Polymorphismen des Angiotensin-Converting-Enzym-Gens beeinflussen depressive Störungen und kardiovaskuläre Erkrankungen
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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Polymorphismen des
Homepage:
Angiotensin-Converting-Enzym-Gens
www.kup.at/
beeinflussen depressive Störungen JNeurolNeurochirPsychiatr
und kardiovaskuläre Erkrankungen Online-Datenbank
Baghai TC, Born C, Häfner S mit Autoren-
und Stichwortsuche
Eser D, Schüle C, Länger A
Leicht G, Damm J, Rupprecht R
Bondy B
Journal für Neurologie
Neurochirurgie und Psychiatrie
2009; 10 (4), 24-33
Indexed in
EMBASE/Excerpta Medica/BIOBASE/SCOPUS
Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
P.b.b. 02Z031117M, Verlagsor t : 3003 Gablitz, Linzerstraße 177A /21 Preis : EUR 10,–
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pdate zur SARS-Cov2 Impfungsassozi- Stefan Kiechl, › Neuropathologie – Bedeutung der 16 MeN
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Graz
Uni-
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NEUROLOGIE Update Refresher
29. – 30.11.2022, Wien
DFP**
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Innsbruck
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Dr. Hakan Cetn, Medizinische Uni-
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Neurologie, MedUni Wien › Update beim zur Therapie
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Diagnostik und Therapie // von Dystonien
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Innsbruck | Assoz.
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Universität Innsbruck
MedUniDr.Innsbruck › Update | Priv.-Doz.
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Medizinische Universität Wien | 1 Tag 2 Universität
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Universität Innsbruck | em. o.Univ.-
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25
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Prof.› Dr.NennungWerner als Sponsor auf der Homepage
Poewe, Medizini-
ACE-Genpolymorphismen, Depressionen und Herzerkrankungen
Polymorphismen des Angiotensin-Converting-
Enzym-Gens beeinflussen depressive Störungen
und kardiovaskuläre Erkrankungen
T. C. Baghai, C. Born, S. Häfner, D. Eser, C. Schüle, A. Länger, G. Leicht, J. Damm, R. Rupprecht, B. Bondy
Kurzfassung: Depressive Störungen („Major war mit Depressionen, einer höheren ACE-Se- We investigated the genetic association be-
depressive disorder“, MDD) sind sowohl mit kar- rumaktivität und einer HPA-Hyperaktivität asso- tween ACE gene polymorphisms and the suscep-
diovaskulären Erkrankungen als auch mit der da- ziiert. Zudem war die basale CRP-Konzentration tibility for MDD in two independent case-control
durch bedingten Mortalität assoziiert. Eine Über- bei Patienten höher als bei Kontrollpersonen. samples. Moreover, the genetic association of
aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Neben- Sie hing signifikant vom Schweregrad der De- the ACE gene insertion/deletion polymorphism
nieren- („hypothalamic-pituitary-adrenal“, HPA) pression ab und zeigte eine Assoziation mit and the single nucleotide polymorphism (SNP),
Achse und Entzündungsprozesse wurden eben- Polymorphismen des ACE-Gens. Klassische kar- rs4291, with the activity of the renin-angioten-
falls bei beiden Erkrankungen gefunden. Man diovaskuläre Risikofaktoren zeigten keine signi- sin-aldosterone system (RAAS) and functional
nimmt an, dass das Angiotensin-Converting-En- fikanten Unterschiede zwischen depressiven Pa- parameters of the HPA system were investi-
zym (ACE) die Aktivität des HPA-Systems beein- tienten und gesunden Kontrollpersonen. Varian- gated. In addition, we evaluated somatic risk
flusst. Das ACE-Gen, welches mit kardiovasku- ten des ACE-Gens, z. B. der SNP rs4291, werden factors such as concentrations of C-reactive pro-
lären Erkrankungen assoziiert ist, stellt daher als Suszeptibilitätsfaktor für eine MDD angese- tein (CRP) contributing to CVD in depressed pa-
ein geeignetes Kandidatengen für die Untersu- hen. Zudem konnten wir einen Einfluss auf die tients. We also analyzed ACE polymorphisms to-
chung von Assoziationen mit affektiven Erkran- ACE-Aktivität und die Überaktivität der HPA- gether with classical cardiovascular risk factors
kungen dar. Achse zeigen. Varianten des ACE-Gens stellen contributing to the Framingham index in MDD or
Wir untersuchten die genetische Assoziation somit möglicherweise eine pathophysiologische CVD patients in comparison to healthy controls.
