere Effekte von SOD1-Mutationen umfassen die ver-
L144S, I151T, L144F stärkte Vulnerabilität gegenüber exotoxischen Mechanis-
Rasche Progredienz A4T, A4V, H48Q, N86S, men durch selektive Inaktivierung des Glutamintransports
L106V, V148G oder durch mitochondriale Degeneration [23]. Jüngste
Später Beginn G85R, H46R, I113T Untersuchungen an transgenen Mäusen haben darüber
Früher Beginn G37R, L38V, L106V hinaus gezeigt, daß die toxische Wirkung von SOD1-
Häufiger bei Frauen als bei Männern G41D Mutationen durch Verminderung der Aktivität von Calci-
Bulbärer Beginn V148I neurin vermittelt werden kann [23]. Auch ein dominant
Geringe Penetranz D90A, I113T negativer Effekt von SOD1-Mutationen (das mutierte Allel
Dominant und rezessiv vererbt D90A, D96N vermindert auch die Funktion des Wildtyp-Allels) wird ver-
mutet.
10 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2004FALS2 Fehlendes Linkage in 3 weiteren Familien mit autosomal-
rezessiver FALS deutet darauf hin, daß die Heterogenität
In einer tunesischen Familie mit einer Reihe von kon- der autosomal-rezessiven FALS noch größer ist, als bisher
sanguinen Paaren wurde eine Form der FALS entdeckt, die angenommen [3]. Die FALS5 ist vermutlich die häufigste
einen juvenilen Beginn (durchschnittlich 12. Jahr) auf- rezessive FALS [23].
weist, autosomal-rezessiv vererbt wird und Linkage zu
einer 1,7 cM langen Region auf Chromosom 2q33–35, die FALS6
5 verschiedene Gene enthält, zeigt. Die Erkrankung be- (mit frontotemporaler Demenz)
ginnt in der 1. oder 2. Dekade und verläuft über 10–15
Jahre langsam progredient. Klinisch werden 3 Typen unter- Durch genomweite Linkage-Analyse in > 700 FALS-Fällen
schieden: 1. Patienten mit Paresen und Atrophien in spa- wurde ein FALS-Typ entdeckt, der mit frontotemporaler
stischen Muskeln, 2. Spastik nur in den unteren Extremitä- Demenz einhergeht und bei dem das verantwortliche Gen
ten und 3. Spastik vor allem im Bereich von Gesicht und in einem 17 cM langen Locus auf Chromosom 9q21–q22
oberen Extremitäten. Basierend auf der Gewebelokalisa- liegt [3].
tion, Linkage-Daten und seiner Rolle im Stoffwechsel der
freien Radikale, wurde initial das Gen für die Aldehyd- FALS7
oxidase als Kandidatengen vorgeschlagen. Mittlerweile
wurde aber das mutierte Alsin-Gen als kausal für die Ebenfalls in einer einzigen Familie mit FALS-Phänotyp
FALS2 identifiziert [56–58]. wurde ein Linkage zu Chromosom 16q12.1–q12.2 nach-
gewiesen [61].
Alsin/Genprodukt
Das FALS2-Gen umfaßt 34 Exons und kodiert für Alsin. FALS8
Alsin liegt in 2 alternativ gesplicten Varianten vor, einer
langen Variante, bestehend aus 6394 Nukleotiden, und Bei einem Screening von 16 FALS-Familien wurde in einer
einer kurzen Variante, die aus 2651 Nukleotiden besteht dieser Familien kürzlich auch ein Linkage zu Chromosom
[59]. Die Funktion von Alsin ist nicht bekannt. Es gibt aber 20 nachgewiesen [45].
Hinweise, daß Alsin in der Assemblierung von Aktin und
Mikrotubuli, in Signalkaskaden, im Membrantransport und FALS 9
bei der Organisation des Zytoskeletts mitwirkt. Alsin scheint (X-chromosomal)
auch eine wesentliche Rolle im JNK/SAPK-Pathway, dem
selbst wieder eine wichtige Funktion in der Neuroprotek- In einer einzigen Familie wurde auch ein X-chromsomaler
tion zugeschrieben wird, zu spielen [60]. Bisher sind Erbgang beschrieben. Dies kann insofern von Relevanz
7 Mutationen (6 Deletionen und eine „Splice-site“-Muta- sein, als bei der SALS ein Frauen : Männer-Verhältnis von
tion) bekannt, die mit einem FALS-Phänotyp assoziiert 1 : 1,7 besteht [3].
sind. Die Deletion 3743 del A im Exon 22 führt zu einem
Stop bei Nukleotid 1206. Die Deletion del GTTTCCCCCA Frontotemporale Demenz mit ALS
im Exon 6 führt zu einem „frameshift“ mit Stop-Kodon.