von Polymorphismen des ACE-Gens mit der Sus- Verbindung zwischen unipolaren Depressionen SNPs within the ACE gene were significantly as-
zeptibilität für eine MDD in 2 unabhängigen Fall- und kardiovaskulären Erkrankungen dar. Des sociated with MDD. The SNP rs4291 T-allele
Kontroll-Stichproben. Darüber hinaus wurde die Weiteren bestätigen unsere Ergebnisse die Hy- was associated with depression, higher ACE se-
genetische Assoziation des ACE-Insertions/De- pothese, dass erhöhte CRP-Spiegel bei beiden rum activity, and HPA axis hyperactivity. Basal
letions-Polymorphismus und des Einzelnukleotid- Erkrankungen mit den gleichen genetisch deter- CRP was significantly higher in patients than in
polymorphismus („single nucleotide polymor- minierten pathophysiologischen Prozessen in- controls, significantly correlated with the sever-
phism“, SNP) rs4291 mit der Aktivität des Renin- nerhalb des RAAS in Beziehung stehen. ity of depression and associated with ACE gene
Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) sowie polymorphisms. Classical cardiovascular risk fac-
mit der Funktion der HPA-Achse untersucht. tors showed no significant differences between
Weiters wurden somatische Risikofaktoren für Abstract: Polymorphisms in the Angioten- depressed patients and normal controls. Vari-
kardiovaskuläre Erkrankungen wie z. B. das C- sin-Converting Enzyme Gene Influence Ma- ants of the ACE gene, i. e. SNP rs4291, are sug-
reaktive Protein (CRP) bei depressiven Patienten jor Depression and Cardiovascular Disor- gested susceptibility factors for MDD. In addi-
analysiert. Zusätzlich wurden Zusammenhänge ders. Major depressive disorder (MDD) has tion, we could show an influence on ACE activity
zwischen Polymorphismen des ACE-Gens und been associated with cardiovascular disorders and HPA axis hyperactivity. ACE gene variants
klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren, die (CVD) and mortality. Enhanced hypothalamic-pi- might therefore represent a common pathophy-
auch in den Framingham-Index zur Risikobewer- tuitary-adrenal (HPA) axis activity and inflamma- siologic link for unipolar depression and cardio-
tung eingehen, bei Patienten mit einer MDD, tory processes have been associated with both vascular disease. In addition, our findings con-
einer koronaren Herzerkrankung (KHK) und bei disorders. Angiotensin-converting enzyme (ACE) firm the hypothesis that elevated CRP levels in
gesunden Kontrollpersonen untersucht. is assumed to influence the activity of the HPA MDD and CVD may be related to the same ge-
Es gab einen signifikanten Zusammenhang system. The ACE gene, which is associated with netically determined pathophysiologic proces-
zwischen SNPs des ACE-Gens und dem Vorhan- CVD, is therefore a promising candidate gene for ses within the RAAS. J Neurol Neurochir
densein einer MDD. Das T-Allel des SNP rs4291 affective disorders. Psychiatr 2009; 10 (4): 24–32.
Häufigkeit depressiver Störungen und jahre (YLD = years lived with disability) [1]. Depressive Stö-
kardiovaskulärer Erkrankungen rungen stellen zudem die häufigsten psychiatrischen Erkran-
kungen dar, die zu einer psychosozialen Behinderung führen.
Nach Informationen der Weltgesundheitsorganisation (World
Health Organisation, WHO) sind depressive Störungen von Hypothesen zu Pathogenese und Therapie
herausragender sozio- und gesundheitsökonomischer Bedeu-
tung. Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen zwar mit 52 % depressiver Störungen
weltweit eine der häufigsten aller krankheitsbedingten Todes- Trotz intensiver biologisch orientierter psychiatrischer For-
ursachen dar [1], gleichzeitig belegt aber nach einer Statistik schung konnte die Ätiologie depressiver Störungen in den
der WHO die unipolare Depression Platz 1 der Liste der Er- vergangenen Jahrzehnten nicht vollständig aufgeklärt und
krankungen bezüglich der mit Behinderung gelebten Lebens- verstanden werden. Eine multifaktorielle Genese dieser Er-
krankungen wird angenommen. Neben psychologischen und
sozialen Faktoren spielt auch eine biologische Disposition zu
Aus der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Klinikum der
Ludwig-Maximilians-Universität München
diesen Erkrankungen eine wesentliche Rolle. Diese führt in
Korrespondenzadresse: PD Dr. med. Thomas C. Baghai, Klinik für Psychiatrie ihrer Gesamtheit zu einer gestörten zentralnervösen Homöo-
und Psychotherapie, Ludwig-Maximilians-Universität München, D-80336 München, stase. Die so genannte Katecholaminmangelhypothese [2],
Nußbaumstraße 7; E-Mail: Baghai@med.uni-muenchen.de die eine Defizienz der Monoamine Serotonin und Noradrena-
24 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2009; 10 (4)
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.
ACE-Genpolymorphismen, Depressionen und Herzerkrankungen
lin im zentralen Nervensystem (ZNS) bei der Reizübertra- Komplexität der Genese affektiver Störungen ein spezifisches
gung im synaptischen Spalt postuliert, spielt beim pathophy- Muster verschiedenster Genotypen zur Krankheitsdisposition
siologischen Verständnis depressiver Erkrankungen eine beiträgt und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung affekti-
Hauptrolle. Diese Hypothese basiert jedoch auf den Wirk- ver Krankheitssymptome auf keinen Fall auf eine monokausa-
mechanismen der Hauptgruppen antidepressiver Pharmako- le bzw. monogene Prädisposition zurückgeführt werden kann,
therapeutika. Trizyklische Antidepressiva (TCA), selektive ist die Identifizierung der entscheidenden Informationen im
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), selektive Nor- menschlichen Genom, die zu dieser Risikoerhöhung beitragen
adrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NARI) und selektive können, entsprechend schwierig. Zudem ist es auch möglich,
Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer dass ein genetisches Muster an möglichen Risikofaktoren nur
(SNRI) wirken genauso wie noradrenerge und spezifisch unter spezifischen Rahmenbedingungen und bei Vorliegen
serotonerge Antidepressiva (NASSA) und Monoamino- begünstigender Umweltfaktoren tatsächlich zu einer Risiko-
oxidasehemmer (Monoaminooxidase Inhibitors, MAOI) ver- erhöhung beiträgt. Da es derzeit kaum möglich ist, die äuße-
mutlich hauptsächlich über eine Erhöhung der Konzentratio- ren Risikobedingungen standardisiert zu untersuchen und
nen von Monoaminen im synaptischen Spalt [3]. Dies kann selbst die operationalisierten psychiatrischen Diagnose-
durch eine mehr oder weniger selektive Blockade der systeme ICD und DSM in ihren aktuellen Auflagen keine aus-
Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme in die prä- reichende Homogenität der zu untersuchenden Krankheits-
synaptische Nervenendigung (TCA, SSRI, NARI, SNRI), entitäten garantieren, ist es derzeit weiterhin erforderlich,
durch eine präsynaptische α2-Auto- und Heterorezeptor- nach Assoziationen und Gruppenunterschieden relativ gerin-
blockade (NASSA) oder durch eine Blockade des abbauenden ger Effektstärken zu suchen. Eine klare nosologisch und wenn
Enzyms, der Monoaminooxidase (MAO) erreicht werden. möglich ätiologisch begründete Trennung der zu untersu-
chenden Gruppen kann mit den derzeit zur Verfügung stehen-
Während der vergangenen Jahre wurden jedoch auch zuneh- den diagnostischen Methoden noch nicht gewährleistet wer-
mend Erkenntnisse über den möglicherweise therapieent- den. Eine hohe Varianz der untersuchten Eigenschaften ist
scheidenden Einfluss von Antidepressiva auf Signaltransduk- bislang in jedem Fall zu erwarten. Die aktuelle Konsequenz
tionswege, z. B. die Zyklo-Adenosinmonophosphat- (cAMP-) ist daher die Untersuchung von großen Kollektiven und
„cAMP-responsive element-binding protein-“ (CREB-) Kas- Stichprobengrößen, um auch kleine Gruppenunterschiede
kade und ihre Effekte auf neurotrophe Faktoren wie z. B. den trotz großer Varianzen sicher und statistisch ausreichend sig-
Nervenzellenwachstumsfaktor („brain-derived neurotrophic nifikant detektieren zu können. Allerdings könnte die Defini-
factor“, BDNF) bei der Pathogenese und möglicherweise tion und Untersuchung von funktionellen Endophänotypen
auch bei der Behandlung depressiver Erkrankungen publiziert eine ätiologische Homogenisierung und Beschränkung auf
[4]. Inzwischen wurden auch messbare morphologische Ver- Patientensubkollektive erlauben, die dann gegebenenfalls
änderungen wie z. B. die Reduktion hippokampaler Volumina auch besser genetisch untersuchbar sind. Denkbar wären aber
beschrieben [5]. Zudem gehört eine messbare Dysregulation auch eine Erhöhung der diagnostischen Sicherheit der vorhan-
des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Systems denen Diagnosesysteme sowie eine bessere Differenzierung
(hypothalamic pituitary adrenal system, HPA-System) zu den ätiologischer Subgruppen anhand von biologischen Untersu-
konsistentesten und am besten dokumentierten biologischen chungen. Die Subgruppenbildung anhand endokrinologischer
Befunden, die bei depressiven Störungen messbar sind [6]. Untersuchungen (z. B. HPA-Achsen-Überfunktion) oder ge-
Neueste Entwicklungen gehen sogar soweit, dass sich hieraus netischer Typisierungen wären hier denkbar.
neue therapeutische Perspektiven ergeben, die derzeit Gegen-
Obwohl bei affektiven Störungen wie bei allen komplexen
stand klinischer Forschung sind [7].
Krankheiten, die genetischen Einflüssen unterliegen, eine ein-
zelne Genvariante nie den komplexen Phänotyp vollständig
Stellenwert genetischer Depressions- erklären kann, ist dies möglicherweise ein erster Schritt, um
forschung zumindest eine biologisch fassbare Risikoerhöhung für die
Entwicklung einer affektiven Störung messen zu können. Ein
Obwohl es sowohl für die Pathogenese unipolarer und vor al-
weiterer wichtiger Schritt wäre dann vor allem aber auch, den
lem auch bipolarer affektiver Störungen deutliche Hinweise
Einfluss genetischer Varianten auf die Behandelbarkeit der
auf eine genetische Prädisposition und unterschiedliche gene-
Erkrankungen und somit den Therapieverlauf zu untersuchen.
tische Einflüsse auf Entstehung und Ausprägungsgrad der Er-
Neben dem besseren Verständnis pathophysiologischer
krankung gibt [8], ist es bislang noch nicht gelungen, diejeni-
Mechanismen, die zur Krankheitsentstehung beitragen kön-
gen Gene klar zu identifizieren, die für die Entwicklung einer
nen, könnte diese Information auch von direktem Nutzen für
depressiven Erkrankung verantwortlich sind. Auch nach voll-
einzelne Patienten sein. Es wäre beispielsweise denkbar, die
ständiger Dekodierung des menschlichen Genoms wurden die
Information über die Zugehörigkeit zu einer Patientengruppe
relevanten Gene oder Genprodukte, die auf die Entstehung
mit erhöhtem Risiko für eine Pharmakotherapieresistenz
und möglicherweise auch auf die Behandelbarkeit depressiver
direkt in einen individuellen Therapieplan zu integrieren.
Erkrankungen entscheidenden Einfluss haben, noch nicht
identifiziert. Voraussetzung hierfür ist allerdings die Weiterentwicklung
kostengünstigerer und leicht in die klinische Routineuntersu-
Allerdings hat aktuell die Entdeckung und Beschreibung von chung zu integrierender Untersuchungsverfahren sowie die
krankheitsassoziierten Genen sowie von Mutationen, die ver- breite Anwendbarkeit von Hochdurchsatzverfahren, um große
mutlich in Zusammenhang mit psychiatrischen Erkrankungen Patienten- und Probandenkollektive kostengünstig und in
stehen, bereits begonnen [9]. Da aber vermutlich aufgrund der relativ kurzen Zeiträumen untersuchen zu können.