Auch die Deletion 2660 del AT im Exon 13 führt zu einem Die ALS kann auch Teil von Multisystemerkrankungen,
„frameshift“ mit einem Stop-Kodon bei Nukleotid 858. Die wie beispielsweise den Tauopathien oder den Parkinson-
Deletion 1130 del AT im Exon 4 führt ebenfalls zu einem syndromen mit Demenz (Guam, Papua-Neuguinea,
„frameshift“ mit Stop-Kodon [56, 57]. Deletionen im Guadeloupe, Kii, Amish-Gemeinschaft), sein [23, 62, 63].
Alsin-Gen werden auch für die familiäre, juvenile, primäre Zu den Tauopathien zählen die frontotemporale Demenz,
Lateralsklerose und bestimmte Formen der hereditären die Pick’sche Erkrankung, die kortikobasale Degeneration
spastischen Paraparese verantwortlich gemacht [58]. und die familiäre progressive supranukleäre Lähmung
[23]. Die ALS bei Tauopathien ist neuropathologisch cha-
FALS3 rakterisiert durch aus Tauprotein bestehenden neurofila-
mentösen Ablagerungen. FALS bedingt durch Tau-Mutatio-
In einer einzigen europäischen Familie war ein klassischer nen wurde erstmals in einer Familie beschrieben, bei der
ALS-Phänotyp mit einem Locus auf Chromosom 18q21 die Betroffenen durch Verhaltensstörungen, Sprachstö-
assoziiert [23]. rungen, Gedächtnisstörungen, Parkinsonsymptome und
Amyotrophie auffällig wurden [23].
FALS4
Andere Kandidatengene
Bisher wurde in einer einzigen Familie mit autosomal-
dominanter FALS mit juvenilem Beginn ein Linkage zu Ein Prozent der FALS-Patienten hat eine Mutation im Gen
Chromosom 9q34 nachgewiesen (Tab. 2), vier Familien- für die schwere Kette der Neurofilamente, einem neuro-
mitglieder waren von der Erkrankung betroffen. Die FALS4 nenspezifischen intermediären Filament [23, 24]. Keine
beginnt durchschnittlich im 17. Lebensjahr und ist nur Mutationen wurden bisher im SOD2- oder SOD3-Gen
langsam progredient. Bulbäre Symptome fehlen. Die Er- nachgewiesen. Wenn aber in einem FALS-Mausmodell
krankung geht mit einer Demenz einher. Das betroffene gleichzeitig eine SOD1- und eine SOD2-Mutation vorlie-
Gen liegt innerhalb eines Intervalls von 5 cM [3, 23]. gen, ist die Verlaufsform schwerer als wenn die SOD1-
Mutation isoliert vorliegt. Weiters wurden ALS-Patienten
FALS5 mit Hexosaminidase-A-Mangel beschrieben. Bei FALS-
Patienten wurden bisher keine Mutationen im NAIP- oder
Bei einer Familie mit Typ 1 der FALS2 wurde mittels SMN-Gen, die die spinale Muskelatrophie verursachen,
genomweiter Linkage-Analyse ein Linkage zu einem Locus gefunden. Ebenso fanden sich keine Mutationen im Gen
auf Chromosom 15q15.1–q21.1 nachgewiesen [3]. Dieser für den Androgenrezeptor, die die X-chromosomale spino-
Locus wurde seither in 4 weiteren Familien entdeckt. bulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy verursachen. Darüber
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2004 11hinaus wurden im SOD1-G37R-Mausmodell Mutationen oder Vollbeatmung sollten mit dem Patienten und seinen
im Peripherin-Gen als Ursache für die Degeneration von Angehörigen bereits bei Diagnosestellung besprochen
VHZ ausgeschlossen [64]. Apolipoprotein-E-Allele, die mit werden [38, 69, 70].