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2009; 10 (4) 25
ACE-Genpolymorphismen, Depressionen und Herzerkrankungen
Zusammenhang zwischen der Hypo- welche die Supprimierbarkeit der Kortisol-Sekretion durch
thalamus-Hypophysen-Nebennieren- Dexamethason untersuchen, da bei einigen psychiatrischen
Erkrankungen eine verminderte Ansprechbarkeit des HPA-
Achse und depressiven Störungen Systems auf den supprimierenden Effekt von Dexamethason,
Eine Dysregulation des Hypothalamus-Hypophysen-Neben- einem synthetischen Glukokortikoid (Dexamethason-Sup-
nierenrinden-Systems gehört zu den in akuten Krankheits- pressionstest, DST) besteht [10, 11]. Durch Erweiterung die-
phasen häufig messbaren biologischen Befundveränderungen ses Untersuchungsdesigns um eine Stimulation durch Cortico-
bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen. Durch hypo- tropin-Releasing-Hormon (CRH) am Folgetag (kombinierter
thalamisches Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) und Dex/CRH-Test) konnte eine Sensitivität dieses neuroendo-
Vasopressin (AVP) wird im Hypophysenvorderlappen die krinen Tests von über 70 % erreicht werden [12]. Inzwischen
Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH) an- ist es zudem möglich, ein auf wiederholte Messungen von
geregt. Dieses wiederum stimuliert die Sekretion von Kortisol Kortisol im Speichel basierendes Untersuchungsdesign ohne
aus der Nebennierenrinde. Für jeden stimulierenden Schritt Blutentnahmen zu verwenden, ohne die Aussagekraft der Un-
besteht im Regelkreis auch eine negative Rückkoppelung tersuchung zu verändern [13]. Bei vielen depressiven Patien-
(Abb. 1). Zusätzlich spielen andere Einflussfaktoren, wie ten kann hier eine überschießende und nur wenig supprimier-
z. B. Neurotransmitter und Immunopeptide eine regulierende bare Kortisol-Sekretion festgestellt werden.
Rolle.
Bisher konnte ein pathologischer Dex/CRH-Test, d. h. eine
Das HPA-System gehört zu den Stressreaktionssystemen des überschießende CRH-induzierte Kortisol-Stimulation trotz
menschlichen Körpers und spielt vermutlich eine wichtige DEX-Prämedikation, in erster Linie bei psychiatrischen Pati-
Rolle in der Disposition, Entstehung und Aufrechterhaltung enten mit depressiven Störungen, aber auch weniger deutlich
psychiatrischer Erkrankungen [6]. Vor allem bei Patienten ausgeprägt bei Vorliegen einer Manie, Schizophrenie, Alz-
mit affektiven Störungen zeigte sich eine erhöhte basale Se- heimer-Demenz sowie teilweise auch für Patienten mit einer
kretion des adrenokortikotropen Hormons (ACTH) und kon- Panikstörung nachgewiesen werden. Zumindest für depres-
sekutiv im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöhte sive Patienten konnte gezeigt werden, dass sich ein pathologi-
Kortisol-Spiegel in Blut, Urin, Speichel und Liquor. Auf- scher Dex/CRH-Test im Behandlungsverlauf nach Remission
grund der zirkadianen Rhythmik der Kortisol-Sekretion kann bei Patienten mit geringerem Rückfallrisiko normalisiert und
eine Überfunktion der HPA-Achse mittels einer einmaligen somit als „state-marker“ Verwendung finden kann [11]. Patien-
Messung des Kortisol-Spiegels nur sehr unsicher diagnosti- ten, die im weiteren Behandlungsverlauf ein erhöhtes Rück-
ziert werden. Besser verwendbar sind hierfür Funktionstests, fallrisiko zeigten, wiesen auch nach erfolgreicher antidepres-
siver Behandlung ein fortbestehend pathologisches Profil im
Dex/CRH-Test auf [14].
Zusammenhang zwischen dem Renin-
Angiotensin-System und depressiven
Störungen
Eines der wichtigsten Enzyme im Renin-Angiotensin-(Aldos-
teron)-System (RA[A]S) stellt das Angiotensin-Converting-
Enzym (ACE) dar.
ACE ist ein Chloridionen-abhängiges Glykoprotein, das ge-
nerell membrangebunden vorkommt und bei neutralem pH-
Wert aktiv ist. Zu den möglichen Substraten von ACE gehört
nicht nur Angiotensin-I, sondern eine Vielzahl weiterer Stof-
fe. So wird z. B. auch Bradkinin, ein potenter Vasodilatator,
abgebaut. Ebenso gehören auch Substanz P, das Releasing-
Hormon für das luteinisierende Hormon (LH-RH) und andere
Peptide zu den Substraten des ACE. Die DNA-Sequenz des in
Spermatozoen vorkommenden testikulären ACE wurde 1989
erstmals publiziert [15]. Das hierbei vorhergesagte Protein
mit einem Molekulargewicht von 80.073 kD entspricht in
weiten Teilen dem endothelialen ACE. ACE gehört zu den
Metallopeptidasen, da es eine Molekülstruktur aufweist, die
Zink enthält [16, 17] (Abb. 2).
Abbildung 1: Schematisierte Regelkreise der Hypothalamus-Hypophysen-Neben-
nierenrinden-Achse Es ist seit Langem bekannt, dass das Angiotensin-I-Conver-
+: stimulierende Wirkung; –: hemmende Wirkung; CRH: Corticotropin-Releasing- ting-Enzym (ACE) eine sehr wichtige Rolle bei der Blut-
Hormon; GABA: γ-amino-butyric-acid (γ-Amino-Buttersäure); BBB: blood-brain-
barrier (Blut-Hirn-Schranke); ACTH: Adrenokortikotropes Hormon; IFN: Interferon; IL: druckregulation und der Aufrechterhaltung der Elektrolyt-
Interleukine; TNF: Tumornekrosefaktor balance spielt.
26 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2009; 10 (4)
ACE-Genpolymorphismen, Depressionen und Herzerkrankungen
Abbildung 3: Renin-Angiotensin-Kaskade
Synthese von aldosteronabhängigen Natriumkanälen. Dies
führt zu einer erhöhten Natriumresorption, was einem zu ho-
hen Natriumverlust entgegenwirkt. Zusätzlich wird mit dem
Natrium auch Wasser im Organismus zurückgehalten, dies
Abbildung 2: Dreidimensionale Molekülstruktur des Angiotensin-Converting-En-
wirkt ebenfalls blutdrucksteigernd.
zyms. Darstellung mithilfe der Cn3D-Software (Version 4.1), siehe auch [18].
Ein Zusammenhang zwischen der Funktion des RAAS und af-
fektiven Störungen wurde vermutet, da in Einzelfallberichten
Im Rahmen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) eine Veränderung der Stimmungslage nach Einnahme von
(Abb. 3) besteht seine wichtige Rolle in der Katalyse der ACE-Hemmern als antihypertensive Behandlung festgestellt
Hydrolyse von Angiotensin-I in Angiotensin-II (AT-II). Das wurde: Nach Captopril-Gabe konnte bei depressiven Patien-
RAAS gehört wie auch die HPA-Achse zu den Stressregu- ten eine gehobene Stimmungslage beobachtet werden [19].
lationssystemen. Es spielt eine wesentliche Rolle bei der mit- Daraufhin wurde in einer offenen Studie der Einfluss von
tel- bis langfristigen Blutdruckregulation und bewahrt den Captopril auf die Stimmung bei pharmakotherapieresistenten
Organismus vor Natriumverlusten. Sowohl ein zu niedriger Depressionen untersucht [20]. Auch hierbei zeigte sich ein
Blutdruck als auch eine zu hohe Natriumkonzentration in re- positiver Effekt, der jedoch nie in einer kontrollierten doppel-
nalen Tubuli als auch ein erhöhter Sympathikotonus, wie er blinden Studie bestätigt wurde. Ebenso gelang es nicht, anti-
beispielsweise in Stresssituationen auftritt, stimulieren das depressive Effekte von Captopril in verschiedenen Tier-
System. Diese Stimulation führt zu einer vermehrten Produk- modellen zu bestätigen [21]. Bei einer statistischen Untersu-
tion und Ausschüttung von Renin, das von den juxtaglo- chung der zeitlichen Verschreibungssymmetrie von Antihy-
merulären Zellen in der Wand des Vas afferens gebildet und pertonika und Antidepressiva an über 11.000 registrierten
in das periphere Blut abgegeben wird. Renin ist eine Protease, Verschreibungen, in der ursprünglich Hinweise für eine de-
die Angiotensinogen, das in der Leber gebildet wird, zu pressiogene Wirkung von Betablockern untersucht werden
Angiotensin-I spaltet. Angiotensin-I wird dann durch ACE, sollten, fanden sich sogar Hinweise dafür, dass sowohl Kal-
das vorwiegend in der Lunge produziert wird, zu Angioten- ziumantagonisten als auch ACE-Hemmer möglicherweise ein
sin-II hydrolysiert. Dieses ist ein vasopressorisch/vasokon- depressiogenes Potenzial besitzen.
striktorisch wirkendes Peptid, das auch Aldosteron-stimulie-
rende Eigenschaften hat. Es bewirkt es eine vermehrte Pro- Zusätzliche Hinweise für einen Zusammenhang zwischen
duktion und Ausschüttung des Steroidhormons Aldosteron in dem RAAS und depressiven Erkrankungen lieferte eine Fall-
der Nebennierenrinde, das dann über den Blutkreislauf zu den Kontroll-Studie an einer Stichprobe von 65 affektiv erkrank-
Tubuluszellen gelangt und dort vor allem in distalen Ab- ten japanischen Patienten sowie eine Post-mortem-Untersu-
schnitten seine Wirkung entfaltet. Aldosteron, ein Steroid, chung [22]. Hierbei zeigte sich, dass ACE in Hirnregionen
kann eine Zellmembran einfach passieren, auch in den Zell- nachweisbar ist, in denen es keine spezifischen AT-II-Rezep-
kern gelangen und dort Einfluss auf die Proteinbiosynthese toren gibt und dass die hypothalamischen ACE-Konzentratio-
einer Zelle nehmen. Auf diese Wiese bewirkt Aldosteron vor nen in Basalganglien vom Genotyp des ACE-I/D-Polymor-
allem in den Zellen des distalen Konvoluts eine vermehrte phismus abhängen.