M. Alzheimer assoziiert sind, scheinen auch die Progredi-
enz und Präsentation der FALS zu beeinflussen [23, 65]. Schlußbemerkung
Apolipoprotein E ε4 ist mit bulbärem, frühem Beginn asso-
ziiert [4]. Auch in einem Mausmodell der FALS ist die Ein vorrangiges Ziel zukünftiger FALS-Forschung ist die Ent-
Expression von Apolipoprotein E eng mit der Degeneration deckung weiterer krankheitsauslösender Gene. Die Identi-
von Motoneuronen verbunden. Das häufige Auftreten fikation solcher Gene würde nicht nur die Diagnostik bei
eines Polymorphismus im Gen für die Apurin/Apurimidin- Risikopatienten erleichtern, sondern auch ermöglichen,
Exonuklease, einem multifunktionalen Enzym für die die zugrundeliegenden Mechanismen des Untergangs von
DNA-Reparatur, deutet darauf hin, daß auch dieses Gen in Motoneuronen noch genauer zu untersuchen und darauf
der Pathogenese der FALS eine Rolle spielt. Ob Mutatio- basierend eine effektive Therapie der FALS zu entwickeln.
nen im Gen für den Glutamattransporter EAAT2 eine Rolle Eine zukünftige Therapie bestimmter FALS-Formen könnte
in der Pathogenese der FALS spielen, ist noch unklar [2]. die Überexpression von Wildtyp-SOD1 sein.
Keine Mutationen wurden im Gen für Persyn (γ-Synuklein,
spielt eine Rolle bei der Regulation des Neurofilament- Literatur
netzwerkes) von FALS-Familien nachgewiesen [4, 24, 66, 1. Swash M, Desai J. Motor neuron disease: classification and nomen-
67]. clature. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000;
1: 105–12.
2. Strong M, Rosenfeld J. Amyotrophic lateral sclerosis: A review of cur-
Genetische Beratung rent concepts. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord
2003; 4: 136–43.
3. Hand CK, Rouleau GA. Familial amyotrophic lateral sclerosis. Mus-
Für eine suffiziente genetische Beratung sollten Daten aus cle Nerve 2002; 25: 135–59.
mindestens 4 Generationen über Anzahl der Nachkom- 4. Brown RH, Meininger V, Swash M (eds). Amyotrophic lateral sclero-
men, Alter und Todesursache vorliegen. Zusätzlich muß sis. Martin Dunitz, London, 2000.
die Diagnose ALS gesichert sein. Bei autosomal-dominan- 5. Gourie-Devi M, Nalini A, Sandhya S. Early or late appearance of
“dropped head syndrome” in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol
ter FALS mit 100 % Penetranz ist die Wahrscheinlichkeit Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 683–6.
des Auftretens einer FALS in der F1-Generation 50 %. Bei 6. Scelsa SN, Yakubov B, Salzman SH. Dyspnea-fasciculation syn-
inkompletter Penetranz ist eine suffiziente Beratung un- drome: early respiratory failure in ALS with minimal motor signs.
Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2002; 3: 239–
möglich. Wenn kein umfassender Stammbaum aufgestellt 43.
werden kann, liegt das Risiko zwischen dem der Normal- 7. Strong MJ. Progress in clinical neurosciences: the evidence for ALS as
bevölkerung (1 : 1000) und 50 %. Wenn die Erkrankung a multisystems disorder of limited phenotypic expression. Can J Neurol
nur in einer Generation aufgetreten ist, handelt es sich ent- Sci 2001; 28: 283–98.
8. Toyoshima Y, Piao YS, Tan CF, Morita M, Tanaka M, Oyanagi K,
weder um eine rezessive Vererbung oder um eine SALS. Okamoto K, Takahashi H. Pathological involvement of the motor
Das Risiko von Kindern einer solchen Familie, homozygot neuron system and hippocampal formation in motor neuron disease-
zu sein, beträgt 25 %. Das tatsächliche Risiko hängt aber inclusion dementia. Acta Neuropathol 2003; 106: 50–6.
auch von der Penetranz und vom Alter ab. Präsymptomati- 9. Lomen-Hoerth C, Anderson T, Miller B. The overlap of amyotrophic
lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Neurology 2002; 59:
sche Testung ist möglich, sollte aber nur bei Risikopatien- 1077–9.
ten von Familien mit gesicherter FALS und hoher Pene- 10. Mantovan MC, Baggio L, Dalla Barba G, Smith P, Pegoraro E, Soraru
tranz durchgeführt werden [4]. Erst- oder zweitgradige G, Bonometto P, Angelini C. Memory deficits and retrieval processes
in ALS. Eur J Neurol 2003; 10: 221–7.