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2009; 10 (4) 27ACE-Genpolymorphismen, Depressionen und Herzerkrankungen
Zusammenhang zwischen der Hypotha- Aktuelle Studienergebnisse
lamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse
Genetische Risikofaktoren für die Entstehung
und dem Renin-Angiotensin-System
unipolarer Depressionen: Polymorphismen des
Zu einer physiologischen Stressreaktion des menschlichen Angiotensin-Converting-Enzym-Gens
Körpers gehört die Aktivierung des RAAS, das zu einer Da das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) neben der
Aktivierung des Herz-Kreislauf-Systems mit erhöhter Lei- Blutdruckregulation sowohl den zentralnervösen Substanz P-
stungsbereitschaft durch Blutdrucksteigerung führt. Gleich- Abbau als auch die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-
zeitig wird die HPA-Achse aktiviert, die unter anderem durch Nebennieren- (HPA-) Achse beeinflusst, ist das ACE-Gen
die Ausschüttung des Stresshormons Kortisol zu einer Erhö- nicht nur ein Kandidatengen für die Suszeptibilität für kar-
hung der Leistungsfähigkeit durch metabolische Einflüsse diovaskuläre Erkrankungen, sondern auch für die affektiver
beispielsweise auf die verbesserte Glukoseutilisation führt. Störungen. Hinsichtlich der möglichen Assoziation von Vari-
Dass bei einer Störung der Regulationsfähigkeit solcher anten des ACE-Gens mit depressiven Erkrankungen erbrach-
Reaktionskaskaden, wie sie beispielsweise bei depressiven ten die bisherigen fünf Untersuchungen des Insertions/
Erkrankungen vorliegt, nicht nur die HPA-Achse, sondern Deletions- (I/D-) Polymorphismus des ACE-Gens keine kon-
möglicherweise auch das RAAS betroffen sein können, liegt sistenten Ergebnisse.
daher nahe.
Es wurde daher untersucht, ob Varianten von 35 Einzelnukleo-
Tierexperimentelle Studien konnten zwar den Zusammen- tidpolymorphismen („single nucleotide polymorphisms“,
hang beider Systeme im menschlichen Organismus letzt- SNPs) und der I/D-Polymorphismus des ACE-Gens zur Sus-
endlich nicht beweisen, liefern jedoch, wie in Abbildung 4 zeptibilität für eine unipolare Major Depression beitragen und
gezeigt, viele Hinweise auf einen engen Zusammenhang zwi- funktionelle Parameter, wie die ACE-Serumaktivität und die
schen beiden Stressregulationssystemen. AT-II wirkt sowohl HPA-Achse, beeinflusst werden. Zwei unabhängige Fall-
direkt [24] als auch indirekt über Katecholamine vermittelt Kontroll-Stichproben mit einer Gesamtzahl von 843 Patienten
[23], stimulierend auf die CRH-Sekretion. Ebenso kann AT-II mit unipolarer Depression sowie 853 gesunde Kontrollperso-
auf Ebene des ACTH stimulierend wirken [25, 26]. Auf Ebene nen (Tab. 1) wurden untersucht, um mögliche Assoziationen
der Kortisol-Sekretion wurden hingegen hemmende Wirkun- zu detektieren und gegebenenfalls zu bestätigen. Zusätzlich
gen von AT-II gezeigt [29]. In der Gegenrichtung wurde eine wurde bei der Replikationsstichprobe die Aktivität des ACE
stimulierende Wirkung von ACTH auf die Aldosteron-Sekre- im Serum und der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-
tion nach akuter Gabe, hingegen eine hemmende Wirkung rinden-Achse untersucht.
nach chronischer Verabreichung publiziert [27, 28].
Zwei SNPs innerhalb des ACE-Gens waren in der ersten Stich-
Ebenso könnte ein indirekter Zusammenhang beider Systeme probe hochsignifikant mit unipolarer Major Depression asso-
über Konzentrationsveränderungen der Substanz P (SP) ziiert. Die Assoziation eines SNP (rs4291) innerhalb der Pro-
bestehen: SP kann vom Hauptenzym des RAAS, dem ACE, moter-Region des ACE-Gens mit unipolarer Depression
abgebaut werden und kann meist stimulierend, jedoch konnte in einer zweiten Replikationsstichprobe bestätigt wer-
auch hemmend auf allen Ebenen der HPA-Achse wirken den (Abb. 5). Auf der X-Achse in Abbildung 5 ist die Position
[30–34]. der kodierenden Bereiche des ACE-Gens für 3 verschiedene
Abbildung 4: Tierexperimentelle
Hinweise auf Zusammenhänge zwi-
schen dem RAAS und der HPA-Ach-
se.
1: [23]; 2: [24]; 3: [25, 26]; 4: [27, 28];
5: [29]; 6: [30]; 7: [31]; 8: [32]; 9: [33];
10: [34]; 11: [35].
28 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2009; 10 (4)ACE-Genpolymorphismen, Depressionen und Herzerkrankungen
Tabelle 1: Demographische Daten und medizinische (internistische) Vorgeschichte der Patienten- und Kontrollstichproben
Stichprobe 1 t-Test, χ 2 Stichprobe 2 t-Test, χ 2
Kontroll- Kontroll-
personen MDD T, χ 2 p= personen MDD T, χ 2 p=
n 608 642 245 201
Alter
(Mittelwert ± SD) 50,2 ± 14,4 51,5 ± 14,3 –1,619 0,106 44,5 ± 14,5 46,3 ± 13,4 –1,39 0,17
Geschlecht
(männlich/weiblich) 35,2 % / 33,8 / 0,28 0,63 45,7 % / 52,2 % / 1,88 0,17
64,8 % 66, 2 % 54,3 % 47,8 %
HAM-D17-
Summenscore
(Mittelwert ± SD) n. a. n. a. n. a. 25,8 ± 6,2
Internistische Komorbidität
Herzinfarkt/AP 3,5 % 3,5 % 0,005 0,94 n. a.* n. a.*
Schlaganfall 1,0 % 2,3 % 3,49 % 0,059 n. a. n. a.
Hypercholesterinämie 17,3 % 19,8 % 1,46 0,22 n. a. n. a.
Hypertonie 19,1 % 27,5 % 14,46 % 0,0002 n. a. n. a.
MD: Unipolare Major Depression (DSM-IV); SD: Standardabweichung (standard deviation); HAM-D17: Hamilton-Depressionsskala („Hamilton
Rating Scale for Depression“, 17-Item-Version); n. a.: keine Angaben erhältlich; AP: Angina pectoris. * Internistische Komorbidität war bei
Stichprobe 2 ein Ausschlusskriterium
ACE-Isoformen (Splice-Varianten) durch farbige Linien ge- Der SNP rs4291 beeinflusst zudem die ACE-Serumaktivität
kennzeichnet. Der Genbereich für die im ZNS vorkommende sowie die HPA-Achse und könnte daher eine pathophysio-
Isoform 1 ist durch die rote Linie markiert. logische Verbindung beider Systeme darstellen [36].
Das T-Allel dieses SNP war nicht nur mit Depressionen, son-
Der Insertions/Deletions- (I/D-) Polymorphismus
dern auch mit höherer ACE-Serumaktivität und einer HPA-
Achsen-Überaktivität im kombinierten Dexamethason/Corti- des Angiotensin-I-Converting-Enzym-Gens be-
cotropin-Releasing-Hormontest assoziiert (Abb. 6). einflusst das Ansprechen auf antidepressive
Therapieverfahren bei unipolaren Depressionen
Die Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Neben- Es gibt Hinweise darauf, dass das Angiotensin-I-Converting-
nierenrinden-Achse bei depressiven Patienten wurde in einer Enzym (ACE) in den Abbau zentralnervöser Neuropeptide
anderen Untersuchung ebenfalls durch den Insertions/Dele- einschließlich des Substanz P-Abbaus involviert ist. Es konn-
tions-Polymorphismus im Angiotensin-I-Converting-Enzym- te gezeigt werden, dass der Insertions/Deletions-Polymor-
Gen beeinflusst [37]. phismus des ACE-Gens für ca. 50 % der interindividuellen
Varianten des ACE-Gens wie der SNP rs4291 stellen somit
einen Suszeptibilitätsfaktor für unipolare Depressionen dar.
Abbildung 5: Assoziation von SNPs in der Region des ACE-Gens mit unipolarer De-
pression. Die -log p-Werte der Assoziation wurden auf der Y-Achse gegen die Lokali-
sation der SNPs auf Chromosom 17 (nach Version hg16 der „UCSC genome draft“) auf
der X-Achse aufgetragen. Die Position des ACE-I/D-Polymorphismus (gelbe gestri- Abbildung 6: Signifikanter Einfluss von SNP rs4291 auf die Kortisol-Stimulierbarkeit
chelte Linie), die Lokalisation der kodierenden Genbereiche für die drei ACE-Isofor- im kombinierten Dex/CRH-Test in Stichprobe 2 (n = 76): Patienten mit einem homozy-
men (rote, grüne und blaue Linie) innerhalb des ACE-Gens und die Signifikanzniveaus goten T-Allel zeigten eine deutliche Hyperaktivität des HPA Systems, während die
wurden hervorgehoben. Aus [36]. Kortisol-Sekretion der A-Allel-Träger deutlich erniedrigt war. Aus [36].
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2009; 10 (4) 29ACE-Genpolymorphismen, Depressionen und Herzerkrankungen
Variabilität der ACE-Plasmakonzentrationen verantwortlich Verlauf einer erfolgreichen antidepressiven Behandlung kam
ist. Zudem weisen Studienergebnisse trotz einiger Widersprü- es zu keiner Normalisierung der CRP-Spiegel. Zudem waren
che darauf hin, dass SP in der Pathogenese und möglicher- diese von Varianten des ACE-Gens abhängig.
weise auch bei der Behandlung depressiver Erkrankungen
eine Rolle spielen könnte. Daher könnten sowohl ein SP- Es wird seit Längerem diskutiert, dass Entzündungsprozesse
Antagonismus als auch eine verstärkte SP-Abbauleistung möglicherweise einen gemeinsamen Pathomechanismus zwi-
antidepressive Effekte unterstützen. Um die Rolle des ACE- schen depressiven und kardiovaskulären Erkrankungen dar-
Gens bei unipolaren Depressionen weiter zu klären, wurde stellen. Zudem ist ein erhöhter CRP-Spiegel ein anerkannter
daher eine mögliche Assoziation des ACE-I/D-Polymorphis- Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Über eine si-
mus mit dem Behandlungserfolg verschiedener antidepres- gnifikante Korrelation zwischen erhöhten CRP-Spiegeln und
siver Therapieverfahren untersucht. dem Ausmaß des kardiovaskulären Risikos wurde berichtet
[40]. Zudem wurden bei depressiven Patienten erhöhte CRP-
102 nicht verwandte depressive Patienten, die stationär be- Spiegel gemessen, die sich im Behandlungsverlauf normali-
handelt wurden, sowie 129 gesunde Kontrollpersonen wurden sierten [41].