Verwandte einer FALS-Familie sollten gescreent werden, 11. Mizutani K, Oka N, Kusunoki S, Kaji R, Kanda M, Akiguchi I,
wenn es sich um die D90A-Mutation handelt [4]. Shibasaki H. Amyotrophic lateral sclerosis with IgM antibody against
gangliosides GM2 and GD2. Intern Med 2003; 42: 277–80.
12. Chad DA. Electrodiagnostic approach to the patient with suspected
Therapie motor neuron disease. Neurol Clin 2002; 20: 527–55.
13. Eisen A. Clinical electrophysiology of the upper and lower motor neu-
Eine kausale Therapie der FALS steht nicht zur Verfügung. ron in amyotrophic lateral sclerosis. Semin Neurol 2001; 21: 141–54.
Unterstützende Maßnahmen beschränken sich auf Physio- 14. Mills KR. The natural history of central motor abnormalities in amyo-
trophic lateral sclerosis. Brain 2003; 261: 2558–66.
therapie und die Verwendung von Orthesen. Riluzole (2 × 15. Zanette G, Tamburin S, Manganotti P, Refatti N, Forgione A, Rizzuto
50 mg), ein Glutamatantagonist, der die präsynaptische N. Different mechanisms contribute to motor cortex hyperexcitabil-
Freisetzung von Glutamat hemmt und das einzige zugelas- ity in amyotrophic lateral sclerosis. Clin Neurophysiol 2002; 113:
sene Medikament für die ALS darstellt, verlängert die 1688–97.
16. Ellis CM, Simmons A, Dawson JM, Williams SC, Leigh PN. Distinct
Überlebenszeit von SALS-Patienten um einige Monate hyperintense MRI signal changes in the corticospinal tracts of a patient
[68]. Ob Antioxidanzien wie Carboxy-Fullerene, Vitamin C, with motor neuron disease. Amyotroph Lateral Scler Other Motor
Vitamin E und Vitamin Q, β2-Mimetika wie Clenbuterol, Neuron Disord 1999; 1: 41–4.
17. Hishikawa N, Niwa J, Doyu M, Ito T, Ishigaki S, Hashizume Y, Sobue
Parasympathomimetika wie Pyridostigmin, Antiepileptika G. Dorfin localizes to the ubiquitylated inclusions in Parkinson’s dis-
mit neuroprotektivem Effekt wie Lamotrigin und Gaba- ease, dementia with Lewy bodies, multiple system atrophy, and amyo-
pentin, Wachstumshormone, L-Carnitin bzw. Kreatin- trophic lateral sclerosis. Am J Pathol 2003; 163: 609–19.
Monohydrat, Bcl-2-Überexpression oder Hemmung der 18. Alexander MD, Traynor BJ, Miller N, Corr B, Frost E, McQuaid S, Brett
FM, Green A, Hardiman O. “True” sporadic ALS associated with a
Kaspase I die Erkrankung günstig beeinflussen, ist nicht novel SOD-1 mutation. Ann Neurol 2002; 52: 680–3.
ausreichend untersucht. Symptomatische Therapie mit 19. Karlsborg M, Andersen EB, Wiinberg N, Gredal O, Jorgensen L,
Analgetika bzw. Antispastika in angemessener Dosierung Mehlsen J. Sympathetic dysfunction of central origin in patients with
ist sinnvoll bei Schmerzen in instabilen Gelenken und bei ALS. Eur J Neurol 2003; 10: 229–34.
20. Michael poon’s shrine of neurology. Modified version of the formal
ausgeprägter Spastik mit einschießenden Spasmen und ElEscorial criteria. http://www.angelfire.com/retro/michaelpoon168/
Störung der Nachtruhe. Bei einer Begleitdepression wird el_escorial_criteria_for_MND
eine adäquate antidepressive Medikation empfohlen. Bei 21. Patel SA, Maragakis NJ. Amyotrophic lateral sclerosis: pathogenesis,
differential diagnoses, and potential interventions. J Spinal Cord Med
ausgeprägter bulbärer Symptomatik und fehlender Schluck- 2002; 25: 262–73.
funktion ist die Implantation einer PEG-Sonde sinnvoll. 22. Krivickas LS. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron
Die Möglichkeit und Folgen einer Heimrespiratortherapie diseases. Phys Med Rehabil Clin N Am 2003; 14: 327–45.
12 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2004Sie können auch lesen