untersucht. Während des stationären Aufenthalts wurden die
Patienten unter Zuhilfenahme von psychiatrischen Rating- Bei 70 Patienten, die an einer akuten MDD nach DSM-IV lit-
skalen (HAM-D17, CGI) klinisch beurteilt. Diese Untersu- ten, wurden die CRP-Konzentrationen vor antidepressiver
chungsergebnisse wurden zu den ACE-Genotypen in Bezie- Anbehandlung gemessen und mit den Werten von 68 inter-
hung gesetzt. Die Patienten erhielten verschiedene pharmako- nistisch und psychiatrisch gesunden Probanden verglichen. In
logische und nicht-pharmakologische antidepressive Behand- einer kleineren Stichprobe von 45 Patienten wurden CRP-
lungen wie z. B. trizyklische Antidepressiva und auch eine Verlaufskontrollen nach 2- und 4-wöchiger Behandlung so-
Elektrokonvulsionstherapie. wie vor Entlassung durchgeführt. Die untersuchten Stichpro-
ben unterschieden sich hinsichtlich ihres mittleren Alters, je-
Das klinische Behandlungsergebnis unterschied sich hinsicht- doch konnten wir keinen Zusammenhang zwischen dem Alter
lich des Vorhandenseins verschiedener Genotypen des ACE- und den CRP-Werten detektieren. Die DNA aller Patienten
I/D-Polymorphismus. Nach 4 Behandlungswochen konnte und Kontrollpersonen wurde hinsichtlich dreier Polymorphis-
bei Patienten mit dem homozygoten D/D-Genotyp (Mittel- men des ACE-Gens (I/D-Polymorphismus, SNPs rs4291 und
wert ± Standardfehler [SEM]: 14,3 ± 2,1; p = 0,017) sowie bei rs4295) genotypisiert, hs- (high sensitivity-) CRP-Werte wur-
heterozygoten Patienten mit dem I/D-Genotyp (Mittelwert ± den mit einem kommerziellen ELISA-Kit (DRG Instruments,
SEM: 15,9 ± 1,3; p = 0,035) im Vergleich zu homozygoten I- Deutschland) bestimmt. Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die
Allel-Trägern (Mittelwert ± SEM: 21,9 ± 2,1) ein signifikant Klinik wiesen depressive Patienten im Vergleich zu den Pro-
niedrigerer Score in der HAM-D17-Skala gemessen werden. banden signifikant höhere CRP-Werte auf. Wenn man erhöhte
Weitere Variablen wie der klinische Gesamteindruck (CGI- CRP-Spiegel > 2,0 mg/l als Indikatoren für subklinische
Skala) oder die Zeitdauer der Hospitalisierung zeigten die inflammatorische Prozesse betrachtet [42], zeigten 48,6 %
gleichen signifikanten Unterschiede. der Patienten, aber nur 26,9 % der Probanden erhöhte Werte.
Dieser Unterschied erwies sich im χ2-Test als statistisch signi-
Das D-Allel stellt anscheinend einen Prädiktor für ein besse- fikant (p = 0,008). Zudem waren die initialen CRP-Werte sig-
res und schnelleres Ansprechen auf verschiedene antidepres- nifikant positiv mit dem Schweregrad der Depression (HAM-
sive Therapieverfahren dar. Diese Ergebnisse erbrachten den D17) assoziiert (Spearman’sche Korrelation χ = 0,283;
ersten Hinweis darauf, dass ACE-I/D-Genotypen eine wichti- p = 0,030). Weitere CRP-Kontrollen im Verlauf zeigen
ge prospektive Indikatorfunktion bei der Therapieresistenz jedoch trotz Remission der depressiven Symptomatik einen
gegenüber antidepressiven Therapieverfahren darstellen könn- signifikanten Anstieg (Z = –2,404; p = 0,016), der Anteil von
ten. Weitere Untersuchungen müssen jedoch noch klären, ob Patienten mit erhöhten CRP-Werten stieg auf 62,5 % an.
die Abhängigkeit des therapeutischen Ansprechens von ACE-
Genotypen von der Art der durchgeführten antidepressiven Dies steht in klarem Kontrast zu bisherigen Befunden, die
Therapie unabhängig ist oder von spezifischen Eigenschaften zwar ebenfalls erhöhte CRP-Werte bei depressiven Patienten
einiger Antidepressiva und deren Wirkmechanismen abhängt gezeigt hatten [43], bei denen es jedoch zu einem Abfall der
[38, 39]. zuvor erhöhten CRP-Werte im Verlauf einer effektiven
antidepressiven Behandlung kam [41].
Erhöhte Spiegel des C-reaktiven Proteins bei Zudem konnten wir bei depressiven Patienten zeigen, dass die
depressiven Patienten sind mit Polymorphis- erhöhten CRP-Werte mit genetischen Polymorphismen des
men des ACE-Gens assoziiert ACE-Gens assoziiert waren: Beide untersuchten SNPs rs4291
Um Einflüsse des Vorliegens einer MDD auf ein möglicher- (ANOVA: F = 3,7; p = 0,030) und rs4295 (F = 3,7; p = 0,028)
weise erhöhtes kardiovaskuläres Risiko einschätzen zu kön- zeigten einen statistisch signifikanten Einfluss auf die gemes-
nen, wurden die Konzentration eines etablierten Risikomar- senen CRP-Werte bei Aufnahme, während kein Einfluss des
kers, des C-reaktiven Proteins (CRP), bei gesunden Proban- ACE-I/D-Polymorphismus nachweisbar war. Bei Betrach-
den und depressiven Patienten im Vergleich analysiert. Zu- tung aller CRP-Werte im Behandlungsverlauf bestätigte sich
sätzlich wurde der Einfluss von Varianten des ACE-Gens auf diese Abhängigkeit. Eine ANOVA für Messwiederholungen
CRP-Spiegel untersucht. Unsere Untersuchung zeigte, dass bestätigte, dass die höchsten CRP-Werte bei homozygo-
bei depressiven Patienten erhöhte CRP-Spiegel vorlagen. Im ten Trägern des SNP rs4291 T-Allels (F = 3,2; p = 0,047),
30 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2009; 10 (4)Sie können auch lesen
